近日，中國科學(xué)院上海藥物研究所張繼穩(wěn)課題組與安徽中醫(yī)藥大學(xué)李澤庚課題組合作，在ACS Applied Materials &Interfaces上發(fā)表了題為“Antioxidant Biodegradable Covalent Cyclodextrin Frameworks as Particulate Carriers for Inhalation Therapy against Acute Lung Injury”的內(nèi)封面研究論文。該研究報道了一種對活性氧敏感的干粉吸入劑新型載體，與其遞送的藥物發(fā)揮協(xié)同作用，在急性肺損傷（ALI）的治療與藥物遞送新輔料研究上取得進(jìn)展。

ALI的病因復(fù)雜，在全球范圍內(nèi)都有很高的發(fā)病率和致死率，造成了嚴(yán)重的社會負(fù)擔(dān)和經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。近年來，新冠肺炎的全球肆虐更引起了人們對肺部疾病的重視。提高ALI早期治療效果、增加肺部藥物遞送效率，始終是肺損傷治療藥物遞送研究的重點和難點。由于肺臟獨特的生理屏障，口服、注射等方式給藥時，藥物在肺部的滯留量低，難以達(dá)到理想效果。干粉吸入劑能直接將藥物遞送到病灶部位，提高藥物療效的同時，還能減少給藥劑量、降低全身性毒副作用，是ALI治療中的重要研究方向。對于不穩(wěn)定、水難溶、難以微粉化的原料藥，新型輔料與可吸入載體對這些藥物的干粉吸入劑研發(fā)尤為重要。目前常用的干粉吸入載體，如乳糖、甘露醇、聚乳酸-羥基乙酸共聚物等，存在微粒粒徑不均一、降解速率慢、肺部遞送效率低、無響應(yīng)性等問題；而通過物理粉碎獲得的原料藥粉體往往粒徑分布不夠理想。因此，亟需開發(fā)新型輔料，研制粒徑可控的干粉吸入載體，將藥物裝載在可吸入的載體中，以提高藥物肺部遞送效率及改善藥物治療效果。

▲新輔料OC-COF的合成和載藥微粒LlG@OC-COF的制備及用于急性肺損傷治療的示意圖

氧化應(yīng)激在肺部炎癥性疾病的發(fā)生發(fā)展過程中起著非常重要的作用。炎癥誘導(dǎo)的活性氧過量產(chǎn)生導(dǎo)致肺內(nèi)氧化失衡，過量的活性氧則會進(jìn)一步觸發(fā)促炎介質(zhì)的釋放，使炎癥反應(yīng)持續(xù)并加劇，進(jìn)而導(dǎo)致組織損傷。研究發(fā)現(xiàn)，在炎癥性肺病中，呼吸道黏膜細(xì)胞的活性氧水平是健康組織的20倍?；诖?，張繼穩(wěn)研究團(tuán)隊設(shè)計了一種新型的活性氧敏感性新材料，共價環(huán)糊精骨架（OC-COF），作為干粉吸入劑的新型載體。該干粉吸入劑載體以環(huán)糊精金屬有機(jī)骨架（CD-MOF）作為模板，草酰氯為交聯(lián)劑，合成含有過氧草酸酯鍵的新載體OC-COF，其孔隙率高、能載藥，粒徑均一（2-3 μm）、可吸入；具有過氧化氫敏感性和良好的生物相容性、適宜的生物降解性，肺部遞送后不會造成蓄積毒性。將OC-COF負(fù)載上天然藥物分子川芎嗪（LIG）后，制得LIG@OC-COF干粉吸入劑，其在肺部的沉積率較高。在活性載體材料OC-COF與LIG藥物分子協(xié)同作用下，LIG@OC-COF在體外細(xì)胞水平和體內(nèi)ALI動物模型上均表現(xiàn)出良好的抗氧化作用和抗炎作用，有效地提升了LIG的治療效果，將LIG的給藥劑量降低了5倍。該活性氧敏感型干粉吸入劑新載體OC-COF的設(shè)計與應(yīng)用，為ALI等肺部炎癥性疾病的治療提供了一種新的策略。

上海藥物所博士生何思鈺為本文的第一作者，設(shè)計、評價了新載體OC-COF；安徽中醫(yī)藥大學(xué)朱潔博士等完成了ALI的動物藥效學(xué)評價；上海藥物所與沈陽藥科大學(xué)聯(lián)合培養(yǎng)碩士研究生劉珺為本文封面的主要設(shè)計者；上海藥物所張繼穩(wěn)研究員、安徽中醫(yī)藥大學(xué)李澤庚教授、朱潔博士為本文共同通訊作者。本研究得到了國家重點研發(fā)計劃、國家自然科學(xué)基金區(qū)域聯(lián)合創(chuàng)新發(fā)展項目和上海藥物所研究基金的支持。