鄧惠文, 何 菱

(四川大學(xué) 華西藥學(xué)院，四川 成都 610041)

在過(guò)去的幾十年中，七元雜環(huán)化合物已展現(xiàn)出吸引人的生物學(xué)特性，如抗艾滋病病毒[1]、抗焦慮藥[2-3]、抗菌藥物、抗血栓、抗氧化、抗高血壓[4]和治療糖尿病[5]等。近年來(lái)，研究人員主要報(bào)道了七元雜環(huán)分子在抗腫瘤[6-8]、抗菌[9-10]和抗炎[11-13]等三方面的生物活性(Chart 1)。七元氮雜環(huán)是一類重要的活性結(jié)構(gòu)單元，尤其包含苯并七元氮雜環(huán)的化合物具有突出的抗腫瘤活性。

Chart 1

本文以簡(jiǎn)單的鄰硝基苯甲酸衍生物為底物，共經(jīng)3步反應(yīng)，最后一步反應(yīng)在乙酰丙酮鉬和三氟甲磺酸銅的催化下最終共合了8個(gè)新型七元氮雜環(huán)1，4-苯并二氮雜-5-酮衍生物(4a～4h, Scheme 1)。其結(jié)構(gòu)經(jīng)1H NMR，13C NMR和HR-MS(ESI)表征。

Scheme 1

1 實(shí)驗(yàn)部分

1.1 儀器與試劑

Varian Mercury 400/600 MHz型核磁共振儀(DMSO-d6為溶劑，TMS為內(nèi)標(biāo))；Bruker Daltonics Data analysis 3.2 mass spectrometer型質(zhì)譜儀。

所用試劑均為分析純。

1.2 合成

(1) 化合物2a～2h的合成(以2a為例)[14]

將鄰硝基苯甲酸(500 mg， 3 mmol)置于干凈無(wú)水的反應(yīng)瓶中，氮?dú)獗Ｗo(hù)，向反應(yīng)瓶中加入二氯亞砜(4 mL)， 80 ℃反應(yīng)2 h。反應(yīng)完全后，將多余二氯亞砜旋出，得到鄰硝基苯甲酰氯。將呋喃甲胺(320 mg， 3.3 mmol)置于另一裝有攪拌子的干燥反應(yīng)瓶?jī)?nèi)，氮?dú)獗Ｗo(hù)，無(wú)水操作，加入無(wú)水二氯甲烷(20 mL)和吡啶(3 mL)，冰浴冷卻，加入鄰硝基苯甲酰氯，升溫至室溫，反應(yīng)10 h(TLC監(jiān)測(cè))。加入飽和碳酸氫鈉溶液淬滅反應(yīng)，依次用乙酸乙酯萃取，有機(jī)相用飽和氯化鈉溶液洗滌，無(wú)水硫酸鈉干燥，減壓濃縮，再經(jīng)硅膠柱層析(石油醚/乙酸乙酯=2/1,V/V)純化得白色固體2a664 mg。用類似的方法合成2b～2h。

14-(呋喃-2-基甲基)-2-硝基苯甲酰胺(2a): 灰白色固體,收率90%, m.p.108～109 ℃(m.p.108～110 ℃);1H NMR (400 MHz, Chloroform-d)δ: 8.06(dd,J=8.0 Hz, 1.4 Hz, 1H), 7.67(td,J=7.5 Hz, 1.3 Hz, 1H), 7.58(td,J=8.0 Hz, 1.6 Hz, 1H), 7.52(dd,J=7.5 Hz, 1.6 Hz, 1H), 7.38(t,J=1.2 Hz, 1H), 6.35(d,J=1.2 Hz, 2H), 6.21(s, 1H), 4.65(d,J=5.5 Hz, 2H)。

N-(呋喃-2-基甲基)-甲氧基-2-硝基苯甲酰胺(2b): 棕色固體,收率95%, m.p.131～133 ℃;

1H NMR(600 MHz, Chloroform-d)δ: 8.11(d,J=9.1 Hz, 1H), 7.37(s, 1H), 6.97(dd,J=9.1 Hz, 1.8 Hz, 1H), 6.93(d,J=1.8 Hz, 1H), 6.35(s, 2H), 6.15(s, 1H), 4.64(d,J=5.4 Hz, 2H), 3.90(s, 3H);13C{1H} NMR(150 MHz, Chloroform-d)δ: 166.4, 163.7, 150.3, 142.3, 138.7, 135.1, 127.1, 115.0, 113.9, 110.6, 108.0, 56.2, 37.2。

