程 峰，熊 能，翁春躍，李樹芳，王亞軍

(浙江工業(yè)大學 生物工程學院,浙江 杭州 310014)

新工科教育是我國建設教育強國的必由之路、戰(zhàn)略支撐和引領力量[1]?！懊腹こ獭闭n程主要教授學生如何利用酶或含酶細胞的催化功能在工業(yè)反應器中進行物質轉化來生產(chǎn)人類需要的產(chǎn)品，是生物工程專業(yè)實踐新工科教育的良好載體[2-4]。自20世紀80年代開始，浙江工業(yè)大學在生物工程和生物技術兩個國家“一流本科專業(yè)”中開設“酶工程”課程，為學生從事相關的科學研究、過程設計、工藝開發(fā)、生產(chǎn)管理等工作奠定了理論和工程技術基礎[5]。進入21世紀以來，根據(jù)學校辦學定位、生物產(chǎn)業(yè)需求、工程教育認證理念和“新工科”建設計劃的要求[6]，浙江工業(yè)大學“酶工程”課程組努力培養(yǎng)具有創(chuàng)新精神、實踐能力和社會責任感，具有解決復雜酶工程問題能力，能夠引領生物產(chǎn)業(yè)發(fā)展的高素質工程技術人才。然而，如何在新工科背景下培養(yǎng)具有科技創(chuàng)新能力的人才，是從事酶工程教學和科研的人員需要思考的問題和實踐的課題。因此，結合過去教學過程中的實際情況，筆者分析酶工程教學過程中遇到的問題，并以此為契機對“酶工程”課程的教學進行改革，得到不錯的成果。

1 “酶工程”課程教學中遇到的問題

目前，歐美對我國實施技術封鎖，加之在“碳達峰、碳中和”背景下眾多傳統(tǒng)制藥和化工企業(yè)面臨產(chǎn)業(yè)技術的轉型升級，涉及酶工程的綠色生物制造產(chǎn)業(yè)的比重不斷增加[7-8]，這對高校培養(yǎng)學生的科技創(chuàng)新能力提出了更高的要求。在此背景下，“酶工程”課程目標應堅持知識、能力、素質的有機融合，培養(yǎng)學生解決復雜問題的綜合能力和思維，同時注重“高階性、創(chuàng)新性、挑戰(zhàn)度”。教學任務需要從傳統(tǒng)的介紹酶工程基礎理論和經(jīng)典案例的角度轉變?yōu)橐缘湫蜕镏圃飚a(chǎn)品的工藝實例出發(fā)，增強學生的科技創(chuàng)新能力，強化學生對酶工程開發(fā)的工藝過程和性能評估指標的學習，培養(yǎng)從事生物化工、醫(yī)藥、食品、發(fā)酵等行業(yè)的專業(yè)技術人才。基于過去酶工程課程教學和科研實踐，筆者發(fā)現(xiàn)目前“酶工程”的教學存在以下幾方面問題。

1.1 教學設計的整合創(chuàng)新不足

“酶工程”的教學方案設計通常先以基礎理論作為切入點，以章節(jié)對內容切塊，順次介紹酶學理論、酶催化反應動力學、酶的生產(chǎn)、酶的分離純化、酶的定向進化、酶的固定化和酶催化與手性生物合成等基礎和工程技術理論；然后再以工程實例為主干，將各個教學單元銜接起來，引導學生進行生物工程產(chǎn)品市場方案的制定和生產(chǎn)工藝流程的設計。在傳統(tǒng)教學設計中，學生雖能循序漸進地理解學習，但基礎理論授課時所占比例較大(約24學時，占總課時的2/3)，同時，酶工程應用案例的滯后性不但使課程枯燥乏味，也使得學生難以理論聯(lián)系實際。特別是各教學單元內容相互獨立、關聯(lián)性弱、聚焦性差，學生在學習過程中難以把握課程主線，難以形成系統(tǒng)的工程理念，更難以進行工程化探索實踐。

