李佳珊，徐盼瑜，杜寒倩，楊一博，鄒 釗，王 璐，徐 穎，林 娜

基于數(shù)據(jù)挖掘的具有雄激素樣作用中藥的規(guī)律分析

李佳珊，徐盼瑜，杜寒倩，楊一博，鄒 釗，王 璐，徐 穎*，林 娜*

中國中醫(yī)科學(xué)院 中藥研究所，北京 100700

挖掘具有雄激素樣作用的中藥，為植物雄激素的活性篩選和男性生殖相關(guān)疾病遣方用藥提供依據(jù)。以中國知網(wǎng)、萬方、維普、PubMed、Web of Science數(shù)據(jù)庫作為具有雄激素樣作用中藥及其復(fù)方文獻信息來源，將數(shù)據(jù)進行標準化處理后，通過頻數(shù)統(tǒng)計、共現(xiàn)分析以及構(gòu)建系統(tǒng)發(fā)育樹，挖掘具有雄激素樣作用的中藥所治疾病、藥性、功效、有效成分、作用靶點以及基原物種的分布規(guī)律。共篩選出65味具有雄激素樣作用中藥以及《中國藥典》收載的8個中成藥，以枸杞子、淫羊藿、巴戟天等最為常見，多性溫、味甘，歸肝、腎經(jīng)，具有補肝腎、溫腎壯陽等功效。具有雄激素樣作用中藥的有效組分以多糖類和黃酮類成分為主，其中枸杞多糖、淫羊藿苷2個活性成分的相關(guān)靶點較多。具有雄激素樣作用的中藥共涉及112個基原物種，在系統(tǒng)發(fā)育樹上具有明顯的聚集性，主要分布在菊類和豆類植物中，其中五加科、豆科的雄激素樣作用中藥較多。具有雄激素樣作用中藥以性溫、味甘，歸肝、腎經(jīng)為主，其有效成分多為枸杞多糖、巴戟甲素、槲皮素、熊果酸、紫云英苷、芹菜素等多糖或黃酮類成分，主要通過促進生精細胞增殖與分化、調(diào)節(jié)下丘腦-垂體-性腺軸功能、抑制細胞凋亡、抗氧化損傷等途徑對男性不育癥、男性性功能障礙和男性遲發(fā)性性腺功能減退癥等生殖功能障礙疾病發(fā)揮治療作用，來源于五加科、豆科的植物更可能具有雄激素樣作用，這些規(guī)律為植物雄激素的活性篩選和機制研究，尤其為男性生殖健康相關(guān)疾病的藥物研發(fā)提供新思路和依據(jù)。

中藥；雄激素；數(shù)據(jù)挖掘；系統(tǒng)發(fā)育樹；植物雌激素；枸杞多糖；槲皮素；熊果酸；紫云英苷；芹菜素

雄激素是人體中存在的一類甾體化合物，在男性生理發(fā)育和生殖系統(tǒng)相關(guān)疾病發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮重要作用。近年來，我國人口出生率屢創(chuàng)新低，約有10%的育齡夫婦受到不育問題困擾，且其中約有50%是由男性因素引起，男性生殖功能障礙成為目前亟待解決的社會和醫(yī)學(xué)問題[1-2]。雄激素是精子發(fā)生的基礎(chǔ)，補充外源性雄激素或其衍生物可改善精子活力，為臨床中的一種常用療法，但長期使用容易誘發(fā)或加速前列腺相關(guān)疾病發(fā)生發(fā)展[3-4]，鑒于此，來源于植物，具有雄激素樣作用的植物雄激素成為治療男性生殖障礙疾病的熱點。雄激素缺乏所引起的疾病在中醫(yī)中可歸屬于“虛勞”“郁證”“陽痿”等疾病范疇。臨床上治療此類疾病多以益腎填精的補虛藥為主，作用機制與促進睪酮合成、調(diào)控雄激素受體表達以及調(diào)控內(nèi)分泌功能等雄激素樣作用有關(guān)[5]。目前多數(shù)研究主要圍繞中藥雄激素樣作用的藥理機制展開[6]，缺乏對該類藥物的藥性、功效、活性成分、作用機制及基原物種分布規(guī)律的分析，限制了該類中藥研發(fā)及臨床應(yīng)用。本研究通過檢索2000—2021年中國知網(wǎng)、萬方、維普、PubMed、Web of Science等數(shù)據(jù)庫的文獻，收集具有雄激素樣作用的中藥和中藥復(fù)方，標準化處理后進行頻數(shù)統(tǒng)計、共現(xiàn)分析以挖掘其藥性、所治疾病、有效成分及作用機制的規(guī)律，并通過構(gòu)建系統(tǒng)發(fā)育樹分析雄激素樣作用中藥基原物種的分布，為具有雄激素樣作用中藥的篩選提供理論依據(jù)，為以雄激素缺乏為特征的男性生殖功能障礙疾病的治療提供新思路。

