李青云

銀屑病俗稱“牛皮癬”，是一種常見的慢性炎癥性皮膚病，嚴重影響患者生活質量，且難以治愈，已被世界衛(wèi)生組織列入“21世紀人類十大頑癥”之一。

隨著TNF-α抑制劑、IL-12/23抑制劑、IL-17抑制劑等針對不同靶點的生物制劑陸續(xù)在國內(nèi)獲批上市，銀屑病迎來了革命性的生物治療的時代。但對于生物療法，患者還有諸多疑問，為此，記者采訪了北京大學第三醫(yī)院皮膚科主任張春雷教授。

根據(jù)世界衛(wèi)生組織2016年發(fā)布的《銀屑病全球報告》，有94%的患者期待實現(xiàn)皮損快速改善，93%的患者期待實現(xiàn)皮損完全清除，83%的患者期待病情穩(wěn)定無惡化。起效“更快”成為了銀屑病患者最重要的治療訴求。

張春雷教授表示，過去銀屑病常見的治療方法包括外用藥治療、光照療法及傳統(tǒng)系統(tǒng)治療如免疫抑制劑等。但由于傳統(tǒng)治療方式起效速度慢、皮損清除率相對低、副作用大、容易復發(fā)，因此，絕大多數(shù)銀屑病患者，尤其是中重度患者對傳統(tǒng)治療不滿意。隨著醫(yī)學進步，近年來，以生物制劑為代表的創(chuàng)新療法開啟了銀屑病治療的全新時代?！艾F(xiàn)在我們已經(jīng)有新的、更加精準的靶向生物治療，可以更快、更全面、更安全，解決他們對生活質量的訴求。這對中國的皮膚科醫(yī)生，尤其是從事銀屑病臨床治療和研究的醫(yī)生，是一個非常大的喜訊。”張春雷教授毫不吝嗇對生物制劑的贊美。

張春雷教授告訴記者，以白介素17A為代表的生物制劑，在臨床上反響非常好。“我們病房的患者打一針第二天狀態(tài)就不一樣?！?/p>

生物制劑治療銀屑病到底有多快？我們或許可以從依奇珠單抗的臨床數(shù)據(jù)中窺知一二。依奇珠單抗注射液用于中國成人中重度銀屑病患者的Ⅲ期臨床研究顯示，在第1周，試驗組28.4%的患者可達到皮損清除率50%，而在第2周，試驗組21.0%的患者可達到皮損清除率75%，顯著高于安慰劑組。

對比以往見效較慢傳統(tǒng)療法，以依奇珠單抗為代表的生物制劑，可以實現(xiàn)銀屑病治療“更快”的目標。

除了療效和價格，生物制劑的安全性也受到人們的關注。在張春雷教授看來，生物制劑比想象更安全。

在臨床上，免疫原性評價是衡量生物制劑安全性和有效性的重要指標。張春雷教授解釋說，生物制劑作為單克隆抗體，實際上是一種特殊的抗原。在患者免疫功能正常時，會將生物制劑識別為“非自身”抗原，并對其產(chǎn)生免疫反應，因此，任何生物制劑作為體外物質進入體內(nèi)，都會有免疫原性的問題。

“目前業(yè)內(nèi)認為在生物制劑使用的過程中，療效減弱跟抗藥抗體（ADA）有一定的關系，但不是絕對的。因為影響免疫原性的因素有很多，比如患者本身的免疫狀態(tài)、遺傳易感性、疾病狀態(tài)等。還有藥物的制備工藝、給藥劑量頻率等也會影響生物制劑的療效?！睆埓豪捉淌谡劦?，療效減弱也不一定都直接地和抗藥抗體有關。ADA能否影響療效，也與“ADA的血清濃度、隨著時間推移的持久性、中和能力、濃度是否達到足以抑制藥物的生物利用度或活性的水平”等有關。

“迄今為止，生物制劑是相對安全的，尤其跟傳統(tǒng)治療相比，副作用更少?！睆埓豪捉淌谔岬?，針對中重度銀屑病的系統(tǒng)治療藥物，如維A酸類和甲氨蝶呤就具有一定生殖毒性，患者想要備孕的話，需要停藥2～3年。此外，環(huán)孢素對于血壓高、腎功能差的患者來說也不能長期用。而在妊娠方面，3個靶點的單克隆抗體生物制劑基本都是B級，相對安全。

