陳婷婷 孫 晶

1.遼寧中醫(yī)藥大學(xué)，遼寧 沈陽 110847；2.遼寧中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院，遼寧 沈陽 110000

妊娠惡阻病是指妊娠早期沖脈之氣夾胃氣、肝火、痰飲上逆，胃失和降而致嚴(yán)重的惡心吐逆，頭暈惡食，甚則食入即吐的疾病[1-3]。本病相當(dāng)于西醫(yī)婦產(chǎn)科學(xué)的妊娠劇吐。妊娠惡阻的主癥是妊娠期出現(xiàn)嚴(yán)重的惡心吐逆，甚則食入即吐[4]。基本上所有的妊娠惡阻大多發(fā)生于孕9周前，嚴(yán)重者出現(xiàn)嗜睡、意識不清、譫妄甚至昏厥、死亡現(xiàn)象[5]。近年來，穴位貼敷治療妊娠惡阻的臨床報道日益增多，但是否有效尚缺乏有力的證據(jù)，本研究將采用 Cochrane 系統(tǒng)綜述方法，整理回顧以中藥貼敷療法為主治療妊娠惡阻的研究，并進(jìn)行Meta 分析，評價中藥貼敷療法的有效性和安全性，得出較為客觀的結(jié)論，以期為臨床診療實(shí)踐提供循證醫(yī)學(xué)依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 資料來源 根據(jù)Cochrane標(biāo)準(zhǔn)，運(yùn)用計算機(jī)手工檢索文獻(xiàn)，檢索CNKI、萬方、維普、中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫等國內(nèi)數(shù)據(jù)庫中有關(guān)中藥貼敷神闕穴應(yīng)用于妊娠惡阻的臨床隨機(jī)對照研究的文獻(xiàn)。檢索日期為數(shù)據(jù)庫建庫以來至2020年9月16日。

1.2 檢索策略 題名或關(guān)鍵詞為“(惡阻or妊娠惡阻or妊娠劇吐or妊娠嘔吐)and貼敷and隨機(jī)”。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn) ①研究類型：選用中藥貼敷神闕穴治療妊娠惡阻的臨床隨機(jī)試驗(yàn)的療效類文獻(xiàn)。 ②研究對象：符合妊娠惡阻或妊娠劇吐的臨床確診標(biāo)準(zhǔn)，年齡及受孕次數(shù)不限制。③干預(yù)措施：治療組為中藥外敷神闕穴，中藥多為生姜、半夏、陳皮等藥，或中藥外敷神闕穴聯(lián)合對照組的治療措施。對照組為西醫(yī)常規(guī)治療，補(bǔ)充水和電解質(zhì)，輸液中加入維C、KCL等；多用維生素B6作為一線止吐劑；若兼并代謝酸中毒者給予乳酸鈉或碳酸氫鈉；營養(yǎng)不良者，給以必需的脂肪乳、氨基酸靜脈滴入[6]。④結(jié)局指標(biāo)：主要觀察指標(biāo)為總有效率，即為(治愈+顯效+好轉(zhuǎn))例數(shù)/總例數(shù)×100%。次要指標(biāo)多為治療后尿酮體轉(zhuǎn)陰率、主要癥狀緩解率、血鈉、血鉀、CO2結(jié)合力、復(fù)發(fā)率、終止妊娠率以及住院時間等。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn) ①葡萄胎；②妊娠合并其他疾?。喝绮《拘愿窝?、急性膽囊炎、急性胃腸炎等；③可引起劇烈嘔吐的其他內(nèi)科疾??；④動物實(shí)驗(yàn)；⑤綜述類文獻(xiàn)；⑥會議類文獻(xiàn)；⑦經(jīng)驗(yàn)類描述性文獻(xiàn)；⑧個案報道；⑨重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)；⑩貼敷穴位不是神闕穴；非RCT試驗(yàn)。

1.5 文獻(xiàn)篩選 由兩名經(jīng)過系統(tǒng)培訓(xùn)的篩選人員分別進(jìn)行，篩選者的檢索方式不受發(fā)表類型的限制，根據(jù)所制定的納入標(biāo)準(zhǔn)及排除標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行初篩，包括題目、摘要的內(nèi)容契合度，排除顯然不符合標(biāo)準(zhǔn)的研究。然后通過詳細(xì)閱讀全文進(jìn)行復(fù)篩，排除不符合標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)，并簡單標(biāo)明原因；合并復(fù)篩結(jié)果 ，若存在分歧，需經(jīng)過討論裁決，或經(jīng)第三方合理評價是否選用。

1.6 資料提取 對最終納入研究進(jìn)行編號，提取相應(yīng)內(nèi)容，包含研究題目、筆者姓名、發(fā)刊年份、樣本量、觀察組與對照組干預(yù)措施、療程天數(shù)、結(jié)局指標(biāo)、隨機(jī)方法等。

