方禮，劉地發(fā),2，劉芳芳，劉堯奇，劉明穎，鄧雙炳,3

1.創(chuàng)新天然藥物與中藥注射劑國家重點實驗室，江西青峰藥業(yè)有限公司，江西 贛州 341000；2.暨南大學，廣東 廣州 510632；3.南京中醫(yī)藥大學，江蘇 南京 210023

注射劑藥品使用注射器抽吸、溶解、調(diào)配后，通過輸液器注入人體，因此輸液器具與人們的用藥安全息息相關(guān)。輸液器材料選用不當會導致藥物活性成分吸附，使藥物失效，更有甚者，有的材料中的有害物質(zhì)可能遷移至藥液中輸入人體，危害患者生命安全［1］。目前在我國市場上一次性注射器材質(zhì)主要是采用高分子聚丙烯材料制成，分為三件式和兩件式；輸液器的材質(zhì)主要有聚氯乙烯和烯烴熱塑彈性體（TPE）［2-4］。

除了本身材料對注射劑使用可能有影響外，靜脈輸液聯(lián)合用藥亦存在一定影響，在多種藥物連續(xù)輸注過程中，為了避免兩組藥物在輸液管內(nèi)混合發(fā)生配伍反應，常采用沖管方法，以免與后組藥液相混，發(fā)生不良反應。一般采用0.9%氯化鈉注射液或5%葡萄糖注射液作為沖管液［5-6］。但長期以來，對于不同藥物的沖管液量缺乏統(tǒng)一的參考標準，沖管所用的液體量具有隨意性，缺乏科學依據(jù)［7］。

喜炎平注射液系穿心蓮中提取的穿心蓮內(nèi)酯經(jīng)磺化制成的中藥注射液，臨床主要用于呼吸道感染、肺炎、支氣管炎、腹瀉等。在兒科抗菌消炎應用廣泛，該品種被納入20 余種流行性疾病診療指南和臨床專家共識或診療方案，并成為首批被列入《新型冠狀病毒肺炎診療方案》的中藥注射劑品種［8-16］。為提升喜炎平注射液用藥的安全性，更好地指導臨床規(guī)范用藥，本研究對輸液過程中使用到的注射器和輸液器開展相容性試驗，并考察不同體積沖管后對喜炎平注射液殘留量的影響，以期為喜炎平注射液臨床使用過程輸液器具的選擇及沖管體積提供依據(jù)。

1 儀器和材藥

1.1 儀器

高效液相色譜儀Agilent 1260（美國安捷倫公司）、微粒分析儀GWF-5JA（天津天河醫(yī)療儀器有限公司），水平凈化工作臺SW-CJ-IG（蘇州智凈凈化設備有限公司），pH 酸度計Five Easy 系列［梅特勒-托利多（上海）有限公司］，電子分析天平XS105DU［梅特勒-托利多（上海）有限公司］。

1.2 材料

液相色譜柱Diamonsil C18（4.6 mm×250 mm，5 μm，迪馬科技）。喜炎平注射液（江西青峰藥業(yè)有限公司，批號：2017092303，規(guī)格：2 mL∶50 mg）；5%葡萄糖注射液（批號：E2017070703，規(guī)格：250 mL∶12.5 g）；0.9%氯化鈉注射液（批號：E2017031801，規(guī)格：250 mL∶2.25 g），均來源于甘肅扶正藥業(yè)科技股份有限公司。無菌注射器（圣光醫(yī)用制品公司，批號：090213，三件式）；無菌注射器（湖北仙明公司，批號：20181116，三件式）；無菌注射器（江西三鑫公司，批號：151118，三件式）；無菌注射器（江西益康公司，批號：190221，三件式）；無菌注射器（上?？档氯R公司，批號：20170904，二件式）；無菌注射器（福州怡辰康公司，批號：170324，二件式）；一次性使用輸液器帶針（江西益康公司，批號：190401）；一次性輸液器（江西三鑫公司，批號：190218，規(guī)格：BV1）；一次性輸液器（江西三鑫公司，批號：190615，規(guī)格：BV3）；一次性輸液器（圣光醫(yī)用制品公司，批號：190321）；一次性輸液器（湖北仙明公司，批號：20190215）。17-氫-9-去氫穿心蓮內(nèi)酯-19-硫酸酯鈉對照品（中國食品藥品檢定研究院，批號：111942-201402，含量：96.8%）。乙腈為色譜純，磷酸二氫鉀為優(yōu)級純，水為超純水，其余試劑均為分析純。