1.2 教學內容的與時俱進欠缺

近年來綠色生物(酶)合成的研究成果數(shù)量快速增加，尤其是2010年以來，呈現(xiàn)飛速發(fā)展趨勢。以“酶工程(Enzyme Engineering)”和“生物催化(Biocatalysis)”為關鍵詞在Web of Science數(shù)據(jù)庫中進行檢索，每年的論文數(shù)量超過1 500篇[9]。2018年，酶定向進化和生物催化的領軍人物Frances H.Arnold 教授獲得了諾貝爾化學獎，再一次帶動了酶工程的快速發(fā)展[10]。目前，生物催化經(jīng)歷了三次浪潮，第一次浪潮以天然酶或含酶全細胞/細胞破碎液為催化劑，特別是以酶工程技術為核心的，第二次浪潮大大拓展了生物催化的應用領域[11]。近5年來，隨著人工智能技術和計算機算力的迅速發(fā)展，以智能化酶工程為代表的第三次浪潮已經(jīng)形成，并快速改變著我們對傳統(tǒng)酶工程的開發(fā)及其應用的認知。而傳統(tǒng)的紙質教材出版周期較長，知識更新滯后，難以滿足當今科技日新月異發(fā)展態(tài)勢下對“酶工程”課程教學目標和任務的要求。

1.3 教學方式的推陳出新不夠

不可否認，在過去20多年里，PPT和動畫等多媒體工具的應用，給教育教學帶來了諸多便利。然而，由于酶工程具有強烈的應用屬性和交叉屬性，必須整合多方位和多尺度的內容，傳統(tǒng)教學媒介難以滿足當前教學需求。尤其是自第二、三次浪潮以來，以定向進化、(半)理性設計為主導的酶改造策略極大地促進了酶工程的發(fā)展，人工智能也使酶工程領域技術加速迭代更新。這些新知識點的研究對象多數(shù)是具有三維結構的蛋白質，以此研究的酶催化反應也往往是復雜的多尺度體系。這導致簡單地通過二維的教學模式不僅很難增進學生對于相關知識點的認知，而且也不利于激發(fā)學生的學習興趣和創(chuàng)造力。再者，傳統(tǒng)教學以教師為主體，學生處于被動灌輸式學習的教學模式，不利于應用型課程的學習和學生自主能力和創(chuàng)新能力的培養(yǎng)。

1.4 考核方式的改革缺乏創(chuàng)新

與理論型課程不同，酶工程屬于應用型課程，具有鮮明的工科特點，應更注重培養(yǎng)學生運用所學知識分析實際問題、提出新的研究思路和設計工程技術方案的能力。因此，傳統(tǒng)的卷面考試、書面作業(yè)和論文翻譯等形式雖然在一定程度上能完成對學生課程知識點掌握程度的考核，但很難讓學生對所學知識進行系統(tǒng)掌握和綜合運用，也就無法滿足酶工程課程的培養(yǎng)目標，難以達到新工科、“碳達峰、碳中和”和綠色生物制造形勢下對具有生物工程科技創(chuàng)新能力產(chǎn)業(yè)人才的培養(yǎng)需求。因此，課程的考核方式也需要進行一定的調整和改革創(chuàng)新，才能更好地適應新形式下復合型人才培養(yǎng)的要求。