1.7 文獻(xiàn)質(zhì)量評價 由兩名經(jīng)過培訓(xùn)的評價人員進(jìn)行文獻(xiàn)質(zhì)量評分，應(yīng)用Cochrane偏倚風(fēng)險評價工具[7]，采用改良的Jadad 評分量表進(jìn)行隨機(jī)對照試驗(yàn)文獻(xiàn)的質(zhì)量評分，計分條目包括：①隨機(jī)序列的產(chǎn)生的是否恰當(dāng)；②隨機(jī)化隱藏；③盲法；④退出與失訪。如果對某項(xiàng)證據(jù)質(zhì)量存在分歧，再由第三者仲裁解決，以避免選擇證據(jù)時出現(xiàn)偏倚。

1.8 統(tǒng)計學(xué)處理 采用Rev Man 5.3軟件對符合標(biāo)準(zhǔn)文獻(xiàn)的數(shù)據(jù)進(jìn)行Meta分析。對納入研究的數(shù)據(jù)進(jìn)行異質(zhì)性分析，如果P>0.1，I2<50%，說明研究結(jié)果異質(zhì)性無統(tǒng)計學(xué)意義，即說明各項(xiàng)研究間相似性較高，所以采用固定效應(yīng)模型來計算合并效應(yīng)量；反之，如果P≤0.1，I2≥50%，則說明異質(zhì)性有明顯統(tǒng)計學(xué)差異，根據(jù)可能出現(xiàn)異質(zhì)性的因素來進(jìn)行亞組分析，如果僅有統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性時，即采用隨機(jī)效應(yīng)模型來計算合并效應(yīng)量，否則進(jìn)行描述性分析。計數(shù)資料采用優(yōu)勢比(OR)及95%CI作為分析統(tǒng)計量，以P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。最后對納入的研究運(yùn)用漏斗圖來分析可能存有的偏倚。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)篩選情況 運(yùn)用計算機(jī)檢索相應(yīng)文獻(xiàn)，四大數(shù)據(jù)庫共檢索到文獻(xiàn)313篇，去掉重復(fù)文獻(xiàn)，剩余文獻(xiàn)162篇，通過閱讀題目和摘要的內(nèi)容進(jìn)行初篩，符合文獻(xiàn)數(shù)目為40篇，再通過仔細(xì)閱讀全篇進(jìn)行復(fù)篩，合格文獻(xiàn)數(shù)目為17篇，其中1篇文獻(xiàn)存在分歧，經(jīng)第三者仲裁決定舍去該篇文獻(xiàn)，最終符合標(biāo)準(zhǔn)文獻(xiàn)16篇。

2.2 文獻(xiàn)基本特征及質(zhì)量評價 最終納入的16篇研究均為臨床RCT，均按照隨機(jī)對照原則進(jìn)行分組，共有受試者1150例，包括觀察組579例，對照組571例。其中有4篇[8-11]均采用隨機(jī)數(shù)字表的方法進(jìn)行隨機(jī)分配，故此4篇文獻(xiàn)發(fā)表偏倚風(fēng)險較低，均為高質(zhì)量文獻(xiàn)；還有2篇[12-13]運(yùn)用就診順序分配，余10篇[14-23]只提到隨機(jī)并未說明使用何種方法進(jìn)行隨機(jī)分配。其中有1篇[13]刊登在中國科技核心和中文核心雙核雜志，3篇[12，14-15]文獻(xiàn)刊登在中國科技核心單核雜志。有4篇[12，14，17,23]報道了隨訪及復(fù)發(fā)率，有3篇[9,14,17]報道了安全性評價結(jié)果，有1篇[11]報道了不良反應(yīng)情況。16篇文獻(xiàn)均未報告隨機(jī)化隱藏以及盲法，或許會存有選擇性偏倚。納入文獻(xiàn)的基本信息及質(zhì)量評分見表1。

表1 文獻(xiàn)基本信息及質(zhì)量評分表

2.3 臨床有效率的Meta分析 所納入的16篇研究均對臨床總有效率進(jìn)行了描述，對各項(xiàng)研究進(jìn)行異質(zhì)性檢驗(yàn)(P=0.98，I2=0%)，顯示異質(zhì)性無統(tǒng)計學(xué)意義，則說明各項(xiàng)研究之間的同質(zhì)性較好，采用固定效應(yīng)模型分析。Meta分析結(jié)果：中藥貼敷神闕穴或聯(lián)合常規(guī)西醫(yī)組與常規(guī)西醫(yī)組的差異具有顯著統(tǒng)計學(xué)意義(P﹤0.00001)，臨床治療效果的合并效應(yīng)量[OR=4.66,95%CI(3.08,7.03)]，說明中藥貼敷神闕穴或聯(lián)合常規(guī)西醫(yī)組的臨床療效明顯優(yōu)于常規(guī)西醫(yī)組。如圖1所示。

