余文，胡群，劉愛國，劉東，頓建新，王雅琴，張艾，熊昊，唐威，王卓，侯燕，薛娉娉

(1.華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬同濟(jì)醫(yī)院兒童血液病科，武漢 430030；2.華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬同濟(jì)醫(yī)院藥學(xué)部，武漢 430030；3.華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬武漢兒童醫(yī)院血液腫瘤科，武漢 430015；4.湖北文理學(xué)院附屬醫(yī)院、襄陽市中心醫(yī)院兒童血液科，襄陽 441000)

培門冬酶為左旋門冬酰胺酶(L-asparaginase，L-ASP)的長效制劑。與后者相比，培門冬酶半衰期延長為(7±2) d，減少了給藥次數(shù)及住院時間，并且速發(fā)性變態(tài)反應(yīng)減少，是目前治療急性淋巴細(xì)胞白血病(acute lymphoblastic leukemia，ALL) 的一線用藥之一[1]。1994 年，原研培門冬酶(商品名：Oncaspar)首次批準(zhǔn)在美國上市，1996 年又獲歐盟批準(zhǔn)。2009 年，國產(chǎn)培門冬酶注射液(商品名：艾陽)獲批在中國上市。該藥現(xiàn)為一線用藥，但其不良反應(yīng)也日益引發(fā)關(guān)注，尤其是急性胰腺炎(acute pancreatitis，AP)的發(fā)生，是兒童ALL化療后比較兇險的并發(fā)癥之一，多報道與培門冬酶治療相關(guān)[2-3]。使用高風(fēng)險的化療方案會增加兒童發(fā)生胰腺炎的風(fēng)險，并同時增加患兒死亡率[4]。

在ALL的聯(lián)合化療方案中，培門冬酶的應(yīng)用得到專家們的認(rèn)可和重視[5]。但有報道顯示，18歲以下患者使用培門冬酶發(fā)生不良反應(yīng)事件較多，提示兒童安全使用培門冬酶問題需得到重點關(guān)注[6]。筆者通過搜集培門冬酶致AP的真實世界臨床病例31例，分析其臨床特點，為ALL患兒安全用藥提供參考。

1 資料與方法

1.1臨床資料 分析2016年1月—2021年10月華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬同濟(jì)醫(yī)院兒童血液病科、華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬武漢兒童醫(yī)院以及湖北文理學(xué)院附屬醫(yī)院襄陽市中心醫(yī)院兒童血液腫瘤科收治的使用含培門冬酶方案治療后出現(xiàn)AP的ALL患兒31例。所有病例均為初治患兒，嚴(yán)格按照中國兒童白血病協(xié)作組-08、-18和中國兒童腫瘤協(xié)作組-20方案診斷標(biāo)準(zhǔn)確診并進(jìn)行化療，結(jié)合治療效果綜合評估危險度。31例患兒使用培門冬酶(江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司，批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字H20090015)均未超出推薦標(biāo)準(zhǔn)劑量2500 U·(m2)-1，且符合AP診斷標(biāo)準(zhǔn)[7]，即至少滿足以下3項中的2項：①出現(xiàn)腹痛、嘔吐等典型臨床癥狀；②血清淀粉酶達(dá)到正常值上限3倍以上或脂肪酶升高；③胰腺因水腫、炎癥、出血或壞死等出現(xiàn)形態(tài)學(xué)變化。胰酶正?；純盒柽M(jìn)一步影像學(xué)檢查確診。根據(jù)《中國急性胰腺炎診治指南2021》，輕癥AP不伴有器官功能障礙和局部或全身并發(fā)癥，通常1～2周內(nèi)恢復(fù)，病死率極低，而重癥AP應(yīng)具有以下表現(xiàn)之一：①胰腺壞死、胰腺膿腫、假性囊腫等局部并發(fā)癥；②APACHE-Ⅱ評分≥8分；③Ranson評分≥3分；④CT分級D-E級；⑤器官衰竭。

1.2研究方法 整理31例患兒的年齡、性別、化療方案、危險度分級、免疫分型、所處治療階段及培門冬酶累積用量，分析其與AP病情輕重的相關(guān)性?？偨Y(jié)胰酶及影像學(xué)檢查指標(biāo)、血糖、血脂、凝血功能及肝腎功能變化等指標(biāo)，探討分析使用含培門冬酶化療方案的兒童ALL并發(fā)AP的臨床特點。

1.3統(tǒng)計學(xué)方法 使用IBM SPSS Statistics 23版軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。計量資料以中位數(shù)(P25、P75) 表示，使用獨立樣本t檢驗(經(jīng)Shapiro-Wilk 檢驗為正態(tài)分布)。計數(shù)資料以百分?jǐn)?shù)表示，組間比較采用Fisher確切概率法檢驗。以P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1性別與年齡分布 31例患兒中，男21例(67.74%)，女10例(32.26%)，男女比例1：0.48，男性患兒多于女性。年齡范圍3個月～14歲3月，平均年齡6.43歲，中位年齡6.00(3.83，8.33)歲，7～12歲兒童居多(38.71%)。31例患兒的年齡分布見表1。