1 資料與方法

1.1 數(shù)據(jù)來源

數(shù)據(jù)主要來源于以下5個數(shù)據(jù)庫中2000—2021年的文獻：（1）在中國知網(wǎng)（CNKI）中采用FT＝中藥＋草藥AND SU＝雄激素＋精子＋睪丸＋性腺AND SU＝男性的檢索式，共檢索到2536篇文獻；（2）在萬方數(shù)據(jù)庫中采用上述檢索式，共檢索到610篇文獻；（3）在維普期刊數(shù)據(jù)庫中采用U＝中藥OR草藥AND M＝雄激素OR精子OR睪丸OR性腺的檢索式，共檢索到2460篇文獻；（4）在PubMed數(shù)據(jù)庫中采用（“medicine, Chinese traditional” [Mesh] OR “drugs, Chinese herbal” [Mesh]）AND（spermatozoa [Mesh] OR testis [Mesh] OR androgen [Title/Abstract]）的檢索式，共檢索到367篇文獻；（5）在Web of Science數(shù)據(jù)庫中采用TS＝traditional Chinese medicine OR Chinese herbs OR Chinese medicine AND TS＝androgen OR sperm OR testis AND TS＝male的檢索式，共檢索到1030篇文獻。

1.2 納入和排除標準

文獻的納入標準為有明確的數(shù)據(jù)指標（如精子活力、精子密度、性激素水平等）表明中藥的提取物、復(fù)方或其化學(xué)成分具有雄激素樣作用。將不同數(shù)據(jù)庫的文獻進行去重處理，并剔除會議、報紙、綜述及資料不全的文獻。

1.3 數(shù)據(jù)處理

根據(jù)《中國藥典》2020年版[7]、《中華本草》[8]和《中藥大辭典》[9]將不同分類中的中藥規(guī)范正名，導(dǎo)入性、味、歸經(jīng)、基原物種、所治疾病、作用機制等信息。

1.4 研究方法

1.4.1 頻數(shù)分析與共現(xiàn)分析 通過Excel 2016對中藥的性味、歸經(jīng)、功效、基原物種所屬科進行頻次統(tǒng)計分析。采用共現(xiàn)矩陣分析研究具有雄激素樣作用中藥藥性與功效的內(nèi)在聯(lián)系及具有雄激素樣作用復(fù)方的配伍規(guī)律，將記載明確的中藥的性味、歸經(jīng)、功效以及中藥復(fù)方藥物組成導(dǎo)入TCM Miner（http://tcmminer.cintcm.com:8023/tcm/index.jsp）進行邊權(quán)值列間矩陣轉(zhuǎn)換，通過TXT2PAJEK[10]創(chuàng)建Pajek文件并導(dǎo)入Vosviewer version 1.6.16進行共現(xiàn)與聚類分析。

1.4.2 網(wǎng)絡(luò)圖的構(gòu)建 篩選研究單味中藥的機制文獻，將其中提及的活性成分、中藥名稱、作用靶點、通路等信息導(dǎo)入Cytoscape，分別構(gòu)建“中藥-活性成分”與“中藥-成分-靶點-通路”網(wǎng)絡(luò)圖，并通過Network Analyzer計算節(jié)點度等拓撲學(xué)參數(shù)。

1.4.3 系統(tǒng)發(fā)育樹的構(gòu)建和可視化分析 將中藥基原物種的科拉丁名上傳至美國國立醫(yī)學(xué)圖書館的物種分類信息數(shù)據(jù)庫（http://www.ncbi.nlm.nih.gov/ taxonomy）中查詢其對應(yīng)的Taxonomy ID，并將查詢到的Taxonomy ID導(dǎo)入到系統(tǒng)發(fā)育樹生成網(wǎng)站phyloT（http://phylot.Biobyte.de/）自動生成txt文件，將此文件上傳到Interactive Tree Of Life（https://itol.embl.de/）進行系統(tǒng)發(fā)育樹的可視化分析。

2 結(jié)果

2.1 文獻篩選

根據(jù)納入標準，共納入文獻：（1）CNKI數(shù)據(jù)庫1185篇；（2）萬方數(shù)據(jù)庫144篇；（3）維普期刊數(shù)據(jù)庫393篇；（4）PubMed數(shù)據(jù)庫114篇；（5）Web of Science全文數(shù)據(jù)庫112篇，去重后共計1384篇。按研究對象的不同將文獻分為具有雄激素樣作用的單味中藥或中藥復(fù)方，以1種中藥或1種復(fù)方具有雄激素樣作用作為一條數(shù)據(jù)，共篩選出單味中藥相關(guān)數(shù)據(jù)274條，中藥復(fù)方相關(guān)數(shù)據(jù)1224條。隨后剔除上述信息記載不明確的中藥共16條，最終篩選得到具有雄激素樣作用中藥65味，涉及112個基原物種，單味中藥與中藥復(fù)方有效數(shù)據(jù)共計1482條。

2.2 具有雄激素樣作用中藥頻數(shù)及研究時間分布

共篩選得到單味中藥相關(guān)文獻172篇，有效數(shù)據(jù)265條。數(shù)據(jù)條數(shù)可以反映在雄激素樣作用研究中中藥的分布情況，統(tǒng)計結(jié)果如圖1-A所示。研究較多的前10位單味中藥分別是枸杞子、淫羊藿、巴戟天、菟絲子、黃芪、人參、冬蟲夏草、肉蓯蓉、蛇床子、五味子。具有雄激素樣作用中藥的研究量和數(shù)據(jù)條數(shù)最多的單味中藥如圖1-B所示。結(jié)果表明，具有雄激素樣作用中藥的研究在2002年以前數(shù)據(jù)量極少，在2006年后數(shù)據(jù)量明顯升高，此后一直平穩(wěn)上升，2017年國家中醫(yī)藥管理局聯(lián)合多部門制定《“十三五”健康老齡化規(guī)劃》，提升老年人健康服務(wù)水平，此階段數(shù)據(jù)量進一步上升，直至2020年達到高峰，其中淫羊藿的研究占據(jù)了首位。淫羊藿、巴戟天、枸杞子、菟絲子多次出現(xiàn)在年度研究最多的雄激素樣作用中藥中，其中枸杞子、淫羊藿的有效數(shù)據(jù)量較高。