2.4 主要癥狀的Meta分析

2.4.1 嘔吐癥狀 4項(xiàng)[12,14，17，20]研究比較了治療組與觀察組診治前后的嘔吐癥狀的變化，4項(xiàng)研究進(jìn)行異質(zhì)性檢驗(yàn)，無統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.38,I2=2%)，即采用固定效應(yīng)模型分析，結(jié)果顯示：治療組治療嘔吐癥狀效果明顯優(yōu)于對照組(OR=4.13，95%CI[2.46,6.94],P﹤0.00001)。

2.4.2 食欲不振(厭食)癥狀 2項(xiàng)[12,20]研究比較了觀察組與對照組診治前后的食欲不振(厭食)癥狀的變化，兩項(xiàng)研究進(jìn)行異質(zhì)性檢驗(yàn)，無統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.37，I2=0%)，即采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析，結(jié)果顯示：治療組治療食欲不振(厭食)癥狀效果明顯優(yōu)于對照組(OR=2.11，95%CI[0.98,4.55],P=0.06)，但2項(xiàng)研究差異不具有統(tǒng)計學(xué)意義。

2.5 尿酮體轉(zhuǎn)陰率Meta分析 4項(xiàng)[9,14,17-18]研究比較了治療前后治療組與對照組的尿酮體的變化，對4項(xiàng)研究進(jìn)行異質(zhì)性的檢驗(yàn)(P=0.45，I2=0%)，顯示異質(zhì)性無統(tǒng)計學(xué)意義，則說明各項(xiàng)研究間一致性較好，故采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析，結(jié)果示：治療組的尿酮體轉(zhuǎn)陰率顯著高于對照組 [OR=3.78，95%CI(1.86，7.67)，P﹤0.0002]。如圖2所示。

2.6 復(fù)發(fā)率Meta分析 4篇[12,14,17,23]文獻(xiàn)有隨訪報道，其中復(fù)發(fā)例數(shù)為觀察組22例，對照組87例。計算結(jié)果示，治療組復(fù)發(fā)率為11.57%(22/190)，對照組為47.02%(87/185)，2組異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果：(P=0.44,I2=0% )，異質(zhì)性較小。Meta分析結(jié)果顯示兩組復(fù)發(fā)率差異具有統(tǒng)計學(xué)意義[OR=0.14，95%CI(0.08,0.24)，P﹤0.00001]。說明中藥貼敷或聯(lián)合常規(guī)西醫(yī)補(bǔ)液組治療妊娠惡阻的復(fù)發(fā)率明顯低于常規(guī)西醫(yī)補(bǔ)液組。如圖3所示。

2.7 發(fā)表偏倚評價 中藥貼敷神闕穴或聯(lián)合西醫(yī)和西醫(yī)常規(guī)治療妊娠惡阻可視化漏斗圖分析如圖4所示，以納入各項(xiàng)研究的OR值為橫坐標(biāo)，SE(log[OR])為縱坐標(biāo)，結(jié)果顯示對稱性相對較好，提示納入的16篇研究中無較大的發(fā)表偏倚。

3 討論

妊娠劇吐，是孕婦在妊娠初期出現(xiàn)的不同程度的惡心和吐逆等病癥的癥候群[24]。中醫(yī)[25]認(rèn)為，惡阻的發(fā)生多因沖氣上逆、胃失和降所導(dǎo)致。近些年來，隨著人們對妊娠惡阻病的重視，眾多研究[26]表明中西醫(yī)結(jié)合治療可以顯著提高其臨床治療效果，且中醫(yī)治療花費(fèi)較少且副作用較低。常見的中醫(yī)療法包括：穴位貼敷、耳穴壓豆、針灸、穴位注射、中藥湯劑、直腸灌入等。其中穴位貼敷法能達(dá)到穴位刺激和藥物的兩重作用，并且更加經(jīng)濟(jì)方便，孕者普遍接受率高，臨床效果甚為明顯，已經(jīng)被越來越多的醫(yī)務(wù)人員所認(rèn)同。西醫(yī)[27]也認(rèn)為中藥穴位貼敷的藥物可以直接作用于神闕穴，且該處皮膚角質(zhì)層較薄，筋膜腹膜相連，故滲透性較好，藥液透過皮膚組織進(jìn)入血液循環(huán)，提高血藥濃度使治療效果翻倍，是治療妊娠惡阻的首選方法。

