張衛(wèi)東,王金寶,邵云俠

1.皖南醫(yī)學(xué)院附屬弋磯山醫(yī)院血液凈化中心,蕪湖 241000;2.蕪湖市第二人民醫(yī)院腎內(nèi)科,蕪湖 241000

尿毒癥是由各種腎臟疾病引起的進(jìn)行性腎功能不可逆減退,進(jìn)而出現(xiàn)一系列癥狀和代謝紊亂的臨床綜合征,繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)（SHPT）是尿毒癥的一個(gè)重要并發(fā)癥,可引起骨骼病變,影響患者預(yù)后[1-2]。尿毒癥并發(fā)SHPT 將減少腎臟排磷、影響腸道鈣吸收,因此,控制血磷、提高血鈣水平是該病的主要治療目標(biāo)[3-4]。目前,相關(guān)指南推薦維生素D 受體激動(dòng)劑作為首選治療藥物,藥物類別的選擇成為學(xué)者關(guān)注的焦點(diǎn),骨化三醇屬于活性維生素D 類藥物,有助于調(diào)節(jié)鈣磷代謝;帕立骨化醇可以選擇性地激活維生素D 受體,抑制維生素D 水平不足引起的SHPT[5-6]。本研究將上述2種維生素D 受體激動(dòng)劑聯(lián)合西那卡塞用于尿毒癥SHPT 患者的治療中,為臨床藥物應(yīng)用提供理論依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象

選擇醫(yī)院收治的142例尿毒癥SHPT 患者作為研究對(duì)象,采用隨機(jī)數(shù)字表法分為A 組和B組,各71例,納入標(biāo)準(zhǔn):①因尿毒癥在本院行透析治療,透析時(shí)間＞3個(gè)月;②符合《慢性腎臟病礦物質(zhì)和骨異常診治指導(dǎo)》[7]和SHPT 診斷標(biāo)準(zhǔn),經(jīng)超聲檢查證實(shí)存在甲狀旁腺體積增大,全段甲狀旁腺激素（iPTH）＞600 ng·L-1;③入組患者對(duì)本研究知情同意。排除標(biāo)準(zhǔn):①合并嚴(yán)重心、肝功能障礙;②合并惡性腫瘤;③原發(fā)性SHPT;④對(duì)研究用藥過(guò)敏者;⑤合并血液、內(nèi)分泌、免疫系統(tǒng)疾病者;⑥行腎移植手術(shù);⑦中途退出研究者。脫落標(biāo)準(zhǔn):①因過(guò)敏、嚴(yán)重不良反應(yīng)退出研究;②依從性差,未按照規(guī)定用藥;③不宜繼續(xù)采用本研究用藥方案;④自行要求退出研究;⑤臨床資料收集不全,影響療效判斷。

1.2 治療方法

2組均在本院行透析治療,透析液為碳酸氫鹽,血流量控制在250～280 mL·min-1,透析液流量為500 mL·min-1,每次4 h,每周2～3次,抗凝使用低相對(duì)分子質(zhì)量肝素鈉。A 組:在透析基礎(chǔ)上,口服西那卡塞[協(xié)和發(fā)酵麒麟（中國(guó)）制藥有限公司,規(guī)格:25 mg],起始劑量為25 mg,每日1次,在患者耐受基礎(chǔ)上,逐漸調(diào)整為50 mg,每日1次;經(jīng)透析通路注射骨化三醇（上海羅氏制藥有限公司,規(guī)格:1μg）1μg,每周2～3次。B組:同A 組劑量口服西那卡塞,經(jīng)透析通路注射帕立骨化醇（江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司,規(guī)格:5μg）5μg,每周2～3次。2組均治療12周。

1.3 觀察指標(biāo)

