周曉艷，宋曉鋒，周利勝，張會(huì)芳

許昌市中心醫(yī)院肛腸科，河南 許昌 461000

結(jié)直腸癌是臨床常見(jiàn)的消化系統(tǒng)惡性腫瘤，誘發(fā)因素較多，包括遺傳、環(huán)境、飲食因素等，多發(fā)于中年人群，且男性發(fā)病率高于女性[1]。調(diào)查顯示，近年來(lái)中國(guó)居民飲食結(jié)構(gòu)發(fā)生變化，導(dǎo)致結(jié)直腸癌的發(fā)病率逐年升高，且呈年輕化趨勢(shì)[2-3]。結(jié)直腸癌早期病情隱匿，部分患者確診時(shí)已發(fā)展至中晚期，手術(shù)切除后易復(fù)發(fā)或局部轉(zhuǎn)移，影響預(yù)后。為進(jìn)一步提高臨床療效，降低結(jié)直腸癌復(fù)發(fā)率，臨床多輔以放化療，F(xiàn)OLFOX化療方案是在奧沙利鉑的基礎(chǔ)上聯(lián)合亞葉酸鈣及氟尿嘧啶，是目前公認(rèn)的結(jié)直腸癌化療方案[4]。研究顯示，惡性腫瘤患者在使用奧沙利鉑、氟尿嘧啶、伊立替康等化療藥物進(jìn)展后，臨床用藥將陷入困境，一是無(wú)新藥物可供選擇，二是靶向抗腫瘤藥物的價(jià)格昂貴，限制了其臨床應(yīng)用[5-6]。甲磺酸阿帕替尼是一種血管內(nèi)皮細(xì)胞 生 長(zhǎng) 因 子（vascular endothelial growth factor，VEGF）抑制劑，已被批準(zhǔn)作為晚期胃癌或胃-食管結(jié)合部腺癌的三線及以上治療藥物[7]。研究顯示，在晚期結(jié)直腸癌標(biāo)準(zhǔn)二線治療失敗后，應(yīng)用甲磺酸阿帕替尼可進(jìn)一步改善療效，延長(zhǎng)患者總生存時(shí)間[8]。本研究探討甲磺酸阿帕替尼聯(lián)合FOLFOX化療方案治療晚期結(jié)直腸癌的臨床療效，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

收集2015年1月至2017年1月許昌市中心醫(yī)院收治的晚期結(jié)直腸癌患者的病歷資料。納入標(biāo)準(zhǔn)：①經(jīng)病理檢查確診為晚期結(jié)直腸癌；②美國(guó)東部腫瘤協(xié)作組（Eastern Cooperative Oncology Group，ECOG）體力狀況評(píng)分≤1分；③年齡≥18歲；④存在1個(gè)及以上可測(cè)量病灶；⑤采取FOLFOX化療方案或甲磺酸阿帕替尼聯(lián)合FOLFOX化療方案；⑥臨床資料完整。排除標(biāo)準(zhǔn)：①化療前3個(gè)月接受過(guò)抗腫瘤治療；②腫瘤轉(zhuǎn)移部位在腦部；③合并嚴(yán)重心血管疾?。虎苋焉锲诨虿溉槠谂?。依據(jù)納入和排除標(biāo)準(zhǔn)，本研究共納入92例患者。根據(jù)治療方案的不同將患者分為化療組（n=40）和聯(lián)合組（n=52），化療組患者僅采取FOLFOX化療方案治療，聯(lián)合組患者采取甲磺酸阿帕替尼聯(lián)合FOLFOX化療方案治療。兩組患者的性別、年齡、ECOG體力狀況評(píng)分、腫瘤部位、腫瘤轉(zhuǎn)移部位個(gè)數(shù)、FOLFOX化療方案比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P﹥0.05）（表1），具有可比性。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)審批通過(guò)，所有患者均知情同意并簽署知情同意書(shū)。

表1 兩組患者的臨床特征

1.2 治療方法

化療組患者僅采取FOLFOX化療方案治療。FOLFOX4方案：奧沙利鉑85 mg/m2，靜脈滴注2～3 h，第1天；亞葉酸鈣200 mg/m2，靜脈滴注2 h，第1～2天；5-氟尿嘧啶400 mg/m2，在亞葉酸鈣后靜脈滴注，第1～2天；5-氟尿嘧啶600 mg/m2，持續(xù)靜脈滴注22 h。FOLFOX6方案：奧沙利鉑85 mg/m2，靜脈滴注2～3 h，第1天；亞葉酸鈣200 mg/m2，靜脈滴注2 h，第1天；5-氟尿嘧啶400 mg/m2，在亞葉酸鈣后靜脈滴注，第1天；5-氟尿嘧啶2400 mg/m2，持續(xù)靜脈滴注46 h。FOLFOX7方案：奧沙利鉑85 mg/m2，靜脈滴注2～3 h，第1天；亞葉酸鈣200 mg/m2，靜脈滴注2 h，第1天；5-氟尿嘧啶2400 mg/m2，持續(xù)靜脈滴注46 h。14天為1個(gè)化療周期，共治療12個(gè)周期。