表1 31例患兒的性別和年齡分布 Tab.1 Gender and age distribution of 31 children

2.2臨床特點 31例ALL患兒中，B系27例，T系4例。危險度分級：低危13例，中危10例，高危8例。誘導(dǎo)緩解期發(fā)病18例，鞏固治療期發(fā)病5例，間期強(qiáng)化治療發(fā)病2例，維持期發(fā)病6例。胰腺炎嚴(yán)重程度分級：重癥15例，其中急性重癥胰腺炎伴彌漫性血管內(nèi)凝血及嚴(yán)重感染導(dǎo)致死亡3例，假性囊腫形成2例；輕癥16例。培門冬酶累積用量≤2000 U·(m2)-1的6例，>2000～4000 U·(m2)-1的8例，>4000～6000 U·(m2)-1的6例，>6000～10 000 U·(m2)-1的4例，>10 000 U·(m2)-1的7例。31例患兒主要表現(xiàn)均為腹痛、惡心、嘔吐。重癥和非重癥患兒一般資料比較見表2。可見，性別比例、年齡分布、化療方案、危險度分級、免疫分型差異和培門冬酶累積使用量之間差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，因此上述幾項因素與AP病情輕重?zé)o明顯相關(guān)性。

表2 重癥與非重癥AP患兒一般資料比較 Tab.2 Comparison of general data of children with severe and non-severe acute pancreatitis 例

2.3治療及轉(zhuǎn)歸 31例患兒以腹痛(83.87%)為主要表現(xiàn)，且均伴有胰酶的升高。B超檢查提示胰腺增大25例。所有患兒均給予質(zhì)子泵抑制藥、抑制胰酶分泌、抑制胰酶活性治療。考慮到大多數(shù)患兒處于化療后骨髓抑制期，需進(jìn)行保護(hù)性隔離，故僅完善22例腹部CT，均存在胰腺腫脹。其中伴胰周積液7例，伴胰腺假囊腫2例，伴出血壞死1例。2例出現(xiàn)胰腺假囊腫，從發(fā)生胰腺炎到形成胰腺假囊腫的時間分別為25 和35 d。前者通過抗感染、禁食、抑制胰酶分泌、脂肪乳營養(yǎng)支持等保守治療后恢復(fù)。后者通過外科手術(shù)引流治療，引流手術(shù)后已恢復(fù)化療。31例中，凝血功能異常者27例，主要表現(xiàn)為部分活化凝血活酶時間延長和纖維蛋白原降低。彌漫性血管內(nèi)凝血5例，給予輸注纖維蛋白原、抗凝、輸注血漿等治療得以糾正。低蛋白血癥19例，予以輸注白蛋白治療。膿毒癥20例，其中大部分患兒經(jīng)積極抗感染治療基本恢復(fù)，但仍有3例因繼發(fā)嚴(yán)重感染，導(dǎo)致多器官衰竭、休克等嚴(yán)重癥狀而死亡。低鈣血癥11例，予葡萄糖酸鈣補(bǔ)充及原發(fā)病治療較快糾正。肝功能異常6例，在治療原發(fā)病同時兼顧護(hù)肝治療。高血糖4例，應(yīng)用小劑量胰島素治療后，于疾病恢復(fù)期血糖均恢復(fù)正常水平。從以上31例可看出，培門冬酶相關(guān)AP起病急、部分病例較隱匿，并發(fā)癥發(fā)生率及病死率較高，病情輕重與多種因素?zé)o相關(guān)性，只有通過密切監(jiān)測胰酶和及時的影像學(xué)檢查，才能早期識別。盡早識別及規(guī)范治療對于改善預(yù)后意義重大。

3 討論

兒童ALL并發(fā)AP是較常見且嚴(yán)重的治療相關(guān)并發(fā)癥，發(fā)病率6.7%～18.0%，多由藥物引起，其中以培門冬酶最常見[6，8]。筆者團(tuán)隊研究了2016年1月—2021年10月華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬同濟(jì)醫(yī)院、武漢兒童醫(yī)院、襄陽中心醫(yī)院收治的含培門冬酶化療方案ALL患兒509例，其中并發(fā)AP的ALL患兒31例，培門冬相關(guān)胰腺炎發(fā)生率約為6.1%，和國外研究的發(fā)生概率基本相同。