（1）2組治療有效率。參考文獻(xiàn)[8],將治療后血清iPTH 降低＞75%定義為顯效,血清iPTH 降低25%～75%定義為有效,血清iPTH 降低＜25%或升高為無(wú)效,治療有效率=（顯效例數(shù)+有效例數(shù)）÷總例數(shù)×100%;（2）2組甲狀旁腺大小比較。受試者均于治療前、治療12周利用日立彩色多普勒超聲（HI vision AVI-US）檢查,取仰臥位,頸部完全暴露,記錄甲狀旁腺的大?。ㄩL(zhǎng)×寬×厚）和個(gè)數(shù);（3）2組甲狀旁腺功能比較。治療前和治療12周,分別取患者空腹靜脈血3 mL,以3 000r·min-1離心15 min,取上層清液,采用7060 型全自動(dòng)生化分析儀（日本日立公司）檢測(cè)血鈣和血磷,采用放射免疫計(jì)數(shù)儀測(cè)定iPTH（試劑盒為美國(guó)DPC 公司產(chǎn)品）;（4）2組腎功能指標(biāo)比較,治療前和治療12 周,檢測(cè)血清尿酸（SUA）、肌酐（Scr）和尿素氮（BUN）水平;（5）2組血管鈣化情況。包括血管鈣化情況及心臟瓣膜鈣化率,通過(guò)Aquilion型64排螺旋CT（日本東芝公司）對(duì)2組患者冠狀動(dòng)脈進(jìn)行平掃,觀察鈣化面積及CT 峰值系數(shù),根據(jù)鈣化面積×CT 峰值系數(shù),計(jì)算冠狀動(dòng)脈鈣化評(píng)分（CACS）[9];用彩超（探頭頻率為3.5 MHz）檢測(cè)心臟瓣膜鈣化程度,若二尖瓣/主動(dòng)脈瓣1個(gè)或多個(gè)瓣葉上可見(jiàn)1 mm 的強(qiáng)回聲區(qū),即可判斷為心臟瓣膜鈣化[10]。（6）2組治療安全性比較,在治療期間,統(tǒng)計(jì)2組患者出現(xiàn)肌痛、血壓升高和胃腸道不適等不良反應(yīng)的情況。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

用SPSS 18.0統(tǒng)計(jì)軟件處理研究數(shù)據(jù),正態(tài)計(jì)量資料用描述,組間比較用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn),治療前后數(shù)據(jù)的比較用配對(duì)t檢驗(yàn),計(jì)數(shù)資料用率（%）描述,采用χ2檢驗(yàn),P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 2組基線資料

142例患者中,共135例完成試驗(yàn),A 組67例完成試驗(yàn),2 例更換藥物種類,1 例因透析感染退出,1例未按照規(guī)定服藥;B 組68例完成試驗(yàn),1例中途要求退出試驗(yàn),1例因透析感染退出,1例未按照規(guī)定服藥。2組一般資料比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見(jiàn)表1。

表1 2組一般資料比較 （）Tab.1 Comparison of general data between the 2 groups （）

表1 2組一般資料比較 （）Tab.1 Comparison of general data between the 2 groups （）

2.2 2組治療有效率

A、B 組治療有效率分別為89.60%、91.18%,2組比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見(jiàn)表2。

表2 2組療效比較Tab.2 Comparison of the effect of treatment between the 2 groups

2.3 2組甲狀旁腺大小比較

治療12周后,2組甲狀旁腺長(zhǎng)、寬和厚均顯著小于治療前;B 組甲狀旁腺長(zhǎng)、寬和厚均顯著小于A組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見(jiàn)表3。

表3 2組甲狀旁腺大小比較 （）Tab.3 Comparison of the size of parathyroid glands between the 2 groups（）

表3 2組甲狀旁腺大小比較 （）Tab.3 Comparison of the size of parathyroid glands between the 2 groups（）

注:與同組治療前比較,*P＜0.05;與A組治療后比較,#P＜0.05。

2.4 2組甲狀腺功能比較

治療12周后,2組血鈣水平顯著高于治療前,血磷和iPTH 水平均顯著低于治療前;B組血鈣水平顯著高于A 組,血磷和iPTH 水平均顯著低于A 組,差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見(jiàn)表4。

表4 2組甲狀旁腺功能比較 （）Tab.4 Comparison of parathyroid function between the 2 groups （）

表4 2組甲狀旁腺功能比較 （）Tab.4 Comparison of parathyroid function between the 2 groups （）

注:與同組治療前比較,*P＜0.05;與A 組治療12周后比較,#P＜0.05。

2.5 2組腎功能指標(biāo)比較

治療12周后,2組Scr和BUN 均顯著低于治療前,差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）,治療后2 組SUA、Scr和BUN 水平比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見(jiàn)表5。