2 方法和結(jié)果

2.1 溶液的制備

2.1.1 注射器相容性試驗在水平凈化工作臺（100級，分析實驗室，室溫，下同）內(nèi)，采用三件式和二件式注射器，參照中華人民共和國國家標準GB15810-2019，一次性使用無菌注射器吸取喜炎平注射液至總刻度容量［17］，回拉芯桿，使活塞稍離液面，分別左右振搖5 次，室溫放置，分別在0、0.5、1 h 進行取樣，作為供試品溶液A；并取未與一次性輸液器接觸的喜炎平注射液，作為對照組溶液。

2.1.2 輸液器相容性試驗在水平凈化工作臺內(nèi)，采用模擬靜脈滴注方式，考察不同輸液器儲存不同時間后，喜炎平注射液的變化。參照中華人民共和國醫(yī)藥行業(yè)標準YY/T1550.1-2017 一次性使用輸液器具與藥物相容性研究指南中供試液制備方法［18］，取20 mL 喜炎平注射液，分別用5%葡萄糖注射液和0.9%氯化鈉注射液作為輸液載體，配制符合臨床使用的藥物輸液液體2 份。其中1 份輸液液體通過輸液器具，按照藥物使用說明書給出的輸液方式、輸液速度進行模擬輸液，分別在100%、50%、25%剩余體積時收集流出液，作為供試品溶液B。另1 份配制好的藥物輸液液體搖勻后直接取樣，作為對照組溶液。另取供試品溶液B 各溶液，精密吸取2 mL，置20 mL 量瓶中，加水稀釋至刻度，搖勻，作為供試品溶液C。

2.1.3 沖管殘留試驗在水平凈化工作臺內(nèi)，取喜炎平注射液20 mL，用250 mL 的5%葡萄糖注射液稀釋，制備3 份，先后連接同一廠家一次性輸液管和同一廠家輸液針。使瓶內(nèi)的液體注滿輸液管，關(guān)死調(diào)節(jié)滑輪，拔下輸液管分別連接裝有20 mL 5%葡萄糖注射液的滴定管。打開滴定管開關(guān)和輸液器流量調(diào)節(jié)滾輪讓瓶內(nèi)液體通過輸液器緩慢滴出，取臨近滴完的最后5 mL 液體，作為供試品溶液D。同法分別連接裝有20 mL、30 mL、40 mL、50 mL 的5%葡萄糖注射液的滴定管。0.9%氯化鈉注射液沖管殘留試驗配制過程同上。

2.1.4 對照品溶液的制備取17-氫-9-去氫穿心蓮內(nèi)酯-19-硫酸酯鈉對照品適量，精密稱定，加50%乙腈制成每1 mL 含1.75 mg 的溶液；精密吸取1 mL，置20 mL 量瓶中，加水稀釋至刻度，搖勻，即得對照品溶液。