2 新工科教育背景下“酶工程”課程的教學改革

針對以上總結的4個方面的教學問題或不足，我們針對性地進行了如下8個方面的課程改革，取得了不錯的教改效果。

2.1 加強課程的系統(tǒng)化、模塊化建設，全面優(yōu)化教學內容

“酶工程”課程涉及的內容較多，包括酶學理論、酶催化反應動力學、酶的生產(chǎn)、酶的分離純化、酶的定向進化、酶的固定化、酶與生物催化與手性生物合成、酶工程的工業(yè)應用等等。從新工科、生物產(chǎn)業(yè)、“一流專業(yè)”建設以及工程教育專業(yè)認證的要求出發(fā)，我們重新對理論教學內容進行了整合，并對課程教學大綱進行了修訂，重點梳理好經(jīng)典與現(xiàn)代、理論與實踐、科學技術與工程、傳承與創(chuàng)新的關系，進一步明確了課程性質與任務、課程內容與基本要求、實踐教學與要求、學時安排、參考教材、課程類別、學分、考核方式。整體分為“理論課” “典型案例課” “經(jīng)典文獻課” “項目討論課”和“工程虛擬仿真設計”(圖1)。理論課實施模塊教學，以酶工程的生產(chǎn)與應用為教學主軸，循序漸進，不斷擴展與深入，架構起酶工程的理論體系。根據(jù)知識內在邏輯體系和學生內在認知規(guī)律，創(chuàng)新授課思路，形成新的邏輯順序，設定“酶的認識—酶的生產(chǎn)—酶的改造—酶的應用”為授課主線(表1)，將所有的教學章節(jié)優(yōu)化梳理為四大模塊：一是“酶的認識”模塊，包括酶的命名、酶的結構、酶的催化機制、酶催化反應熱動力學、酶的表征等；二是“酶的生產(chǎn)”模塊，包括天然產(chǎn)酶微生物篩選與育種、酶的重組表達、酶的分離純化、工業(yè)酶制劑等；三是“酶的改造”模塊，包括酶的定向進化、分子修飾、理性設計和酶的固定化等；四是“酶的應用”模塊，包括生物催化、手性生物合成、酶反應器、過程優(yōu)化與放大，酶工程在醫(yī)藥、食品、農藥、材料、制革、造紙、環(huán)保和檢測等方面的應用介紹。

表1 理論課模塊化設計歸類Table 1 Modular design classification of theory class

圖1 酶工程教學面臨的主要問題和改革主要內容Fig.1 Main problems and reform contents of “Enzyme Engineering” course

2.2 強化科研和教學聯(lián)系，講授酶工程經(jīng)典案例

“典型案例課”中，課程組以團隊科研成果阿托伐他汀鈣、丙烯酰胺、亞胺培南/西司他丁鈉、普瑞巴林生物催化合成作為項目制教學的主要資源，在典型案例中具體闡述“酶的認識” “酶的生產(chǎn)” “酶的改造” “酶的應用”4個教學模塊的實際應用，以加深學生對基礎理論、工業(yè)應用等的理解，推動學生理論聯(lián)系實際。重點講述酶的立體選擇性、手性形成與傳遞等內容，例如阿托伐他汀鈣含有雙手性二醇側鏈結構，理論上存在(R,R)、(R,S)、(S,R)和(S,S)4種手性異構體，但只有(R,R)-構型是具有藥效的目標構型，另外3種異構體都不具藥效，甚至還會對人體健康產(chǎn)生危害，以此引出小分子藥物的手性結構，介紹對映異構體的概念，指出雖然它們互為鏡像、物理化學性質相似，但是功效卻可能是“天使”和“魔鬼”這樣的天壤之別。為了高效綠色制造(R,R)-構型6-氰基-(3,5)-二羥基己酸叔丁酯，科研人員通過篩選醛酮還原酶、羰基還原酶基因序列，研究構效關系，改造醛酮還原酶、羰基還原酶，實現(xiàn)工業(yè)酶的創(chuàng)制并進行產(chǎn)業(yè)化應用。此授課模式有效地將科研成果轉化為教學資源，科研成果產(chǎn)業(yè)化實例提高了學生對生物工程專業(yè)和“酶工程”課程的學習興趣，為學生以后從事生物制藥等相關產(chǎn)業(yè)的工作奠定堅實的基礎。