一般來說，當銀屑病患者癥狀較輕時，一般采用局部治療，而中重度銀屑病皮損面積較廣泛，癥狀重，需要系統(tǒng)治療。但張春雷教授表示，當局部治療失敗，或皮損蔓延到面部、生殖器等特殊部位時，就要關口前移進行系統(tǒng)治療，包括生物治療。

“但在使用生物制劑之前，需要對患者進行結核病、肝炎包括腫瘤的篩查?！睆埓豪捉淌趶娬{。

由于銀屑病發(fā)病一般在四肢、頸部、頭皮等部位，有紅斑、斑塊、云霧狀的鱗屑，嚴重影響患者的外貌狀況。此外，銀屑病患者往往伴有皮損產(chǎn)生的不適，如瘙癢、干裂感、疼痛感等，還會影響患者的心理狀況。因此，徹底清除皮損，恢復健康皮膚是銀屑病患者的重要需求。

張春雷教授表示，以往傳統(tǒng)治療治療目標是改善患者皮損50%左右，這是遠遠不能滿足患者的需求的。2000年以來，用于治療銀屑病的生物制劑陸續(xù)登陸中國，并快速迭代，涌現(xiàn)了一批以腫瘤壞死因子（TNF-α）為靶點的第一代生物制劑；2009年，IL-12/23抑制劑的出現(xiàn)開啟了白介素治療銀屑病的大門，成為第二代生物制劑；2019年，新一代白介素類抑制劑——IL-17A抑制劑相繼在中國獲批上市。張春雷教授表示，這一年是銀屑病白介素生物制劑的元年。

據(jù)張春雷教授介紹，第一代生物制劑的皮損改善率為75%，而第二代生物制劑的治療目標達到了皮損改善率90%，甚至100%。

“把銀屑病治療推到這么高的目標，是因為IL-17A抑制劑的成功使用。”張春雷教授表示，IL-17A抑制劑跟傳統(tǒng)治療甚至是第一代生物制劑相比，不可同日而語，能夠使患者皮損完全清除，實現(xiàn)“治好”銀屑病的目標。

據(jù)張春雷教授評價，在TNF-α、IL-17A、IL-23這3個靶點中，IL-17A的起效速度最快，皮損清除率最高，迄今為止已經(jīng)達到了“天花板”的級別。

“IL-17A是直接參與銀屑病炎癥產(chǎn)生及疾病進展的核心致病因子，在驅動角質形成細胞（皮膚細胞）過度增殖和活化方面發(fā)揮了重要作用，在斑塊狀銀屑病的發(fā)病涉及的一系列介導因子中，IL-17A處于機制下游，也是發(fā)病的核心位置，因此IL-17A抑制劑可以更加精準的緩解疾病癥狀。”張春雷教授解釋說。

目前，在我國獲批上市并已用于治療銀屑病的生物制劑包括腫瘤壞死因子α抑制劑、白細胞介素12/23抑制劑和白細胞介素17A抑制劑三大類7種制劑。其中，有6中生物制劑已進入國家醫(yī)保。

“在進入國家醫(yī)保之前，生物制劑對大多數(shù)銀屑病患者來說是可望不可及?！睆埓豪捉淌诮榻B，不完全統(tǒng)計，我國大約有650萬銀屑病患者。我們調研發(fā)現(xiàn)，在2019年之前，使用生物制劑的患者不到1%，經(jīng)過短短的3年，使用生物制劑的銀屑病患者在臨床上已經(jīng)占到將近10%，并且使用比例逐年增多。

價格大幅降低，是影響患者使用生物制劑的重要原因。以依奇珠單抗為例，這款生物制劑用于治療適合系統(tǒng)治療或光療的中度至重度斑塊型銀屑病成人患者，已于2022年1月1日起正式執(zhí)行醫(yī)保價格，為1218元/支，相比進入醫(yī)保之前的2896元/支降幅近58%。按照第一年起始治療用藥17支/年計算（第二年持續(xù)治療用藥為12支/年），進入醫(yī)保之后，首年的治療費用將從4萬多下降到2萬多，通過醫(yī)院和定點零售藥房，患者每月僅需自付幾百元（依據(jù)各地醫(yī)保報銷政策比例有不同），治療負擔大大減輕。

可以預見，隨著以依奇珠單抗為代表的生物制劑納入醫(yī)保，越來越多的患者從認識到熟悉，再到主動尋求生物制劑的治療，銀屑病的治療將不再是難題。

（摘自環(huán)球網(wǎng)）