2.2 分析方法

2.2.1 性狀分別取供試品溶液A、B 的各溶液，觀察是否澄清或渾濁。

2.2.2 pH 值分別取供試品溶液A、B 的各溶液，測定各溶液的pH 值，計算各時間點的RSD（相對標準偏差）進行統(tǒng)計學分析。

2.2.3 不溶性微粒分別取供試品溶液A、B 的各溶液，依照不溶性微粒檢查第一法［2］（《中華人民共和國藥典》2020 年版四部通則0903）測定。

2.2.4 含量測定照高效液相色譜法（《中華人民共和國藥典》2020 年版四部通則0512），參考國家食品藥品監(jiān)督管理局國家藥品標準頒布件WS-10863（ZD-0863）-2002-2011Z 中含量測定項下17-氫-9-去氫穿心蓮內(nèi)酯-19-硫酸酯鈉方法測定，計算各時間點含量的RSD。以Diamonsil C18色譜柱（4.6 mm×250 mm，5 μm）為色譜柱；以乙腈為流動相A，以磷酸二氫鉀緩沖液（每1 000 mL水中加入磷酸二氫鉀1.361 g 與1-庚烷磺酸鈉1.0 g）為流動相B，按表1 進行梯度洗脫。柱溫：25 ℃；流速：1.0 mL/min；檢測波長：225 nm。分別精密吸取對照品溶液和各供試品溶液各10 μL，注入液相色譜儀，測定，記錄色譜圖。

表1 梯度條件

2.3 實驗結(jié)果

2.3.1 性狀各溶液性狀均無顯著變化，無渾濁、結(jié)晶，供試品溶液A、B 分別為淡黃色澄明液體、無色澄明液體。

2.3.2 pH 值不同廠家、不同類型注射器內(nèi)的喜炎平注射液pH 值在1 h 內(nèi)均無顯著性變化；兩種不同輸液載體，從配液至輸液結(jié)束，不同廠家輸液器內(nèi)喜炎平注射液的pH 值無顯著性變化；兩試驗pH 值RSD（n=3）均在0.3%以內(nèi)。

2.3.3 不溶性微粒（1）注射器相容性試驗：在1 h內(nèi)，不同廠家、不同類型的注射器內(nèi)喜炎平注射液不溶性微粒均符合藥典規(guī)定。結(jié)果見表2。（2）輸液器相容性試驗：兩種不同輸液載體，從配液至輸液結(jié)束，經(jīng)過不同廠家輸液器后的喜炎平注射液不溶性微粒結(jié)果的平均值（n=3）均符合藥典規(guī)定，表明上述5 個廠家輸液器對喜炎平注射液均無顯著影響。結(jié)果見表3。

表2 一次性注射器試驗不溶性微粒結(jié)果（粒）

表3 一次性輸液器試驗不溶性微粒結(jié)果（粒）

2.3.4 含量測定（1）輸液器相容性試驗：兩種不同輸液載體，從配液至輸液結(jié)束，5 種不同廠家輸液器對喜炎平注射液主要化學成分無顯著影響，含量與對照組含量相當，RSD（n=3）均小于2.0%。結(jié)果見表4。（2）注射器相容性試驗：在1 h 內(nèi)，6 種不同廠家或類型的無菌注射器對喜炎平注射液主要化學成分無顯著影響，含量與對照組含量相當，RSD（n=3）均小于2.0%。結(jié)果見表5。（3）沖管殘留試驗：沖管液體積大于30 mL 時，測得最大成分的殘留率平均值（n=3）均在0.05%以下。結(jié)果見表6。

表4 一次性輸液器試驗含量結(jié)果（mg/mL）

表5 一次性注射器試驗含量結(jié)果（mg/mL）

表6 喜炎平注射液沖管殘留試驗含量結(jié)果

3 討論

本研究主要通過中藥注射劑喜炎平注射設計了3 組試驗，分別是與注射器、輸液器接觸過程中的相容性試驗及確定沖管溶媒體積的沖管殘留試驗；實驗從性狀、pH 值、不溶性微粒和含量測定等指標多角度考察產(chǎn)品使用過程中的質(zhì)量穩(wěn)定性。最終實驗結(jié)果表明喜炎平注射液使用不同廠家、不同類型的注射器和輸液器，相容性均良好，但考慮到三件式注射器中橡膠帶來的不溶性微粒增加的風險，建議推薦優(yōu)先使用二件式注射器。喜炎平注射液如需與其他注射劑液連續(xù)使用時，為了避免混合造成配伍不穩(wěn)定，更換成其他不同注射劑前應進行沖管，且沖管體積不應少于30 mL。

本次研究為中藥注射劑輸液器具的選擇及沖洗體積的考察提供了一定的實驗參考，但考慮到中藥注射劑之間成分差異較大，不同品種應分別研究后方可確定。