圖1 具有雄激素樣作用中藥頻數(shù)(A) 及研究時間(B)分布

2.3 具有雄激素樣作用中藥復(fù)方種類及配伍規(guī)律

共篩選得到中藥復(fù)方文獻1212篇，具有雄激素樣作用的中藥復(fù)方703個，其中《中國藥典》2020年版收載的中成藥有8個，分別是五子衍宗丸、桂附地黃丸、六味地黃丸、知柏地黃丸、龜齡集、腎氣丸、龜鹿二仙膏和無比山藥丸。數(shù)據(jù)條數(shù)排名前10位的復(fù)方如圖2-B所示。復(fù)方研究中出現(xiàn)頻次前20位中藥如圖2-A所示，其中枸杞子、菟絲子、淫羊藿、熟地黃、當歸、山藥、黃芪為君藥。復(fù)方配伍是根據(jù)病情需要和藥物的特性，在中醫(yī)藥理論的指導(dǎo)下有選擇地將2種及2種以上藥物配合使用。對篩選得到的復(fù)方中權(quán)重較高的藥物進行共現(xiàn)分析，結(jié)果如圖2-C所示。藥對是配伍中最基本的形式，枸杞子-菟絲子、淫羊藿-女貞子為具有雄激素樣作用復(fù)方中常見的藥對。共得到5個藥物聚類組合（以不同顏色區(qū)分），其中2個（橙色與綠色聚類組）包含了五子衍宗丸（枸杞子、菟絲子、覆盆子、五味子、車前子）、六味地黃丸（熟地黃、山藥、山茱萸、茯苓、澤瀉、牡丹皮）基本方藥物，表明雄激素樣作用復(fù)方多以五子衍宗丸、六味地黃丸為基本方，在其基礎(chǔ)上辨證加減活血藥、補虛藥所得。

A-具有雄激素樣作用復(fù)方中藥物頻數(shù)分布 B-具有雄激素樣作用中藥復(fù)方頻數(shù)分布 C-具有雄激素樣作用復(fù)方中藥物的共現(xiàn)分析（節(jié)點大小代表藥物權(quán)重的大小，節(jié)點之間距離表示關(guān)系的距離，不同顏色代表不同的聚類關(guān)系）

2.4 具有雄激素樣作用中藥所治疾病的分布

2.4.1 單味中藥所治疾病分布 雄激素參與維持性功能、調(diào)控精子的發(fā)生與成熟、促進性器官和第2性征發(fā)育，在男性的各生理階段均發(fā)揮重要作用[11]。本研究統(tǒng)計了出現(xiàn)頻次前10位的單味中藥所治疾病，結(jié)果如圖3所示，男性性功能障礙和男性不育癥數(shù)據(jù)量較多。青春期發(fā)育延遲癥是一種常見的青春期內(nèi)分泌疾病，多發(fā)于男性，可通過補充下丘腦- 垂體-性腺軸（hypothalamic-pituitary-gonadal axis，HPG）的相關(guān)激素進行治療，又以雄激素替代治療較為多見[12]。隨著年齡的增長，男性體內(nèi)睪酮水平降低，且伴隨著體能下降、性功能障礙等臨床表現(xiàn)，這一系列癥狀被稱為中老年男性雄激素部分缺乏綜合征，又稱男性遲發(fā)性功能性腺減退癥，屬于男性更年期范疇[13]。男性不育癥是一種由多種因素引起的男性生殖障礙疾病，臨床試驗類的文獻可根據(jù)臨床表現(xiàn)的不同分為少精子癥、弱精子癥和無精子癥；基礎(chǔ)實驗研究則根據(jù)動物模型的不同分為輻射損傷、藥物所致的睪丸生精功能障礙和腎陽虛證等[14]。其中，淫羊藿、枸杞子、巴戟天治療疾病種類較多（≥5個）。

圖3 具有雄激素樣作用單味中藥治療疾病分布

2.4.2 中藥復(fù)方治療疾病分布 以上述具有雄激素樣作用單味中藥為基礎(chǔ)，根據(jù)不同疾病證候的治則治法配伍其他類型藥物組成了治療不同類型疾病的具有雄激素樣作用的中藥復(fù)方。本研究統(tǒng)計了中藥復(fù)方相關(guān)文獻治療疾病的種類，結(jié)果顯示治療男性不育癥的文獻條數(shù)最多（963條）。對數(shù)據(jù)條數(shù)≥5的疾病進行統(tǒng)計，具有雄激素樣作用復(fù)方還可用于治療男性遲發(fā)性性腺功能減退癥、男性性功能障礙、運動性低血睪酮、腎陽虛證、腎陰虛證、慢性腎病等疾病。將《中國藥典》2020年版記載的8個具有雄激素樣作用復(fù)方治療疾病進行統(tǒng)計，結(jié)果如圖4所示。五子衍宗丸對熱應(yīng)激、衰老所致的生殖功能損傷均有保護作用；改善生精功能，主要用于男性少弱精子癥的治療。桂附地黃丸是臨床調(diào)理陽虛體質(zhì)的常用方劑，主要用于治療腎陽虛所致男性不育，而六味地黃丸主要用于腎陰虛所致的男性不育，二者均可用于男性遲發(fā)性性腺功能減退癥的治療。知柏地黃丸則主要用于治療解尿支原體感染所致的男性不育癥。