神闕穴是穴位貼敷療法的常用穴位，位于臍中部，即為肚臍，屬任脈，是下焦的樞紐，又稱“下丹田”“氣舍”等，始見于《素問·氣穴論篇》“藏俞五十穴，……齊一穴，……針之所由行也”。神闕穴具有和胃理腸、溫補(bǔ)下元、補(bǔ)腎益氣、培元固本、調(diào)經(jīng)止痛、回陽固脫等功效[28]。中醫(yī)認(rèn)為，神闕穴位于臍孔，是胎出生之時連系臍帶以供胎兒營養(yǎng)的場所，又被稱為“命蒂”。明代李時珍《本草綱目》曰：“胎在母腹，臍連于胞……故謂之臍，臍之為言齊也。”胎兒靠此宮闕運(yùn)送營養(yǎng)、灌輸遍身，使胎體逐漸發(fā)育，因此命其名為“神闕”。 神闕穴的解剖學(xué)特點(diǎn)，與胃及小腸、大腸相鄰，能夠健脾和胃[8]，因此，對于發(fā)生妊娠惡阻的孕婦來說，運(yùn)用神闕穴中藥貼敷法進(jìn)行治療，能夠非常有效地緩解其惡心、嘔吐的癥狀。神闕穴的取穴很簡便，與其他穴位比較，該穴簡單易取，且無創(chuàng)無痛苦，孕者順從性較好[29]。本研究中選用貼敷神闕穴的中藥液有半夏、生姜、陳皮、砂仁、丁香等[14]。半夏辛溫，有燥濕化痰、降逆止嘔之效；生姜辛微溫，能溫中止嘔、解毒等，有“嘔家圣藥”之譽(yù)，且能解半夏之毒；陳皮苦辛性溫，能降能行，功效有理氣健脾、燥濕化痰之效；砂仁辛溫，有化濕開胃、理氣安胎等之效；丁香辛溫，溫胃散寒、降逆止嘔，是治療胃寒嘔吐、呃逆之要藥。

由于中藥貼敷的特殊性，很難對患者以及研究者進(jìn)行盲法操作，在所納入的16項(xiàng)研究中對于盲法的應(yīng)用存在偏倚，對研究結(jié)果的可靠性有一定的影響。并且16篇研究均未報告隨機(jī)化隱藏，或許會存在選擇性偏倚。有4篇[12，14，17，23]報道了隨訪及復(fù)發(fā)率，有3篇[9，14，17]報道了安全性評價結(jié)果，有1篇[23]報道了不良反應(yīng)情況，余項(xiàng)研究均未報道，導(dǎo)致隨訪率、安全性及不良反應(yīng)報告不足，有待進(jìn)一步證實(shí)研究結(jié)果。

本研究結(jié)果顯示：經(jīng)過相應(yīng)療程治療后中藥貼敷神闕穴或聯(lián)合補(bǔ)液組治療妊娠惡阻的總有效率顯著高于對照組[OR=4.66,95%CI(3.08,7.03)，P﹤0.00001]，主要癥狀好轉(zhuǎn)率優(yōu)于對照組，尿酮體轉(zhuǎn)陰率高于對照組 [OR=3.78，95%CI(1.86，7.67)，P﹤0.0002]，復(fù)發(fā)率低于對照組[OR=0.14，95%CI(0.08,0.24)，P﹤0.00001]。妊娠惡阻西醫(yī)治療有一定的限制性，中醫(yī)可根據(jù)辨證論治有針對性地治療每位孕婦。另外因妊娠惡阻患者本身食欲較差，對口服藥物接受度較低。中藥貼敷[30]作為外治法和其他療法相比有很多優(yōu)點(diǎn)。中藥湯劑服用困難、服藥后使嘔吐加重；針灸操作不便，還需要研究者掌握一定的專業(yè)知識和臨床經(jīng)驗(yàn)；穴位注射有一定的痛感，孕者的順從性較差。而中藥貼敷既可以刺激穴位又可以通過藥物滲透對脾胃功能的恢復(fù)起到雙重調(diào)節(jié)作用。本研究也證實(shí)了中藥貼敷神闕穴治療妊娠惡阻的有效率明顯優(yōu)于常規(guī)西醫(yī)治療，但同時還需要注意的是納入的研究有潛在的偏倚，臨床隨機(jī)對照試驗(yàn)還需要規(guī)范化設(shè)計，完善隨機(jī)序列的產(chǎn)生以及隨機(jī)化的隱藏，還有盲法的應(yīng)用以及相應(yīng)的隨訪。為了中藥外敷治療妊娠惡阻能在臨床上得到廣泛的運(yùn)用和推廣，還需要更多的大樣本、高質(zhì)量、偏倚性低的隨機(jī)對照試驗(yàn)來進(jìn)一步證實(shí)中藥貼敷神闕穴治療妊娠惡阻的療效和安全性。