吳仁德，謝春菲，金獅，梁國嬪

江西省藥品檢查員中心，江西 南昌 330000

藥品生產(chǎn)是依賴穩(wěn)定、一致和持續(xù)可控的狀態(tài)來確保產(chǎn)品的質(zhì)量、安全性和有效性的［1］。這就要求企業(yè)必須具備科學(xué)有效的藥品質(zhì)量體系（PQS），包括工藝性能和質(zhì)量監(jiān)測系統(tǒng)、糾正與預(yù)防措施系統(tǒng)（CAPA）、變更管理系統(tǒng)和管理回顧等。隨著時代的進步，藥品的受眾在發(fā)生變化，用藥需求也隨之發(fā)生變化，藥品上市許可持有人要謀求發(fā)展，必須不斷地進行創(chuàng)新及產(chǎn)品研發(fā)、工藝改進等工作，而創(chuàng)新、持續(xù)改進、工藝性能和產(chǎn)品質(zhì)量監(jiān)測結(jié)果以及CAPA 可能會導(dǎo)致變更［2］。可以說在藥品整個生命周期中，變更貫穿始終。

為鼓勵持續(xù)改進，同時確保藥品質(zhì)量，使變更達到預(yù)期的目的，國際上主要的GMP 法規(guī)或指南均對變更管理給予高度關(guān)注并作出了相應(yīng)的規(guī)定。歐美采取以風險為基礎(chǔ)劃分變更事項風險級別的方法，增加企業(yè)對生產(chǎn)變更操作的靈活性和對上市后變更的預(yù)測性，促進企業(yè)應(yīng)用新技術(shù)，節(jié)約監(jiān)管資源和企業(yè)變更成本［3］。與歐盟、美國、日本相比，我國在產(chǎn)品上市后對藥品上市許可持有人變更采取比較嚴格的審批制度［4］。2021 年，國家藥品監(jiān)督管理局和藥品審評中心密集出臺了已上市化學(xué)藥品、中藥、生物制品藥學(xué)變更的政策和研究技術(shù)指導(dǎo)原則，為各級藥監(jiān)部門對藥品變更監(jiān)管及藥品上市許可持有人進行藥品變更提供了強有力的政策支持和技術(shù)指導(dǎo)。

1 藥品上市許可持有人應(yīng)在相關(guān)變更法律法規(guī)要求下進行變更，遵守變更管理原則

1.1 依法依規(guī)原則

藥品上市后的各種變更會對藥品的安全性、有效性、質(zhì)量可控性產(chǎn)生影響甚至重大影響，藥品變更管理也因此受到各國監(jiān)管機構(gòu)和法律體系的嚴格規(guī)定［5］。目前規(guī)范和管理這些變更的法律體系主要由《藥品管理法》《藥品注冊管理辦法》《藥品上市后變更管理辦法（試行）》《藥品生產(chǎn)監(jiān)督管理辦法》《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》等法律法規(guī)組成。其中《藥品上市后變更管理辦法（試行）》中對藥品上市許可持有人藥品上市后變更管理責任進一步強化，進一步規(guī)范藥品上市后變更工作，將藥品上市后變更進行了科學(xué)合理分類［6］。藥品上市許可持有人應(yīng)在該辦法及相關(guān)的變更指導(dǎo)原則框架下依法依規(guī)進行變更活動。

1.2 風險控制原則

針對技術(shù)變更應(yīng)當在變更前開展風險評估，根據(jù)風險評估結(jié)論對變更進行分級管理；對變更過程中識別出的風險采取有效的預(yù)防措施，加以控制或消除，并對效果進行科學(xué)、合理的評價。藥品處方、生產(chǎn)工藝、批量、質(zhì)量標準等某一方面的變更可能對藥品安全性、有效性和質(zhì)量可控性帶來全面的影響，藥品上市許可持有人應(yīng)在變更研究的基礎(chǔ)上，進行充分分析，全面評估、驗證變更事項對藥品帶來的影響。

1.3 主體原則

藥品上市許可持有人是變更研究的主體，需要承擔起保證產(chǎn)品質(zhì)量的主體責任，要不斷深入對產(chǎn)品的研究［7］，對變更發(fā)生的后果負主體責任，切實提升完善其質(zhì)量管理體系。藥品上市許可持有人應(yīng)對藥品的研發(fā)、生產(chǎn)、質(zhì)量控制、產(chǎn)品的性質(zhì)等有著全面和準確的了解，當發(fā)生變更時，藥品上市許可持有人應(yīng)當全面掌控變更的起因、過程及結(jié)果，部署好各參與變更部門的各項工作，以更高效完成變更工作，實現(xiàn)藥品的全生命周期管理。

2 藥品上市許可持有人應(yīng)在充分的風險評估基礎(chǔ)上，建立科學(xué)合理的變更管理系統(tǒng)

為正確評估、批準和實施變更，企業(yè)應(yīng)具備有效的變更管理系統(tǒng)。良好的變更管理系統(tǒng)可確保及時有效地開展變更活動，且應(yīng)保證不會產(chǎn)生非預(yù)期的變更后果。