2.5 具有雄激素樣作用中藥藥性與功效分析

對65味具有雄激素樣作用的單味中藥的藥性進行了分析，如圖5-A所示，具有雄激素樣作用中藥的藥性多為溫性（49.23%），其次為平性（24.62%）、寒性（13.85%）、涼性（9.23%）和熱性（3.08%）；在藥味的統(tǒng)計（圖5-B）中，顯示具有雄激素樣作用中藥藥味多為甘（43.00%），其次為苦（24.00%）、辛（15.00%）、咸（10.00%），酸（5.00%）與澀（3.00%）占比較少；在歸經(jīng)的統(tǒng)計（圖5-C）中，顯示具有雄激素樣作用中藥多歸腎經(jīng)（24.84%）、肝經(jīng)（22.22%）、肺經(jīng)（13.73%）、脾經(jīng)（12.42%）和心經(jīng)（10.46%）。為了進一步探索中藥藥性與功效之間的關(guān)系，本研究對具有雄激素樣作用的中藥藥性與功效進行了聚類共現(xiàn)分析。結(jié)果如圖5-D所示，腎經(jīng)、肝經(jīng)、甘味、溫性為雄激素樣作用中藥的優(yōu)勢屬性，而補腎助陽、補肝腎等與肝、腎相關(guān)的功效所占權(quán)重較大。肝經(jīng)與苦味、溫性更相關(guān)，腎經(jīng)與甘味更相關(guān)，平性緊隨其后。在聚類分析中，涼、肺經(jīng)、大腸經(jīng)與潤腸通便相關(guān)功效聚為一類，膀胱經(jīng)、清濕熱、益腎功效聚為一類；酸、澀、補肝腎、活血功效聚為一類；腎經(jīng)、心經(jīng)、咸與腎相關(guān)的功效多聚為一類；溫、脾經(jīng)、補氣升陽等功效聚為一類。

圖4 《中國藥典》記載的雄激素樣作用中藥復(fù)方所治疾病分布

A-藥味分析 B-藥性分析 C-歸經(jīng)分析 D-藥性與功效共現(xiàn)分析（節(jié)點表示中藥的性味、歸經(jīng)、功效，節(jié)點大小表示權(quán)重的大小，節(jié)點之間的連線表示各節(jié)點之間的關(guān)系，節(jié)點之間的距離表示關(guān)系的距離，相同的顏色表示相同的聚類關(guān)系）

2.6 具有雄激素樣作用中藥的有效成分分析

中藥有效成分是指中藥中發(fā)揮防治疾病作用的成分。共篩選得到中藥成分相關(guān)文獻165篇，具有雄激素樣作用的單體成分37個、有效部位30個，有效數(shù)據(jù)175條。

2.6.1 具有雄激素樣作用中藥的有效部位 中藥有效部位是含有一組結(jié)構(gòu)相近有效成分的提取分離部位。通過對具有雄激素樣作用的中藥有效部位進行分類統(tǒng)計，將單萜類如山茱萸總環(huán)烯醚萜苷、三萜類如三七總皂苷等統(tǒng)歸為萜類。結(jié)果如圖6所示，具有雄激素樣作用中藥的有效部位分為多糖類、黃酮類、萜類、蛋白質(zhì)類、木脂素類、總苷類、生物堿類。其中多糖類和萜類占據(jù)比重較大，其次為蛋白質(zhì)類、黃酮類。

2.6.2 具有雄激素樣作用中藥的有效成分 為進一步分析具有雄激素樣作用中藥與其有效成分之間的關(guān)系，構(gòu)建了“中藥-成分”網(wǎng)絡(luò)。其中紅色、綠色節(jié)點分別為中藥與化學(xué)成分，二者之間的聯(lián)系以邊表示。結(jié)果如圖7所示，“中藥-成分”網(wǎng)絡(luò)是一個無方向的網(wǎng)絡(luò)，平均節(jié)點度數(shù)為2.2。網(wǎng)絡(luò)圖中共有72個節(jié)點，其中38個為具有雄激素樣作用的單味中藥，很多都通過共同的有效成分連接聚集，這些化學(xué)成分包括槲皮素、熊果酸、芹菜素、紫云英苷等，見表1。但也有一些中藥有其特有的成分，如淫羊藿苷、五味子甲素、巴戟甲素等，可能是其特殊的雄激素樣作用物質(zhì)基礎(chǔ)。

圖6 具有雄激素樣作用中藥的有效部位頻數(shù)分布

2.7 具有雄激素樣作用中藥及其有效成分作用機制分析

為進一步分析具有雄激素樣作用中藥的分子機制，將“1.4.2”項機制文獻中收集的中藥名稱、有效成分、作用靶點、相關(guān)通路等信息導(dǎo)入Cytoscape構(gòu)建“雄激素樣作用中藥-成分-靶點-通路”網(wǎng)絡(luò)圖，并按不同的藥理作用對靶點和通路進行聚類。其中紅色、綠色節(jié)點分別代表中藥以及文獻記載的有效部位，節(jié)點大小代表權(quán)重的大小。結(jié)果如圖8所示，淫羊藿苷、枸杞多糖為目前研究較多、涉及靶點較多的2個活性成分。具有雄激素樣作用中藥主要通過促進生精細胞的增殖與分化、抗氧化損傷、調(diào)節(jié)HPG軸功能、抑制細胞凋亡等途徑恢復(fù)睪丸生精功能，提高精子活力，從而在男性生殖系統(tǒng)損傷過程中發(fā)揮保護作用。