N-(呋喃-2-基甲基)-5-甲基-2-硝基苯甲酰胺(2c): 灰白色固體,收率93%, m.p.135～137 ℃;1H NMR(600 MHz, Chloroform-d)δ: 7.97(d,J=8.3 Hz, 1H), 7.38(s, 1H), 7.34(d,J=8.3 Hz, 1H), 7.29(s, 1H), 6.35(s, 2H), 6.18(s, 1H), 4.63(d,J=5.4 Hz, 2H), 2.44(s, 3H);13C{1H} NMR(150 MHz, Chloroform-d)δ: 166.6, 150.4, 145.4, 143.9, 142.4, 132.7, 130.9, 129.3, 124.7, 110.6, 108.0, 37.2, 21.4; HR-MS(ESI-TOF)m/z: calcd for C13H13O4N2{[M+H]+}261.0870, found 261.0868。

2-硝基-N-(2-(吡啶-2-基)乙基)苯甲酰胺(2d): 黃色固體，收率89%, m.p. 102～103 ℃；1H NMR(400 MHz, Chloroform-d)δ: 8.43(dd,J=4.5 Hz, 0.4 Hz, 1H), 8.00(dd,J=8.1 Hz, 0.8 Hz, 1H), 7.64(td,J=7.6 Hz, 1.6 Hz, 2H), 7.54(td,J=8.0 Hz, 1.4 Hz, 1H), 7.49(dd,J=7.5 Hz, 1.4 Hz, 1H), 7.27～7.24(m, 1H), 7.22(s, 1H), 7.17～7.12(m, 1H), 3.87(q,J=6.0 Hz, 2H), 3.12(t,J=6.2 Hz, 2H)。

3-氯-2-硝基-N-(2-(噻吩-2-基)乙基)苯甲酰胺(2e): 黃色固體，收率90%, m.p.134～136 ℃；1H NMR(600 MHz, Chloroform-d)δ: 7.59(d,J=7.8 Hz, 1H), 7.48～7.43(m, 2H), 7.18(d,J=5.0 Hz, 1H), 6.97(t,J=4.1 Hz, 1H), 6.89(d,J=2.4 Hz, 1H), 6.18(s, 1H), 3.67(q,J=6.3 Hz, 2H), 3.13(t,J=6.5 Hz, 2H)。

3-氯-2-硝基-N-(噻吩-2-基甲基)苯甲酰胺(2f): 灰白色固體，收率91%， m.p.164～165 ℃；1H NMR(400 MHz, Chloroform-d)δ: 7.59(dd,J=7.7 Hz, 1.0 Hz, 1H), 7.44～7.51(m, 2H), 7.25(d,J=1.7 Hz, 1H), 7.02(d,J=1.7 Hz, 1H), 6.96(t,J=4.2 Hz, 1H), 6.38(s, 1H), 4.73(d,J=5.6 Hz, 2H)。

5-甲基-2-硝基-N-(噻吩-2-基甲基)苯甲酰胺(2g): 棕色固體，收率88%， m.p.138～139 ℃;1H NMR(400 MHz, Chloroform-d)δ: 7.96(d,J=8.4 Hz, 1H), 7.33(d,J=8.4 Hz, 1H), 7.27(d,J=1.1 Hz, 1H), 7.25(dd,J=5.1, 1.2 Hz, 1H), 7.06(d,J=2.9 Hz, 1H), 6.97(dd,J=5.1 Hz, 3.5 Hz, 1H), 6.23(s, 1H), 4.79(d,J=5.6 Hz, 2H), 2.44(s, 3H);13C{1H} NMR(150 MHz, Chloroform-d)δ:166.4, 145.4, 143.8, 139.8, 132.6, 130.8, 129.2, 127.0, 126.5, 125.5, 124.6, 38.8, 21.4; HR-MS(ESI-TOF)m/z: calcd for C13H13O3N2S{[M+H]+}277.0641, found 277.0639。

2-硝基-N-(噻吩-2-基甲基)苯甲酰胺(2h): 灰白色固體，收率86%, m.p.117～119 ℃；1H NMR(400 MHz, Chloroform-d)δ: 8.05(d,J=8.0 Hz, 1H), 7.66(t,J=7.4 Hz, 1H), 7.57(t,J=7.3 Hz, 1H), 7.52(d,J=7.4 Hz, 1H), 7.25(d,J=4.3 Hz, 1H), 7.07(d,J=3.0 Hz, 1H), 6.98(dd,J=4.8, 3.6 Hz, 1H), 6.24(s, 1H), 4.81(d,J=5.6 Hz, 2H)。