聯(lián)合組患者采取甲磺酸阿帕替尼聯(lián)合FOLFOX化療方案治療，其中FOLFOX化療方案與化療組相同，另外口服甲磺酸阿帕替尼，每次500 mg，每天1次，連續(xù)治療12周。

1.3 觀察指標(biāo)及評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

①采用實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)（response evaluation criteria in solid tumor，RECIST）[9]評(píng)價(jià)兩組患者的近期療效。完全緩解（complete response，CR），影像學(xué)資料顯示腫瘤病灶消失且未發(fā)現(xiàn)新病灶，血清癌胚抗原（carcinoembryonic antigen，CEA）及糖類抗原 19-9（carbohydrate antigen 19-9，CA19-9）水平正常，持續(xù)4周及以上；部分緩解（partial response，PR），影像學(xué)資料顯示腫瘤最大徑之和減少≥30%，持續(xù)4周及以上；疾病穩(wěn)定（stable disease，SD），影像學(xué)資料顯示腫瘤最大徑之和減少﹤30%或增加﹤20%；④疾病進(jìn)展（progressive disease，PD），影像學(xué)資料顯示腫瘤最大徑之和增加20%及以上或出現(xiàn)新病灶?？陀^緩解率（objective response rate，ORR）=（CR+PR）例數(shù)/總例數(shù)×100%，疾病控制率（disease control rate，DCR）=（CR+PR+SD）例數(shù)/總例數(shù)×100%。②比較治療前、治療后3個(gè)月兩組患者的血清腫瘤標(biāo)志物水平，包括CEA及CA19-9。③采取電話及門(mén)診隨訪的形式對(duì)所有患者隨訪3年，比較兩組患者的生存情況，包括總生存期（overall survival，OS）和無(wú)進(jìn)展生存期（progression-free survival，PFS）。④采用抗腫瘤藥物常見(jiàn)不良反應(yīng)評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)[8]評(píng)價(jià)兩組患者的不良反應(yīng)，包括血液毒性和非血液毒性，分為Ⅰ～Ⅳ級(jí)。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用SPSS 22.0軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，符合正態(tài)分布且方差齊的計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（）表示，組內(nèi)比較采用配對(duì)t檢驗(yàn)，組間比較采用兩獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以例數(shù)和率（%）表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)；采用Kaplan-Meier法繪制生存曲線，組間比較采用Log-rank檢驗(yàn)。以P﹤0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 近期療效的比較

聯(lián)合組患者的ORR和DCR分別為65.38%（34/52）和90.38%（47/52），分別高于化療組患者的40.00%（16/40）和75.00%（30/40），差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=5.872、3.921，P=0.015、0.048）。（表2）

表2 兩組患者的近期療效[n（%）]*

2.2 血清腫瘤標(biāo)志物水平的比較

治療前，兩組患者的血清CEA、CA19-9水平比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P﹥0.05）。治療后，兩組患者的血清CEA、CA19-9水平均明顯低于本組治療前，且聯(lián)合組患者的血清CEA、CA19-9水平均明顯低于化療組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P﹤0.01）。（表3）

表3 治療前后兩組患者血清腫瘤標(biāo)志物水平的比較

2.3 生存情況的比較

聯(lián)合組患者的中位OS為27.48個(gè)月，長(zhǎng)于化療組患者的17.64個(gè)月，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=4.443，P=0.035）。聯(lián)合組患者的中位PFS為18.39個(gè)月，長(zhǎng)于化療組患者的11.14個(gè)月，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=4.318，P=0.038）。（圖1、圖2）

圖1 聯(lián)合組（n=52）和化療組（n=40）晚期結(jié)直腸癌患者的OS曲線

圖2 聯(lián)合組（n=52）和化療組（n=40）晚期結(jié)直腸癌患者的PFS曲線

2.4 不良反應(yīng)發(fā)生情況的比較

兩組患者的血液毒性（白細(xì)胞減少、血小板減少、血紅蛋白減少）和非血液毒性（消化道反應(yīng)、高血壓、手足綜合征、腎功能異常、心律失常、脫發(fā)）發(fā)生率比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P﹥0.05）。（表4）

表4 兩組患者的不良反應(yīng)發(fā)生情況[n（%）]