2.8 系統(tǒng)發(fā)育樹構(gòu)建和可視化分析

為進一步探討具有雄激素樣作用中藥的親緣物種關(guān)系，將《中國藥典》2020年版上記載的所有中藥的基原科的taxonomy ID導(dǎo)入phylot網(wǎng)站生成樹文件，并上傳到ITOL對系統(tǒng)發(fā)育樹可視化，分析具有雄激素樣作用中藥在《中國藥典》中基原物種生物系統(tǒng)發(fā)育樹上的分布。樹的末端節(jié)點表示了中藥的科，不同顏色的圓環(huán)代表了動物、真菌、以及植物在門水平的分類，外環(huán)用紅色條形圖表示本科內(nèi)單味即具有雄激素樣作用中藥的數(shù)目。

系統(tǒng)發(fā)育樹結(jié)果如圖9所示，所有具有雄激素樣作用的中藥在生物物種系統(tǒng)發(fā)育樹上的分布具有較高的聚集性，主要集中分布在種子植物門。在種子植物門中，具有雄激素樣作用中藥主要分布在菊類植物（在系統(tǒng)發(fā)育樹圖內(nèi)用紅色分支顯示），在菊類植物內(nèi)又主要分布在桔梗分支。其中，桔梗分支中含有雄激素樣作用中藥的科是五加科（4味，刺五加、倒卵葉五加、人參、西洋參）、菊科（3味，墨旱蓮等）、傘形科（1味，蛇床子）、桔?？疲?味，黨參）。此外，豆類植物中（在系統(tǒng)發(fā)育樹圖內(nèi)用藍色分支顯示）的豆科（7味，補骨脂、黃芪、苦參、甘草、沙苑子、甘草、葛根、大豆黃卷）也有較多具有雄激素樣作用中藥。

圖7 “中藥-活性成分”網(wǎng)絡(luò)圖

表1 節(jié)點數(shù)較高的中藥成分及歸屬

Table 1 TCM components with higher number of nodes and its attribution

有效成分中藥歸屬 槲皮素墨旱蓮、菟絲子、杜仲、杜仲葉、覆盆子、甘草、枸杞子、黃芪、女貞子、肉蓯蓉、沙苑子、銀杏葉、淫羊藿 熊果酸丹參、杜仲、覆盆子、甘草、苦杏仁、女貞子、山茱萸、續(xù)斷 芹菜素丹參、黨參、黃精、苦參、墨旱蓮、女貞子、銀杏葉、淫羊藿 紫云英苷杜仲、杜仲葉、覆盆子、甘草、淫羊藿

3 討論

植物雄激素與目前研究較多的植物雌激素作用方式類似，可與雄激素受體結(jié)合發(fā)揮雄激素樣作用，主要用于治療腎陽虛證所致的生殖功能障礙。近年來，人們對具有雄激素樣作用中藥的研究主要集中于補虛藥，如枸杞子、淫羊藿、肉蓯蓉、杜仲、巴戟天、菟絲子、冬蟲夏草、黃芪、人參等，該類藥物以補虛扶弱、治療虛癥為主，具有補氣、補血、補陰、補陽等不同功效。雄激素缺乏所致的疾病在臨床上多表現(xiàn)為虛證，這與中醫(yī)藥臨床選藥的范圍吻合。部分研究者對收澀藥如五味子、山茱萸、覆盆子的雄激素樣作用進行了研究，這可能與其固精縮尿的功效有關(guān)。此外，溫里藥如附子、安神藥如蒺藜、活血化瘀藥如丹參也有研究證明其具有雄激素樣作用。中藥復(fù)方中藥物的頻數(shù)分布與雄激素樣作用單味中藥大體一致，新增了部分利水滲濕藥如茯苓、車前子，可能與經(jīng)典補腎方劑六味地黃丸、五子衍宗丸的組方有關(guān)。五子衍宗丸在中藥復(fù)方的研究頻數(shù)中居于首位，該方由枸杞子、菟絲子、五味子、覆盆子、車前子5味中藥組成，是臨床治療男性不育癥的常用復(fù)方。

圖8 “中藥-成分-靶點-通路”網(wǎng)絡(luò)圖

本研究對具有雄激素樣作用中藥及復(fù)方所治疾病進行了統(tǒng)計，研究較多的為男性不育癥和男性性功能障礙。男性不育癥是一種由多種因素引發(fā)的復(fù)雜疾病，主要包括泌尿生殖系畸形、泌尿生殖道感染（如解脲支原體感染[15]）、陰囊溫度升高（如精索靜脈曲張）、內(nèi)分泌失調(diào)、遺傳畸變、免疫學(xué)因素等[16]。根據(jù)潛在病因，男性遲發(fā)性性腺功能減退癥可分為器質(zhì)性和功能性性腺機能減退癥。器質(zhì)性性腺功能減退的特征是性激素或促性腺激素水平的變化，占本研究統(tǒng)計疾病的多數(shù)。而功能性性腺機能減退的HPG軸沒有任何公認的器質(zhì)性改變[17]。男性性功能障礙的發(fā)病機制復(fù)雜，生殖系統(tǒng)神經(jīng)損傷、其他非生殖系統(tǒng)疾?。ㄈ缣悄虿18]、代謝綜合征[19]等）以及心理因素均可能導(dǎo)致勃起功能障礙、性功能障礙以及性欲減退等癥狀的發(fā)生。同時，篩選得到了治療疾病種類較多的3味藥以及8個《中國藥典》收錄的中藥復(fù)方，均為男性生殖系統(tǒng)疾病中的常用中藥及經(jīng)典復(fù)方。