(2) 化合物3a～3h的合成(以3a為例)

將化合物2a(246 mg，1 mmol)置于干燥的反應(yīng)瓶中，注入干燥的四氫呋喃(10 mL)，氮?dú)獗Ｗo(hù)，無(wú)水無(wú)氧操作。將反應(yīng)瓶置于冰浴之中，向其中加入二異丙基氨基鋰(LDA)(2.0 M， 0.75 mL， 1.5 mmol)，充分?jǐn)嚢?5 min后。用注射器向其中緩慢滴加烯丙基溴化物(220 mg， 1.5 mmol)，反應(yīng)3 h后，TLC監(jiān)測(cè)反應(yīng)結(jié)束。向反應(yīng)中加入飽和氯化銨淬滅反應(yīng)，用乙酸乙酯萃取，有機(jī)相經(jīng)飽和食鹽水洗滌，無(wú)水硫酸鈉干燥，減壓旋蒸濃縮，得淡黃色油狀液體3a，不經(jīng)分離純化，繼續(xù)下一步反應(yīng)。用類似的方法合成3b～3h。

(3)4a～4h的合成(以4a為例)

將化合物3a(30 mg， 0.096 mmol)置于裝有攪拌子的反應(yīng)管中，隨后依次加入三苯基膦(75 mg ， 0.29 mmol)，乙酰丙酮鉬(3.1 mg， 0.0096 mmol)，三氟甲烷磺酸酮(3.5 mg， 0.0096 mmol)，注入干燥甲苯(3 mL)。置于110 ℃的油浴鍋中反應(yīng)12 h。整個(gè)操作過(guò)程嚴(yán)格在氮?dú)庀聼o(wú)水無(wú)氧進(jìn)行。TLC監(jiān)測(cè)反應(yīng)結(jié)束，用乙酸乙酯萃取，有機(jī)相用飽和氯化鈉溶液洗滌，無(wú)水硫酸鈉干燥，減壓濃縮，再經(jīng)硅膠柱層析(石油醚/乙酸乙酯=4/1,V/V)純化得白色固體1,4-苯并二氮雜-5-酮4a24.4 mg。用類似的方法合成4b～4h。

4-(呋喃-2-基甲基)-2-(丙-1-烯-2-基)-1,2,3,4-四氫-5H-苯并[e][1,4]二氮雜-5-酮(4a): 白色固體，收率90%， m.p. 120～122 ℃;1H NMR(400 MHz, Chloroform-d)δ: 7.80(d,J=7.7 Hz, 1H), 7.37(s, 1H), 7.26(t,J=7.6 Hz, 2H), 6.96(t,J=7.6 Hz, 1H), 6.84(d,J=7.7 Hz, 1H), 6.34(s, 1H), 5.02(s, 2H), 4.96(d,J=15.5 Hz, 2H), 4.53(d,J=15.4 Hz, 1H), 4.03(dd,J=8.8 Hz, 3.1 Hz, 1H), 3.54(dd,J=15.2 Hz, 8.8 Hz, 1H), 3.41(dd,J=15.2 Hz, 3.1 Hz, 1H), 1.73(s, 3H);13C NMR(100 MHz, Chloroform-d)δ: 169.6, 150.8, 145.4, 144.4, 142.4, 132.4, 132.1, 122.5, 119.6, 119.2, 113.0, 110.6, 109.0, 65.3, 48.6, 43.8, 19.4; HR-MS(ESI-TOF)m/z:calcd for C17H19N2O2{[M+H]+}283.1441, found 283.1440。