3 討論

對(duì)于晚期結(jié)直腸患者，通過(guò)化療降低淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率、降低腫瘤復(fù)發(fā)率、延長(zhǎng)生存期是主要的臨床治療目標(biāo)。FOLFOX化療方案是臨床中治療結(jié)直腸癌的公認(rèn)標(biāo)準(zhǔn)化療方案，能夠明顯提高患者的生存率，減少胃腸道不適[10]。其中奧沙利鉑屬于第三代鉑類化療藥物，作用機(jī)制與順鉑相同，通過(guò)抑制DNA合成發(fā)揮抗腫瘤活性，單獨(dú)應(yīng)用亦具有較好的療效，而且患者心肝腎功能不全時(shí)不受影響[11]。5-氟尿嘧啶是抗代謝類化療藥物，能夠抑制脫氧尿苷酸轉(zhuǎn)化為脫氧胸苷酸，從而干擾DNA合成，發(fā)揮抗腫瘤作用[12]。亞葉酸鈣可以增強(qiáng)5-氟尿嘧啶的抗腫瘤效果。研究顯示，F(xiàn)OLFOX化療方案可延長(zhǎng)晚期腫瘤患者的生存時(shí)間，提高患者的生存率和生活質(zhì)量，但對(duì)于復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性晚期腫瘤患者，療效一般[13-14]。另有研究發(fā)現(xiàn)，化療聯(lián)合表皮生長(zhǎng)因子受體（epidermal growth factor receptor，EGFR）抑制劑或VEGF抑制劑能夠改善腫瘤微環(huán)境，是臨床研究的熱點(diǎn)[15]。甲磺酸阿帕替尼是中國(guó)自主研發(fā)的針對(duì)血管內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體2（vascular endothelial growth factor receptor 2，VEGFR2）的一種小分子酪氨酸激酶抑制劑，已被批準(zhǔn)作為三線及以上藥物治療晚期胃癌或胃-食管結(jié)合部腺癌[16]。

本研究結(jié)果顯示，聯(lián)合組患者的ORR和DCR分別為65.38%和90.38%，分別高于化療組患者的40.00%和75.00%（P﹤0.05），說(shuō)明甲磺酸阿帕替尼聯(lián)合FOLFOX化療方案能夠提高晚期結(jié)直腸癌患者的近期療效。FOLFOX化療方案是晚期結(jié)直腸癌的常用化療方案，有研究指出，以?shī)W利沙鉑為主的化療能夠在一定程度上抑制晚期結(jié)直腸癌生長(zhǎng)，但效果有限，而阿帕替尼能夠抑制VEGFR2的表達(dá)，從而有效抑制腫瘤侵襲，提高化療療效[17]。CEA和CA19-9是臨床常見(jiàn)的血清腫瘤標(biāo)志物，其在血清中的表達(dá)水平隨病情進(jìn)展而迅速增加，是結(jié)直腸癌早期篩查及預(yù)后評(píng)估的重要指標(biāo)，為提高篩查和預(yù)后判斷的準(zhǔn)確率，一般采用幾種腫瘤標(biāo)志物聯(lián)合檢測(cè)的方式[18]。本研究結(jié)果顯示，治療后，聯(lián)合組患者的血清CEA和CA19-9水平均明顯低于化療組（P﹤0.01），提示在化療的基礎(chǔ)上使用甲磺酸阿帕替尼可有效降低血清CEA和CA19-9水平，可能與甲磺酸阿帕替尼的抗腫瘤血管生成作用有關(guān)。生存曲線分析顯示，聯(lián)合組患者的中位OS和中位PFS均長(zhǎng)于化療組（P﹤0.05），表明甲磺酸阿帕替尼聯(lián)合FOLFOX化療方案可延長(zhǎng)晚期結(jié)直腸癌患者的OS和PFS，改善患者預(yù)后，與既往研究結(jié)果一致[19-20]。甲磺酸阿帕替尼聯(lián)合化療可增強(qiáng)機(jī)體對(duì)化療藥物的敏感性，逆轉(zhuǎn)個(gè)體化治療的耐藥性，延長(zhǎng)患者生存時(shí)間。研究發(fā)現(xiàn)，甲磺酸阿帕替尼對(duì)結(jié)腸癌細(xì)胞HCT-116具有抑制增殖、促進(jìn)凋亡的作用，而且作用強(qiáng)弱呈濃度依賴性，可能是因?yàn)榧谆撬岚⑴撂婺嶙钄嗔肆字＜〈?-羥激酶（phosphatidylinositol 3-hydroxy kinase，PI3K）/蛋白激酶B（protein kinase B，PKB，又稱AKT）信號(hào)通路，從而啟動(dòng)了細(xì)胞凋亡程序[21]。兩組患者的血液毒性和非血液毒性發(fā)生率比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P﹥0.05），提示甲磺酸阿帕替尼的聯(lián)合使用不會(huì)增加化療不良反應(yīng)。李寧寧等[19]研究指出，結(jié)直腸癌患者服用甲磺酸阿帕替尼后可能會(huì)出現(xiàn)手足綜合征、蛋白尿、高血壓等癥狀，但在停藥、減少劑量或?qū)ΠY治療后，基本上都可減輕或恢復(fù)。

綜上所述，對(duì)于晚期結(jié)直腸癌患者，推薦治療方案為甲磺酸阿帕替尼聯(lián)合FOLFOX化療方案，該方案安全有效，能夠延長(zhǎng)患者的OS及PFS，且不會(huì)增加不良反應(yīng)。但本研究納入的樣本量較少，結(jié)果需要大樣本量的深入研究進(jìn)一步證實(shí)。