“藥性”是反映藥物作用或性能的概念，包括四氣、五味、歸經(jīng)、升降浮沉、有毒無毒等，是中藥有別于天然藥物的本質(zhì)特征，也是中藥作用于機體所產(chǎn)生生物效應(yīng)的高度概括[20]。通過對具有雄激素樣作用單味中藥的藥性分析發(fā)現(xiàn)，溫性為雄激素樣作用中藥的優(yōu)勢屬性。溫性藥具有止痛、活血、行氣、補腎等基本功能，能改善機體熱量和能量不足的現(xiàn)象，常用于治療虛證所致的男性生殖功能障礙[21]。在藥味的分析中，具有雄激素樣作用中藥以甘味為主，其次為苦、咸味。甘味藥能補、能緩、能和，具有調(diào)節(jié)機體免疫、調(diào)控神經(jīng)-內(nèi)分泌系統(tǒng)功能等作用[22]?？辔端幠苄埂⒛茉?、能堅，《素問·臟氣法時論》：“腎欲堅，急食苦以堅之”，具有抗炎、抗菌等藥理作用，與甘、咸等滋補藥物常協(xié)同應(yīng)用于陰虛或細菌感染所致的生殖疾病[23]。在歸經(jīng)與功效的分析中，具有雄激素樣作用中藥多歸肝、腎經(jīng)，功效多與肝、腎相關(guān)。腎藏精，主生殖，男子生殖之精是在天癸的促進作用之下由腎精化生而來，其機制可能與調(diào)控HPG軸從而影響男性生殖機能有關(guān)[24-25]。肝藏血，主疏泄，與腎同源，肝失疏泄，亦可累及腎精室失調(diào)以致男子射精異常。有研究認為肝主疏泄的生理功能與下丘腦的功能密切相關(guān)，體內(nèi)激素穩(wěn)態(tài)水平的微變化負反饋作用于下丘腦，通過大腦皮層整合表現(xiàn)為情志變化，是肝經(jīng)中藥治療情感活動障礙性疾病的實質(zhì)[26]。王軍堯等[27]對肝經(jīng)中藥治療的疾病分布進行了研究，發(fā)現(xiàn)肝經(jīng)中藥蛋白靶點在精神和行為障礙疾病、妊娠、分娩等相關(guān)疾病上有較高頻率的分布。此外，具有雄激素樣作用中藥的性、味、歸經(jīng)之間也存在一定關(guān)聯(lián)。腎經(jīng)與甘味更相關(guān)，平性緊隨其后。有研究探索了腎經(jīng)中藥藥性組合與藥理作用關(guān)聯(lián)關(guān)系，發(fā)現(xiàn)溫、甘、歸腎經(jīng)中藥具有補腎溫陽、強健腰膝、固精止遺、延緩衰老、抗氧化之功，平、甘、歸腎經(jīng)中藥則與抗菌、免疫促進的藥理作用相關(guān)[28]，上述藥理作用與雄激素的生理功能均有所關(guān)聯(lián)。肝經(jīng)與苦味、溫性更相關(guān)，這與既往肝經(jīng)藥物的氣-味組合研究規(guī)律相同[29]。由此可見，中藥的雄激素樣作用與性、味、歸經(jīng)、功效存在一定聯(lián)系，這些結(jié)果為具有雄激素樣作用中藥的篩選以及臨床用藥提供了理論依據(jù)。

圖9 具有雄激素樣作用中藥在《中國藥典》基原物種系統(tǒng)進化樹上的分布

在具有雄激素樣作用中藥的組分分析中，多糖類、萜類、黃酮類成分占比較高。多糖是中藥中的主要成分，具有抗氧化、抗糖尿病（如山茱萸多糖）、防輻射（如枸杞多糖）、免疫調(diào)節(jié)等重要生物活性，其分離、表征和生物活性檢測已成為研究熱點[30-31]。黃酮類化合物是一類廣泛分布在多種植物中的多環(huán)酚類化合物，抗氧化作用為其基本的生物活性[32]。部分黃酮類化合物如菟絲子黃酮、淫羊藿總黃酮等不僅能通過抗氧化作用保護生精細胞免受自由基損傷，還能調(diào)節(jié)激素水平，從多個角度發(fā)揮生殖保護作用[33-34]。分析具有雄激素樣作用“中藥-成分”網(wǎng)絡(luò)圖可以發(fā)現(xiàn)，許多中藥都具有相同的活性成分，表明槲皮素、熊果酸、紫云英苷及芹菜素可能是雄激素樣作用中藥共有的物質(zhì)基礎(chǔ)。