2.3 書本教材與互聯(lián)網(wǎng)資源相輔相成

隨著綠色生物制造的不斷發(fā)展，酶工程的應用已經(jīng)滲透到生產(chǎn)生活的各個方面，社會對理論和應用相結合的復合型人才需求強烈[10]。為了順應這一潮流，在學習借鑒《酶學原理與酶工程》《生物催化劑工程》《酶工程》《Enzyme Engineering》《Advances in Enzyme Biotechnology》等經(jīng)典教材基礎上，集眾家之長，編撰適合工科教學的講義和課件，在不影響酶學與酶工程理論知識學習的同時加大對酶的工業(yè)化生產(chǎn)和應用等方面的介紹和講解；并從課程序言開始就引入電子教學資源，向學生介紹酶學與酶工程的相關網(wǎng)站，如德國國家生物技術研究中心酶數(shù)據(jù)庫(www.brenda-enzymes.org)、中國酶制劑網(wǎng)(www.cnenzyme.com)、蛋白質結構數(shù)據(jù)庫(www.rcsb.org)、人工智能蛋白結構數(shù)據(jù)庫(www.alphafold.ebi.ac.uk)和酶命名數(shù)據(jù)庫(www.enzyme.expasy.org)、酶基因序列數(shù)據(jù)庫(www.ncbi.nlm.nih.gov/genbank)、KEGG數(shù)據(jù)庫(www.genome.jp/kegg)及酶數(shù)據(jù)庫(www.enzyme-database.org)等，同時建議學生閱讀“遇見生物合成”“合成生物催化劑工程”“生物工業(yè)創(chuàng)新中心”“飼料用酶結構生物學”等微信公眾號，讓學生及時了解酶工程的發(fā)展前沿與動態(tài)，認識酶工程的工業(yè)價值，激發(fā)學生對該課程的學習興趣。不僅如此，針對教學過程中“看多動少”的教學難題，還開發(fā)了規(guī)?；性嚢l(fā)酵過程的仿真實驗場景，學生能夠自主交互學習，提升工程素質(www.ilab-x.com/details/2020?id=5767&isView=true)。

2.4 校企協(xié)作，增加課堂內容的實效性

通過“酶工程”課程的學習，希望學生能夠系統(tǒng)掌握酶的基礎理論、酶催化反應動力學、酶的生產(chǎn)、酶的分離純化、酶的定向進化、酶的固定化、酶催化與手性生物合成的基礎知識以及酶工程在醫(yī)藥、化學品制造、環(huán)境保護、生物能源、生物材料等領域的應用。校企協(xié)作是高校培養(yǎng)應用型人才的一種新型人才培養(yǎng)模式，為大學生了解產(chǎn)業(yè)發(fā)展的最新態(tài)勢提供了更多機會和途徑。在“酶工程”課程建設過程中，我們注重校企協(xié)同，創(chuàng)造條件讓主講老師到相關企業(yè)進行交流學習，通過開辦“微生物發(fā)酵生物催化制藥高研班”等方式獲得最新資訊，以便在講授課程過程中與學生分享，增強課堂教學的實效性；同時還邀請相關企業(yè)具有實際酶工程操作與應用經(jīng)驗的企業(yè)高工或技術負責人直接參與課堂教學。例如，在酶的應用教學環(huán)節(jié)，我們邀請浙江樂普藥業(yè)股份有限公司的負責人講解醫(yī)藥用酶的研發(fā)和市場拓展過程，請行業(yè)一線科研人員現(xiàn)身說法，介紹工業(yè)用羰基還原酶如何在工業(yè)環(huán)境中進行大規(guī)模生產(chǎn)和固定化，并分享生物反應器以及酶催化合成手性醇等重要手性化合物的發(fā)展歷程。據(jù)學生課后反映，這樣的課程讓他們學到了書本上學不到的寶貴知識，深切感受實際生產(chǎn)中酶是如何催化反應制備醫(yī)藥中間體的。邀請浙江華康等食品企業(yè)負責人講解工業(yè)化高果糖漿生產(chǎn)過程中魯棒性的葡萄糖異構酶是如何制備以及固定化才能達到生產(chǎn)的要求，并且通過互動交流，讓學生對酶的生產(chǎn)應用有更為具象的認識。同學們紛紛表示對高果糖漿生產(chǎn)環(huán)節(jié)中酶的應用有了清晰的認識，對書本知識有了更深刻的理解。