4-(呋喃-2-基甲基)-7-甲氧基-2-(丙-1-烯-2-基)-1,2,3,4-四氫-5H-苯并[e][1,4]二氮雜-5-酮(4b): 淡黃色油狀液體，收率81%;1H NMR(400 MHz, Chloroform-d)δ: 7.39(s, 1H), 7.32(d,J=3.0 Hz, 1H), 6.87(dd,J=8.7 Hz, 3.0 Hz, 1H), 6.62(d,J=8.7 Hz, 1H), 6.35(s, 2H), 5.08(d,J=15.3 Hz, 1H), 5.04(s, 1H), 4.90(s, 1H), 4.47(d,J=15.3 Hz, 1H), 3.94(dd,J=8.3 Hz, 3.4 Hz, 1H), 3.88(s, 1H), 3.79(s, 3H), 3.55(dd,J=15.1 Hz, 8.3 Hz, 1H), 3.40(dd,J=15.1 Hz, 3.5 Hz, 1H), 1.71(s, 3H);13C NMR(100 MHz, Chloroform-d)δ: 169.5, 153.4, 150.7, 145.6, 142.3, 138.4, 124.1, 121.0, 120.3, 114.2, 112.6, 110.5, 108.8, 65.5, 55.6, 48.5, 43.7, 19.3; HR-MS(ESI-TOF)m/z: calcd for C18H21N2O3{[M+H]+}313.1547, found 313.1546。

4-(呋喃-2-基甲基)-7-甲基-2-(丙-1-烯-2-基)-1,2,3,4-四氫-5H-苯并[e][1,4]二氮雜-5-酮(4c): 淡黃色油狀液體，收率83%；1H NMR(400 MHz, Chloroform-d)δ: 7.61(s, 1H), 7.40(s, 1H), 7.08(d,J=8.0 Hz, 1H), 6.60(d,J=8.1 Hz, 1H), 6.37(s, 2H), 5.09(d,J=15.3 Hz, 1H), 5.08(s, 1H), 4.92(s, 1H), 4.48(d,J=15.3 Hz, 1H), 3.96(dd,J=8.4 Hz, 3.1 Hz, 1H), 3.58(dd,J=15.1 Hz, 8.4 Hz, 1H), 3.42(dd,J=15.0, 3.1 Hz, 1H), 2.29(s, 3H), 1.73(s, 3H);13C NMR(100 MHz, Chloroform-d)δ: 169.8, 150.8, 145.7, 142.3, 142.2, 133.2, 131.8, 129.0, 122.7, 119.3, 112.7, 110.5, 108.9, 65.4, 48.6, 43.7, 20.2, 19.3; HR-MS(ESI-TOF)m/z: calcd for C18H21N2O2{[M+H]+}297.1598, found 297.1596。

2-(丙-1-烯-2-基)-4-(2-(吡啶-2-基)乙基)-1,2,3,4-四氫-5H-苯并[e][1,4]二氮雜-5-酮(4d): 淡黃色油狀液體，收率63%；1H NMR(400 MHz, Chloroform-d)δ: 8.55(d,J=4.9 Hz, 1H), 7.76(dd,J=7.8 Hz, 1.6 Hz, 1H), 7.63(td,J=7.6 Hz, 1.6 Hz, 1H), 7.29(s, 1H), 7.23(td,J=7.6, 1.6 Hz, 1H), 7.16(t,J=5.0 Hz, 1H), 6.87(td,J=7.5 Hz, 1.0 Hz, 1H), 6.63(d,J=8.0 Hz, 1H), 5.05(s, 1H), 4.90(s, 1H), 4.05～ 4.02(m, 1H), 3.99(dd,J=8.3 Hz, 3.1 Hz, 1H), 3.88～3.81(m, 1H),3.48(dd,J=15.0 Hz, 8.3 Hz, 1H), 3.29(dd,J=15.0 Hz, 3.1 Hz, 1H), 3.24～3.10(m, 2H), 1.71(s, 3H);13C NMR(100 MHz, Chloroform-d)δ: 168.8, 158.1, 148.1, 144.4, 143.6, 135.8, 131.2, 130.7, 123.0, 122.0, 120.6, 118.6, 118.1, 112.1, 64.8, 49.2, 48.3, 35.7, 18.3; HR-MS(ESI-TOF)m/z: calcd for C19H22N3O{[M+H]+}308.1757, found 308.1755。