在具有雄激素樣作用中藥的分子機制分析中，多條途徑都與睪酮合成的靶器官——睪丸間質(zhì)細胞（Leydig cell）有關(guān)?？寡趸瘬p傷為網(wǎng)絡(luò)圖中涉及靶點、藥物均較多的途徑。有研究表明，活性氧的積累不僅會導(dǎo)致睪丸間質(zhì)細胞凋亡增加，還可通過抑制神經(jīng)生長因子誘導(dǎo)的基因B（nerve growthfactor-induced gene B，Nur77）轉(zhuǎn)錄降低睪酮合成酶基因表達，進而影響睪酮分泌[35]。Leydig細胞線粒體、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)上分布著多種睪酮合成酶，包括調(diào)控膽固醇轉(zhuǎn)運的類固醇激素快速調(diào)節(jié)蛋白（steroidogenic acute regulatory protein，StAR），睪酮下游合成關(guān)鍵酶如細胞色素P450同工酶（cytochrome P450，CYP）17A1、CYP11A1以及羥基類固醇脫氫酶（3 beta-hydroxysteroid dehydrogenase，HSD3B）等[36]。自噬與凋亡同屬于細胞的主動性死亡，雖然二者在作用機制、顯微特征等方面均不相同，但二者在發(fā)生發(fā)展過程中存在一些共同作用的靶點蛋白，在一定條件下可以相互抑制、相互轉(zhuǎn)換[37]。自噬水平與睪酮的分泌水平呈正相關(guān)，敲除Leydig細胞自噬關(guān)鍵基因B淋巴細胞瘤-2同源結(jié)構(gòu)域蛋白后，Leydig細胞自噬顯著降低，微管相關(guān)蛋白1輕鏈3（microtubule- associated protein1 light chain 3-II，LC3-II）蛋白和StAR蛋白表達均下調(diào)[38]。雄激素不僅在生殖系統(tǒng)疾病的發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮重要作用，對2型糖尿病的臨床癥狀也有所改善[39]，部分雄激素樣作用中藥可通過調(diào)節(jié)糖酵解相關(guān)基因表達從而改善血糖水平。

系統(tǒng)發(fā)育樹能夠分析不同物種間的演化關(guān)系[40]，親緣關(guān)系不同的物種其活性產(chǎn)物的代謝途徑和特征不同[41]，可通過觀察具有雄激素樣作用中藥在系統(tǒng)發(fā)育樹的科屬分布規(guī)律，預(yù)測潛在雄激素樣作用中藥及成分所屬的基原物種。在《中國藥典》記載的中藥所屬科做出的系統(tǒng)發(fā)育樹中，種子植物門呈現(xiàn)明顯聚集性，種子植物門內(nèi)具有雄激素樣作用中藥又主要集中在菊類的五加科和薔薇類的豆科中。膽固醇是雄激素合成的前體，經(jīng)類固醇生成酶催化轉(zhuǎn)化為雄激素[42]。有研究表明，五加科植物能調(diào)節(jié)膽固醇代謝從而發(fā)揮調(diào)血脂、改善神經(jīng)退行性疾病的作用，通過抗氧化起到肝腎保護、免疫調(diào)節(jié)、抗糖尿病等作用[43]。

通過用藥規(guī)律分析發(fā)現(xiàn)，許多補虛藥及補益劑具有雄激素樣作用的同時亦有雌激素樣作用，即雙激素樣作用，如枸杞子、淫羊藿、肉蓯蓉、杜仲、巴戟天、菟絲子、冬蟲夏草、黃芪、人參、鎖陽以及左歸丸、右歸丸、六味地黃丸等補腎方劑[44]。傳統(tǒng)中醫(yī)理論認為腎藏精主生殖，是聯(lián)系五臟、六腑以及奇恒之腑功能的核心?！疤旃铩笔莾尚陨郴顒拥奈镔|(zhì)基礎(chǔ)，雖然男女的生理結(jié)構(gòu)截然不同，但二者在生育方面的協(xié)同以及生殖功能與人體生長發(fā)育的同步變化，說明兩性體內(nèi)存在著相同的物質(zhì)結(jié)構(gòu)影響人體的生殖與發(fā)育[45-46]。現(xiàn)代藥理學(xué)研究表明，補虛藥能夠調(diào)節(jié)神經(jīng)-內(nèi)分泌-免疫網(wǎng)絡(luò)，通過HPG軸促進性器官的成熟和性激素的分泌[47]，根據(jù)內(nèi)分泌靶器官（卵巢、睪丸）的不同從而發(fā)揮雌激素或雄激素樣作用，可與傳統(tǒng)理論中的腎-天癸系統(tǒng)對應(yīng)。在生理結(jié)構(gòu)方面，睪酮是雌二醇的合成前體，雌、雄激素在結(jié)構(gòu)方面具有一定相似性，且雌激素受體（estrogen receptor，ER）與雄激素受體（androgen receptor，AR）屬于核激素受體超家族，具有相似的功能結(jié)構(gòu)域[48]，致使雌雄激素及其相應(yīng)受體在兩性生物體內(nèi)介導(dǎo)相似的生理作用。

植物雌激素是與17β-雌二醇結(jié)構(gòu)相似的植物來源的化合物，在內(nèi)源性雌激素水平較低時，可以競爭性地與ER結(jié)合，影響類固醇生成、類固醇受體表達，調(diào)節(jié)核受體的激活，從而誘導(dǎo)激素信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑的改變[49]，產(chǎn)生雌激素樣作用。筆者團隊認為植物雄激素作用方式與植物雌激素類似，是植物來源的具有雄激素樣活性的天然化合物，在體內(nèi)雄激素水平較低時，可以與AR結(jié)合，產(chǎn)生擬雄激素樣作用。由于AR與ER相似的功能結(jié)構(gòu)域，在藥理作用方面，植物雌激素與植物雄激素對兩性的更年期綜合征、骨丟失、肥胖及代謝綜合征等疾病具有治療作用。