2.5 加強國際化，增加酶工程研究內容的前沿性

除了選用國外原版教材《Biocatalysis:Fundamentals and Applications》和《Biotransformation in Organic Chemistry》等作為理論教學輔助閱讀材料外，筆者所在課題組還堅持每年從《Nature》《Science》等綜合性權威期刊以及《ACS Catalysis》及《Biotechnology &Bioengineering》等酶工程和生物催化專業(yè)權威期刊查找近3年經(jīng)典酶工程的文獻在QQ群和微信群分享給學生；基于校企合作項目案例中的所學要求學生將諾維信、杜邦及帝斯曼等國際酶制劑、酶工程公司的研發(fā)成果制成微課件并建立案例庫，用于案例課的課堂討論。學生表示通過對案例庫的資料收集和整理，了解了酶工程的前沿研究內容、酶工程跨國公司的經(jīng)典案例，加深了對酶工程基礎知識的理解與運用。然而，由于專業(yè)英文水平的能力欠缺，學生也反映對于部分資料難免囫圇吞棗，這就要求我們嚴格挑選難度合適的文獻材料供學生學習。

2.6 個性化選題方式，增加項目制學生的參與度

在項目交流課上采用項目答辯的教學方式讓學生分組答辯。根據(jù)能力和意愿將學生分為兩類團隊，通過“全自主選題”和“半自主選題”兩種方式進行個性化指導。全自主選題模式適合于基礎較好且主觀意愿較強的學生，在項目的籌備過程中積極發(fā)揮學生的主觀能動性，教師的作用主要是啟發(fā)者和裁判員；半自主選題適合于基礎及意愿一般的學生，在項目的籌備過程中，整個課程組教師要發(fā)揮細致指導及監(jiān)督實施的作用。在答辯環(huán)節(jié)，邀請院內各類競賽指導教師及相關專家作為評委進行評價和提問，從而實現(xiàn)對學生更有針對性的指導。通過以上案例研討和項目答辯等環(huán)節(jié)，可以循序漸進地讓學生學習如何綜合運用基礎知識來解決復雜工程問題。大部分學生享受到了項目答辯所帶來的快樂，希望老師能夠更多地提供這樣的展示機會；而少數(shù)學生還是停留在傳統(tǒng)的教學模式，不愿意付出太多時間主動參與或積極表現(xiàn)。因此如何改變學生的態(tài)度，讓他們更愿意積極參與進來是將來課程改革的關鍵。

2.7 融入思政元素，注重價值引領，激發(fā)學生的主體意識

課程思政是加強高校本科生思想政治教育的重要途徑之一。教育部印發(fā)的教黨[2017]62號文件指出，要大力推動以“課程思政”為目標的課堂教學改革，優(yōu)化課程設置，完善教學設計，梳理專業(yè)課程所蘊含的思想政治教育元素和所承載的思想政治教育功能，融入課堂教學各環(huán)節(jié)，實現(xiàn)思想政治教育與知識體系教育的有機統(tǒng)一。因此，在專業(yè)課堂上進行“課程思政”尤其重要[13]。酶工程專業(yè)學生“工科思維模式”特征明顯，相較于說教更側重于實效。因此，教師應該更加注重引導而不是一味地灌輸，避免教師侃侃而談但學生無動于衷。如不對稱合成作為一種酶催化獲得手性化學品的手段如何應用實踐呢？我們引入“酶法合成普瑞巴林”的案例，通過比較脂肪酶、腈水解酶的合成路線，講述國際專利封鎖的關鍵權利要求壁壘，啟發(fā)學生思考和比較不同的合成路線、不同的手性合成方法，突破國際專利的封鎖，以開拓擁有自主知識產(chǎn)權的新生產(chǎn)路線，從而降低藥物的價格。讓學生利用所學知識對現(xiàn)實案例進行分析，學以致用，在加深知識點學習印象的同時引導學生自覺提煉其中蘊含的思政內涵，增強思政教育效果。