9-氯-2-(丙-1-烯-2-基)-4-(2-(噻吩-2-基)乙基)-1,2,3,4-四氫-5H-苯并[e][1,4]二氮雜-5-酮(4e): 淡黃色油狀液體，收率53%;1H NMR(400 MHz, Chloroform-d)δ: 7.70(dd,J=7.9, 1 Hz.5 Hz, 1H), 7.40(dd,J=7.8 Hz, 1.5 Hz, 1H), 7.17(dd,J=5.0 Hz, 0.8 Hz, 1H), 6.98～6.92(dd,J=5.0 Hz, 3.0 Hz, 1H), 6.88(d,J=3.0 Hz, 1H), 6.79(t,J=7.8 Hz, 1H), 5.13(s, 1H), 4.96(s, 1H), 4.53(s, 1H), 4.05(dd,J=8.1 Hz, 2.4 Hz, 1H), 3.98～3.85(m, 1H), 3.71～3.64(m, 1H), 3.48(dd,J=15.2 Hz, 8.1 Hz, 1H), 3.30～3.13(m, 2H), 3.20(dd,J=15.2 Hz, 2.4 Hz, 1H), 1.73(s, 3H);13C NMR(100 MHz, Chloroform-d)δ: 167.8, 143.3, 140.4, 139.5, 131.1, 129.8, 126.1, 124.6, 123.0, 122.9, 121.5, 118.1, 112.8, 64.6, 50.7, 49.5, 27.5, 17.9; HR-MS(ESI-TOF)m/z: calcd for C18H20N2OClS{[M+H]+}347.0979, found 347.0977。

9-氯-2-(丙-1-烯-2-基)-4-(噻吩-2-基甲基)-1,2,3,4-四氫-5H-苯并[e][1,4]二氮雜-5-酮(4f): 淡黃色油狀液體，收率59%;1H NMR(400 MHz, Chloroform-d)δ: 7.76(dd,J=7.8 Hz, 1.3 Hz, 1H), 7.41(dd,J=7.8 Hz, 1.3 Hz, 1H), 7.28(s, 1H), 7.05(d,J=2.9 Hz, 1H), 6.97(dd,J=4.9 Hz, 3.6 Hz, 1H), 6.79(t,J=7.8 Hz, 1H), 5.20(d,J=15.1 Hz, 1H), 5.12(s, 1H), 4.96(s, 1H), 4.66(d,J=15.1 Hz, 1H), 4.06(dd,J=8.2 Hz, 2.7 Hz, 1H), 3.56(dd,J=15.2 Hz, 8.2 Hz, 1H), 3.38(dd,J=15.2 Hz, 2.7 Hz, 1H), 1.72(s, 3H);13C NMR(100 MHz, Chloroform-d)δ: 167.5, 143.3, 139.5, 138.2, 131.2, 130.2, 126.1, 125.7, 124.9, 122.3, 121.4, 117.9, 112.7, 64.3, 47.5, 45.2, 17.9; HR-MS(ESI-TOF)m/z: calcd for C17H18N2OClS{[M+H]+}333.0823, found 333.0820。

7-甲基-2-(丙-1-烯-2-基)-4-(噻吩-2-基甲基)-1,2,3,4-四氫-5H-苯并[e][1,4]二氮雜-5-酮(4g): 淡黃色油狀液體，收率64%;1H NMR(400 MHz, Chloroform-d)δ: 7.62(s, 1H), 7.25(d,J=8.1 Hz, 1H), 7.07～7.03(m, 2H), 6.96(t,J=8.1 Hz, 1H), 6.58(d,J=8.1 Hz, 1H), 5.13(d,J=15.1 Hz, 1H), 5.08(s, 1H), 4.91(s, 1H), 4.68(d,J=15.1 Hz, 1H), 4.00(dd,J=8.2 Hz, 3.2 Hz, 1H), 3.52(dd,J=15.1 Hz, 8.2 Hz, 1H), 3.36(dd,J=15.1 Hz, 3.2 Hz, 1H), 2.28(s, 3H), 1.70(s, 3H);13C NMR(100 MHz, Chloroform-d)δ: 169.8, 145.5, 142.2, 139.8, 133.3, 131.8, 129.1, 126.8, 126.6, 125.7, 122.7, 119.4, 112.9, 65.5, 48.5, 46.0, 20.3, 19.3; HR-MS(ESI-TOF)m/z: calcd for C18H21N2OS{[M+H]+}313.1369, found 313.1367。