4 結(jié)論

本研究通過對具有雄激素樣作用中藥及復(fù)方數(shù)據(jù)進行分析，發(fā)現(xiàn)枸杞子、淫羊藿、巴戟天研究較多且治療疾病種類較多，復(fù)方中五子衍宗丸研究較多，另有7個《中國藥典》記載的復(fù)方均具有雄激素樣作用。具有雄激素樣作用中藥的藥性多為溫、平；藥味多為甘、苦、咸；歸經(jīng)主要分布在肝經(jīng)、腎經(jīng)；功效以補肝腎、溫腎助陽等與肝腎相關(guān)的功效為主。具有雄激素樣作用中藥有效組分以多糖類、黃酮類占比較大，槲皮素、熊果酸、紫云英苷、芹菜素為許多具有雄激素樣作用中藥的共有成分，主要通過促進生精細胞增殖、調(diào)控睪丸自噬水平以及HPG軸功能促進睪酮的合成與分泌。在中藥系統(tǒng)發(fā)育樹中，具有雄激素樣作用中藥集中分布在菊類中的五加科、傘形科、菊科、桔梗科和豆類中。后續(xù)研究可根據(jù)上述規(guī)律進行具有雄激素樣作用中藥的挖掘和新藥研發(fā)，為男性生殖功能障礙相關(guān)疾病的組方用藥提供新思路。

目前，具有雄激素樣作用中藥的研究仍有一些問題需要注意：①單味中藥或其活性成分可能因為給藥劑量的不同表現(xiàn)出不同的激素樣活性，因激素效應(yīng)較為敏感，難以摸索具體的量-效關(guān)系；②單味中藥與中藥復(fù)方雄激素樣作用機制闡釋不完全，目前的分子機制研究多為單一通路，或是復(fù)方網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)的靶點預(yù)測，缺少對各個作用機制之間關(guān)系的實驗研究；③具有雄激素樣作用中藥長期使用的不良反應(yīng)、用量以及安全性等方面缺乏統(tǒng)一標準，限制了其在臨床中的可實施性。隨著相關(guān)問題越來越廣泛深入的研究，具有雄激素樣作用中藥及復(fù)方的作用機制將會逐漸闡明，充分發(fā)揮中醫(yī)藥在生殖健康治療方面的優(yōu)勢，為男性生殖健康相關(guān)疾病的藥物研發(fā)提供新思路。

利益沖突 所有作者均聲明不存在利益沖突

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Rules analysis of traditional Chinese medicine with androgen-like effect based on data mining

LI Jia-shan, XU Pan-yu, DU Han-qian, YANG Yi-bo, ZOU Zhao, WANG Lu, XU Ying, LIN Na

Institute of Chinese Materia Medica, China Academy of Chinese Medical Sciences, Beijing 100700, China

To mine the traditional Chinese medicine (TCM) with androgen-like effect, and provide the basis for the screening of phytoandrogen activity of TCM and the prescription medication of male reproduction related diseases.The databases of CNKI, Wanfang, VP, PubMed and Web of Science were used as sources of literature information on TCMs with androgen-like effects and their compounds. After the relevant information was standardized, the distribution rules of diseases, drug properties, efficacy, active components, target and primitive species of TCMs with androgen-like effects were mined by frequency analysis, co-occurrence analysis and phylogenetic tree construction methods.A total of 65 TCMs with androgen-like effects and eight TCM prescriptions recorded in thewere selected, among which Gouqizi (), Yinyanghuo () and Bajitian () were the most common. They were mainly warmin nature, sweet in flavor, and attributed to liver and kidney meridian. They had the effects of nourishing liver and kidney, warming kidney and strengthening. Polysaccharides and flavonoids were the main active components of TCMs with androgen-like effects, among whichpolysaccharide and icariin had more related targets. A total of 112 primitive species were involved in the TCMs with androgen-like effects, which showed obvious aggregation in the phylogenetic tree, mainly distributed in asterids and fabids plants, among which there were more TCM with androgen-like effect in Araliaceae and Leguminosae.The attributes of TCM with androgen-like effects were mainly warm, sweet, liver and kidney meridian. Their effective components such aspolysaccharide, bajijiasu, quercetin, ursolic acid, astragaloside and apigenin are polysaccharides or flavonoids, which played a therapeutic role in male infertility, male sexual dysfunction, late-onset hypogonadism in male and other reproductive dysfunction diseases by promoting the proliferation and differentiation of spermatogenic cells, regulating the function of the hypothalamus-pituitary-gonadal axis, inhibiting cell apoptosis and antioxidant damage. The TCMs origin from Araliaceae and Leguminosae were more likely to have androgen-like effects. The analysis on the drug using regularity was expected to provide reference for the activity screening and mechanism researching of phytoandrogen, especially for the drug research of male reproductive health related diseases under the current national conditions.

traditional Chinese medicine; androgen; data mining; phylogenetic tree; phytoestrogen;polysaccharide; quercetin; ursolic acid; astragaloside; apigenin

R285

A

0253 - 2670(2022)18 - 5786 - 13

10.7501/j.issn.0253-2670.2022.18.021

2022-04-23

中國中醫(yī)科學(xué)院科技創(chuàng)新工程項目（CI2021A03802，CI2021A03808）

李佳珊，碩士研究生，從事中藥藥理研究。Tel: 17812008007 E-mail: lijiashan6988@163.com

徐 穎，博士，研究員，主要從事中藥藥性和中藥生殖藥理研究。Tel: 15910527526 E-mail: yxu@icmm.ac.cn

林 娜，博士，研究員，主要從事中藥藥性和抗炎中藥藥理研究。Tel: (010)64014411-2869 E-mail: linna888@163.com

[責任編輯 潘明佳]