2.8 完善考核方法，多樣化考核方式

引入精讀經(jīng)典文獻和研討典型案例的課堂學習后，為了能夠更準確全面地反映學生對本課程知識的學習和理解情況，注重學習過程，減輕學生死記硬背知識點的心理負擔，提高學習的積極性，對課程考核方式進行了改革，采用多樣化的方式：課程采取期末考試和平時成績相結合的方式(權重各占50%)進行考核。期末考試為百分制，其中名詞解釋、填空及簡答題共占50分，主要考查基礎知識；另外綜合運用題占50分，主要考查學生對酶的認識、酶的生產(chǎn)、酶的改造、酶的應用等基礎知識融會貫通的能力。平時成績也是百分制，主要考查學生綜合運用基礎知識來解決實際工程復雜問題的能力，具體分配及評價標準見表2。

表2 以學生為中心、以鍛煉學生解決實際問題為目標的學習任務和考核方式Table 2 “Student-centered” learning tasks and assessment methods to train students’ ability of solving practical problems

2.9 教學效果分析

酶工程教學團隊連續(xù)五年在學院的“學評教”活動的評分名列前20%，2021年成功入選浙江省一流本科課程建設課程。通過問卷的形式調查分析近3年生物工程和生物技術本科生在“酶工程”課程中的教學效果，總共回收156份問卷，涉及教學內容、教學方法、考核方法及教學手段等方面。學生對教學內容滿意度逐年提高(最高達到92%)，普遍認為案例演示和項目展示的融入使自己對專業(yè)知識點有了更好的掌握，還對今后職業(yè)規(guī)劃產(chǎn)生引導作用。88%～93%的學生對教學方法比較認可，認為通過對酶工程的重點、熱點問題進行課堂討論，讓自己分析工程問題游刃有余，加強了學習效果。但也有2%～4%的學生認為，目前的課程設計內容或教學方式過于繁雜，導致其注意力分散，反而抓不住重點，這個問題值得我們反思。

3 小結與展望

“酶工程”是生物工程類專業(yè)課程體系中重要的專業(yè)基礎課程。針對實際教學中存在的問題，浙江工業(yè)大學“酶工程”課程組從課程設計、教學內容、教學方式、考核方式等方面進行了長期、卓有成效的教學改革，教改得到了學生和同行的肯定，取得了較好的反響。浙江工業(yè)大學的“酶工程”也因此入選浙江省一流課程，正在積極申報國家級一流本科課程。然而，現(xiàn)有教學模式仍有持續(xù)改進的空間。譬如，在案例課中，學生往往專注于自己小組的項目，而不同項目組之間缺少交流和互動，這就說明在案例課前學生需大致了解其他同學的項目內容，并增加互評環(huán)節(jié)；再如在文獻解讀課中，由于缺乏科研方法和實驗技能的系統(tǒng)訓練，導致學生過分關注于實驗細節(jié)，忽視了對文獻的全局把握和深度思考，這就需要教師挑選難度適宜的文獻或者是做好文獻的節(jié)選。在今后的教學工作中，課程組將堅持“知識模塊化講授+經(jīng)典文獻精讀+典型產(chǎn)業(yè)化案例演示+項目設計答辯”的教學模式，不斷探索、不斷實踐、不斷完善，著力培養(yǎng)學生綜合運用酶工程理論知識和工程技術來解決實際生產(chǎn)問題的能力，培養(yǎng)能夠幫助解決生物產(chǎn)業(yè)“卡脖子”技術、甚至“領跑”全球生物產(chǎn)業(yè)發(fā)展的卓越工程科技人才，為實現(xiàn)科技強國夢貢獻力量。