2.1 變更管理人員的確定

所有的變更都是由人來完成的，從變更申請的提出，到對變更申請進行評估、審核、制定實施計劃，再到進行相應(yīng)試驗、驗證、更新相關(guān)規(guī)程等，再到批準變更實施及變更跟蹤反饋效果等，各個階段都離不開相關(guān)實施人及質(zhì)量部門、法規(guī)部門等相關(guān)部門的配合與支持，這對參與變更人員的素質(zhì)及其是否具備相關(guān)變更知識儲備是一大考驗。故企業(yè)在變更工作開展前應(yīng)確定變更人員，組建相應(yīng)的變更工作主管部門。

2.2 知識管理與變更管理過程之間的關(guān)系

藥品上市許可持有人必須在整個產(chǎn)品生命周期中使用有效的藥品質(zhì)量體系（PQS），這包括由知識管理所支持的適當變更管理［8］。變更研究的目的是在藥品全生命周期內(nèi)，通過不斷積累藥品生產(chǎn)與質(zhì)量數(shù)據(jù)、加深對工藝的理解而進行持續(xù)改進，提升工藝穩(wěn)健性，提升質(zhì)量［9］。對變更的評估應(yīng)當基于對產(chǎn)品和工藝的知識管理，所稱的知識應(yīng)當包含并不限于：原輔料、廠房和設(shè)備、分析方法、工藝步驟、供應(yīng)商、質(zhì)量標準、包裝材料、操作規(guī)程等。知識管理貫穿于整個變更管理過程，藥品上市許可持有人應(yīng)充分認識到知識管理的重要性，在變更過程中不斷地收集、分析、儲存和傳遞關(guān)于產(chǎn)品、生產(chǎn)工藝及組分信息等知識，以期達到變更管理效能最大化。知識管理與變更過程之間的關(guān)系見圖1。

圖1 知識管理與變更過程之間的關(guān)系

2.3 變更管理程序

變更管理程序包含：變更的風險評估，變更申請，制定變更實施計劃（SMP），制定變更項目實施方案和報告（STP），變更實施的審核與批準，變更實施與跟蹤，變更效果評價及變更級別再確認，合規(guī)申報和批準變更生效，變更回顧與分析等。其中風險評估至關(guān)重要，是對變更的必要性進行確認。藥品上市許可持有人可運用藥品質(zhì)量風險管理（quality risk management，QRM）工具［10］，對變更進行風險分析研判，根據(jù)變更的可能風險程度及影響因素范圍，確定變更的風險級別；按照層級管理原則，確定責任部門和人員開展后續(xù)的變更管理工作，并擬定合適的預(yù)防措施。如果評估結(jié)論為變更風險不可控，或預(yù)防措施成本不可接受，則風險不可接受，應(yīng)停止變更活動。

2.4 變更風險評估

變更風險評估是全方位的，其內(nèi)容要素應(yīng)包括：質(zhì)量影響評估（包涵質(zhì)量標準、檢驗方法及驗證、穩(wěn)定性研究、工藝驗證、生物等效性研究、設(shè)備環(huán)境等）和必要性評估。在保證藥品在變更后質(zhì)量的安全、有效、質(zhì)量均一和穩(wěn)定性前提下，也應(yīng)考慮其他一些必要性因素，如EHS 影響（環(huán)境Environment、健康Health、安全Safety），成本影響，消費者影響及市場因素影響等。在考慮藥品質(zhì)量及經(jīng)濟因素的同時，不應(yīng)該放松其社會因素的考量，只有三者有機結(jié)合，達到辯證統(tǒng)一，才能算得上是一個科學(xué)合理的變更。

3 科學(xué)合理開展變更管理工作

3.1 變更管理類別的確定

藥品上市持有人發(fā)生的變更在法律、法規(guī)或技術(shù)指導(dǎo)原則中已明確變更管理類別的，一般應(yīng)當根據(jù)規(guī)定確定變更管理類別。未明確變更管理類別的，持有人應(yīng)當根據(jù)變更管理規(guī)程、風險評估結(jié)論、研究驗證結(jié)論和產(chǎn)品自身特性等技術(shù)手段，參考有關(guān)技術(shù)指導(dǎo)原則，科學(xué)合理確定變更管理類別。

3.2 法規(guī)中未明確變更管理類別的確定

藥品上市持有人在充分研究、評估和必要的驗證基礎(chǔ)上無法確定變更管理類別的，可以與省級藥品監(jiān)管部門進行溝通。自國家發(fā)布《藥品上市后變更管理辦法（試行）》以來，各省藥監(jiān)局陸續(xù)出臺了本省和上述變更文件相配套的文件，以管理中等變更，并促進省內(nèi)各類變更的科學(xué)規(guī)范進行，更好地為企業(yè)服務(wù)。如2021 年1 月18 日浙江省在國家藥品監(jiān)督管理局發(fā)布變更管理文件5天后發(fā)布了《浙江省藥品監(jiān)督管理局關(guān)于藥品上市后變更管理類別溝通交流有關(guān)事項的公告》（2021 年第1 號）［11］；2021 年9 月3 日江西省發(fā)布了《江西省藥品監(jiān)督管理局關(guān)于藥品上市后變更管理類別溝通交流事宜的通知》（贛藥監(jiān)藥注〔2021〕24 號）［12］等。