目前，關(guān)于門冬酰胺酶相關(guān)胰腺炎(asparaginase associated pancreatitis，AAP)的發(fā)病機(jī)制尚不明確，有學(xué)者提出門冬酰胺的過度耗竭導(dǎo)致全身蛋白合成減少，而胰腺作為高蛋白周轉(zhuǎn)率器官容易受到損傷[9-10]。也有觀點認(rèn)為，AAP的發(fā)生與門冬酰胺耗竭無關(guān)，培門冬酶誘發(fā)AP主要依賴細(xì)胞鈣離子失調(diào)，導(dǎo)致線粒體功能紊亂，并激活下游信號引起廣泛的組織壞死[11]。除發(fā)病機(jī)制外，AAP的危險因素也是大家關(guān)注的重點。RAJA等[12]認(rèn)為，更高的年齡、遺傳基因多態(tài)性及嚴(yán)重的高脂血癥可能是AAP的危險因素。陳輝等[13]認(rèn)為，AP病情輕重與疾病危險度、培門冬酶累積使用量無明顯關(guān)聯(lián)。然而，目前國內(nèi)外文獻(xiàn)鮮見對ALL治療中并發(fā)AP的嚴(yán)重程度進(jìn)行臨床分析。鑒于ALL患兒并發(fā)重癥AP后死亡率較高，有必要進(jìn)行危險因素的初步分析，從而指導(dǎo)臨床用藥。

本研究發(fā)現(xiàn)，多數(shù)AAP出現(xiàn)在初始治療階段(誘導(dǎo)緩解期)，這可能與患兒基礎(chǔ)狀態(tài)差，且應(yīng)用糖皮質(zhì)激素有關(guān)。進(jìn)一步數(shù)據(jù)分析表明，性別比例、年齡分布、化療方案、危險度分級、免疫分型和培門冬酶累積使用量與AP病情輕重均無相關(guān)性。盡管此前張維維等[14]的研究中提出年齡與AAP的發(fā)生有關(guān)，但本研究顯示年齡并不影響AAP的嚴(yán)重程度。筆者認(rèn)為，借助目前成熟的高通量測序技術(shù)進(jìn)行基因檢測，找出重癥AAP的遺傳易感因素，是潛在的研究方向。

本研究中，AAP以腹痛 (83.87%)為主要表現(xiàn)，與一般的兒童急性胰腺炎腹痛比例(87%)類似[15]，區(qū)別于一般AP，AAP部分病例無癥狀，起病隱匿，是通過監(jiān)測淀粉酶升高達(dá)正常高限3倍以上，進(jìn)一步影像學(xué)檢查確診，因此監(jiān)測胰酶和及時影像學(xué)檢查顯得尤為重要。早期發(fā)現(xiàn)，早期治療，可以明顯改善預(yù)后，降低病死率。

據(jù)報道，高脂飲食會顯著增加AAP的風(fēng)險，通過低脂飲食預(yù)防AAP的研究也取得一系列進(jìn)展[16]。此外，對于部分存在特定基因變異的高風(fēng)險患兒，應(yīng)該進(jìn)行更加嚴(yán)格的飲食管理。本研究中所有病例均采用禁食、抑酸、胃腸減壓、抑制腺體分泌和胰酶活性、腸外營養(yǎng)等對癥支持治療，必要時也需及時外科手術(shù)挽救生命。隨著診療水平的提升，臨床上對ALL患兒并發(fā)AP的風(fēng)險評估更加精細(xì)化，對各項檢驗指標(biāo)和影像學(xué)特征的解讀更加細(xì)致化，顯著提高了ALL患兒并發(fā)AP的早期診斷率，并結(jié)合個體化用藥和延長隨診時間，大大改善了患兒預(yù)后。

本研究的不足之處在于：①納入病例數(shù)較少，分析某一危險因素時無法保證其他條件完全一致，一定程度上影響了本研究結(jié)論可靠性；②本研究雖然分析了ALL患兒使用含培門冬酶化療方案后并發(fā)AP的臨床特點，但對于危險因素分析沒有獲得陽性結(jié)果，降低了本研究對臨床的指導(dǎo)價值。基于以上兩點，后期團(tuán)隊會進(jìn)一步收集擴(kuò)大病例數(shù)，開展更高質(zhì)量、大樣本、長隨訪時間的研究，來進(jìn)一步探索AAP的高危因素。

綜上所述，AP是兒童ALL治療過程中常見的培門冬酶治療相關(guān)并發(fā)癥，主要是在化療的誘導(dǎo)緩解期出現(xiàn)，臨床醫(yī)生在此時期應(yīng)特別注意AP的發(fā)生。同時在鞏固、間期強(qiáng)化、維持期也應(yīng)注意其發(fā)生。病情輕重不一且與多種因素?zé)o相關(guān)性，監(jiān)測各項化驗指標(biāo)及影像學(xué)檢查有助于及早發(fā)現(xiàn)并評估病情。臨床醫(yī)師和藥師需對此高度重視，盡量將患兒的危害風(fēng)險降至最低。