2-(丙-1-烯-2-基)-4-(噻吩-2-基甲基)-1,2,3,4-四氫-5H-苯并[e][1,4]二氮雜-5-酮(4h): 淡黃色油狀液體，收率65%;1H NMR(400 MHz, Chloroform-d)δ: 7.83(dd,J=7.6 Hz, 0.9 Hz, 1H), 7.26～7.22(m, 2H), 7.03(d,J=3.1 Hz, 1H), 6.95(dd,J=4.9 Hz, 3.6 Hz, 1H), 6.90(t,J=7.5 Hz, 1H), 6.70(d,J=8.0 Hz, 1H), 5.14(d,J=15.1 Hz, 1H), 5.05(s, 1H), 4.92(s, 1H), 4.68(d,J=15.1 Hz, 1H), 4.02(dd,J=8.3 Hz, 3.1 Hz, 1H), 3.52(dd,J=15.1, 8.3 Hz, 1H), 3.37(dd,J=15.1 Hz, 3.1 Hz, 1H), 1.70(s, 3H);13C NMR(100 MHz, Chloroform-d)δ: 169.6, 145.2, 144.5, 139.7, 132.5, 132.1, 127.0, 126.7, 125.8, 122.3, 119.6, 119.2, 113.2, 65.4, 48.5, 46.1, 19.4; HR-MS(ESI-TOF)m/z: calcd for C17H19N2OS{[M+H]+}299.1213, found 299.1211。

1.3 抗腫瘤活性測(cè)試

在含10%胎牛血清，42 mmol·L-1谷氨酰胺，1 mmol·L-1丙酮酸鈉，100 μg·mL-1鏈霉素，100 μg·mL-1青霉素和0. 25 μg ·mL-1兩性霉素的DMEM培養(yǎng)基中常規(guī)培養(yǎng)乳腺癌細(xì)胞MDA-MB-231，非小細(xì)胞肺癌細(xì)胞A549和宮頸癌細(xì)胞HeLa。在37 ℃下，5%二氧化碳中培養(yǎng)24 h。將腫瘤細(xì)胞接種在含有10%胎牛血清的 DMED 培養(yǎng)基的24孔板培養(yǎng)板上，接種密度為每孔20000個(gè)。將細(xì)胞以苯并二氮雜產(chǎn)物在0.01～1 nmol·L-1之間的5種劑量濃度培養(yǎng)5 d。使用相同體積二甲基亞砜作為空白對(duì)照。以苯達(dá)莫司汀(Bendamustiune,雙功能烷化劑)和伏立諾他(SAHA， HDAC抑制劑)作為陽(yáng)性藥物對(duì)照，利用細(xì)胞數(shù)與細(xì)胞活力分析儀進(jìn)行計(jì)數(shù)?；衔锏目鼓[瘤活性用IC50(50%抑制濃度)表示。

2 結(jié)果與討論

2.1 抗腫瘤活性

選用該8個(gè)產(chǎn)物進(jìn)行體外抗腫瘤實(shí)驗(yàn)。分別選取了非小細(xì)胞肺癌細(xì)胞A549，人乳腺癌細(xì)胞MDA-MB-231，和宮頸癌細(xì)胞HeLa進(jìn)行測(cè)試。實(shí)驗(yàn)結(jié)果如表1所示，化合物中對(duì)這3種腫瘤細(xì)胞有一定的抑制作用。其中4c的測(cè)試結(jié)果顯示，呋喃環(huán)的引入使得該類化合物對(duì)A549和MDA-MB-231腫瘤細(xì)胞均有較好的抑制作用，IC50值均在10 μmol·L-1以下，但是對(duì)于Hela細(xì)胞卻效果甚微。4d的結(jié)果顯示，引入吡啶使得化合物對(duì)3種腫瘤細(xì)胞的均有一定的抑制作用，IC50值均低于50 μmol·L-1。其中對(duì)Hela細(xì)胞系的抑制作用稍好。4e的結(jié)果顯示，引入噻吩乙基，同時(shí)R1=9-Cl,化合物對(duì)A549的選擇性抑制作用明顯增強(qiáng)，IC50值可達(dá)1.7 μmol·L-1。另外，當(dāng)R1=7-Me時(shí)，衍生物對(duì)A549的活性提高，IC50達(dá)8.5 μmol·L-1(4c)和5.4 μmol·L-1(4g)。但當(dāng)R1=7-CH3O時(shí)，對(duì)各細(xì)胞系的抑制活性均降低，這說(shuō)明7-位引入甲氧基對(duì)細(xì)胞活性不利。苯并二氮雜化合物引入呋喃、噻吩以及吡啶等不同雜環(huán)，以及在苯環(huán)上的氯、甲基以及甲氧基取代，對(duì)A549，MDA-MB-231，HeLa均有不同程度影響，初步抗腫瘤活性研究揭示該類化合物具有進(jìn)一步研究的潛力。

表1 抗腫瘤活性試驗(yàn)結(jié)果Table 1 Antitumor activities of the compounds