在各省出臺的藥品上市后變更管理類別溝通交流工作文件中，都明確了溝通交流的工作程序，溝通的類別與方式以及需報送的相關(guān)研究資料等。各持有人應(yīng)充分利用省內(nèi)出臺的變更相關(guān)實施細則等規(guī)章進行變更工作，應(yīng)注意的是在溝通未達成一致的條件下進行變更時應(yīng)采取就高不就低原則。如屬于審批類變更意見不一致的，持有人應(yīng)按照審批類變更提出申請；對變更到底屬于備案類還是報告類不一致的，應(yīng)以備案類進行。

4 企業(yè)應(yīng)做好變更后的回顧分析等后續(xù)研究工作

變更不會因為經(jīng)過風險評估，通過了相應(yīng)的批準，實施了變更就結(jié)束，企業(yè)應(yīng)當在變更實施后繼續(xù)收集相應(yīng)的數(shù)據(jù)，進行相關(guān)的變更后研究，以確認變更是否在達到預(yù)期的目的同時，未產(chǎn)生不良的后果。

企業(yè)對產(chǎn)品的長期監(jiān)測數(shù)據(jù)包括：偏差、穩(wěn)定性考察、年度數(shù)據(jù)回顧及投訴處理等。他們將為產(chǎn)品變更后的質(zhì)量提供有力的證據(jù)和反饋。通過對以上監(jiān)測數(shù)據(jù)的評估，如果發(fā)現(xiàn)任何質(zhì)量相關(guān)的問題，應(yīng)進行調(diào)查并確認是否由變更所引起。如果是，應(yīng)重新評估變更并做出相應(yīng)處理行動。

藥品上市持有人應(yīng)針對不同級別的變更制定不同的階段性回顧分析周期與頻次，重點針對變更后的效果穩(wěn)定性、質(zhì)量穩(wěn)定性及系統(tǒng)影響性進行研究，并形成變更事項回顧分析報告。所有的變更應(yīng)在年度質(zhì)量回顧中進行回顧與分析，并形成年度報告。特別要注意的是，若在變更回顧分析中發(fā)現(xiàn)新的風險，應(yīng)及時進行重新風險評估與分析，必要時制定相應(yīng)的糾正與預(yù)防措施，如補充申請，恢復(fù)原狀，對已上市藥品進行召回等相應(yīng)管控措施。

5 充分重視質(zhì)量體系類變更工作

在變更類別中，除注冊事項和監(jiān)管事項變更外，還存在一種質(zhì)量體系類的變更，即除申報類變更事項以外的其他與生產(chǎn)、質(zhì)量相關(guān)的變更。如：工藝參數(shù)和內(nèi)控質(zhì)量標準在批準范圍內(nèi)的調(diào)整；不改變設(shè)備工作原理的非關(guān)鍵設(shè)施設(shè)備變更；人員的變更（關(guān)鍵崗位人員除外）；組織機構(gòu)的變更；文件系統(tǒng)的變更；設(shè)備或廠房的編號原則變更等。

企業(yè)不能因為質(zhì)量體系類變更不用向相關(guān)部門報備而隨意為之，相反此類變更也應(yīng)當按照GMP要求進行管理，開展必要的確認、驗證、校驗、穩(wěn)定性考察及回顧分析等工作。一方面這是法規(guī)要求，GMP（2010 年修訂）第162 條中規(guī)定變更等其他重要文件資料應(yīng)當長期保存，這有利于企業(yè)完善產(chǎn)品檔案，可以完整地追溯產(chǎn)品從研發(fā)以來的整個歷史過程。另一方面此類變更對產(chǎn)品質(zhì)量的影響存在不確定性，若不嚴格按照變更程序進行，與藥品管理法中的質(zhì)量可控性背道而馳，這是不可接受的。

值得注意的是，此類變更若未關(guān)聯(lián)申報類變更，則應(yīng)在GMP 管理要求下，按照企業(yè)內(nèi)部相應(yīng)的變更管理規(guī)程進行變更申報及流程管理，而無需向監(jiān)管部門申報。但如果此類非申報類變更關(guān)聯(lián)了生產(chǎn)監(jiān)管變更或藥品注冊事項變更，則應(yīng)當按照申報類變更管理規(guī)程進行變更工作。

6 結(jié)語

藥品上市后變更對于藥品上市持有人來說是一項科學(xué)嚴謹且持久的工作，持有人應(yīng)加強主體責任意識，在相關(guān)法律、法規(guī)及技術(shù)指導(dǎo)原則的指引下，建立科學(xué)合理的變更體系，整合企業(yè)各種資源，制定科學(xué)合理的變更管理程序，對變更進行充分的風險評估，同時應(yīng)做好變更后的回顧分析等后續(xù)研究工作，將變更工作做得更細、更實，在不斷提高企業(yè)藥品質(zhì)量水平前提下，實現(xiàn)經(jīng)濟效益及社會效益雙提升。