表5 2組腎功能指標(biāo)比較 （）Tab.5 Comparison of renal function indexes between the 2 groups （）

表5 2組腎功能指標(biāo)比較 （）Tab.5 Comparison of renal function indexes between the 2 groups （）

注:與同組治療前比較,*P＜0.05;與A 組治療12周后比較,#P＜0.05。

2.6 2組血管鈣化情況比較

治療12周后,2組CACS評(píng)分均顯著高于治療前;治療后B組CACS評(píng)分和心臟瓣膜鈣化率均顯著低于A組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見(jiàn)表6。

表6 2組血管鈣化情況比較Tab.6 Comparison of vascular calcification between the 2 groups

2.7 2組治療安全性

治療期間,A 組胃腸道不適1例、血壓增高2例、肌痛2例,B組胃腸道不適1例、肌痛2例,A、B組不良反應(yīng)發(fā)生率分別為7.46%（5/67）、4.41%（3/68）,2組比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.453）,且所有患者癥狀輕微,可耐受,未影響治療。

3 討論

尿毒癥患者由于腎臟代謝能力降低,1α羥基化酶的活性下降,維生素D 代謝產(chǎn)物的合成受阻,嚴(yán)重影響腸道鈣吸收,加之腎臟排磷減少導(dǎo)致的血磷水平上升,共同刺激甲狀旁腺激素（PTH）分泌,導(dǎo)致心血管、皮膚等多系統(tǒng)器官受累[11-12]。尿毒癥SHPT 的治療方式包括限制磷攝入、補(bǔ)充鈣劑、維生素D 及手術(shù),但補(bǔ)充鈣劑或減少磷攝入無(wú)法從本質(zhì)上糾正鈣磷平衡,反而增加心血管不良事件發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn),而利用維生素D 類似物抑制PTH 分泌也有增加腸道磷吸收、致使高磷血癥發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)[13-14]。

西那卡塞作為一種新型的鈣敏感受體激動(dòng)劑,可以直接激活甲狀旁腺組織中的鈣敏感受體（CaSR）,促進(jìn)甲狀旁腺中鈣的吸收,從根本上抑制PTH 合成和分泌。研究[15]表明,與傳統(tǒng)治療藥物相比,西那卡塞能更好地控制甲狀旁腺激素、血鈣、血磷水平,使其維持在目標(biāo)范圍內(nèi),且藥物不良反應(yīng)較少。本研究中,西那卡塞分別聯(lián)合骨化三醇、帕立骨化醇治療尿毒癥SHPT 患者的療效相當(dāng),考慮2 種藥物作為維生素D 受體激動(dòng)劑均有助于降低iPTH 水平,聯(lián)合西那卡塞可調(diào)節(jié)體內(nèi)鈣磷代謝水平。值得注意的是,治療12周,西那卡塞聯(lián)合帕立骨化醇干預(yù)的尿毒癥SHPT 患者甲狀旁腺長(zhǎng)、寬、厚以及血磷、iPTH 水平均顯著小于或低于西那卡塞聯(lián)合骨化三醇治療的患者,血鈣水平顯著高于該組患者,提示西那卡塞聯(lián)合帕立骨化醇對(duì)SHPT 患者體內(nèi)鈣磷平衡、甲狀旁腺體積、iPTH 的調(diào)節(jié)作用優(yōu)于骨化三醇,與既往研究有相似之處[16],考慮原因:帕立骨化醇作為選擇性維生素D 類似物,用以激活維生素D 受體通路調(diào)節(jié)iPTH 水平,又可誘導(dǎo)p21分泌,達(dá)到抑制甲狀旁腺增生的效果,對(duì)腸道鈣重吸收和骨重塑影響不大;而骨化三醇雖可抑制iPTH 分泌,但長(zhǎng)期使用有增加心血管鈣化及骨病發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)[17-18],影響其臨床應(yīng)用,在抑制甲狀旁腺增生、調(diào)節(jié)鈣磷平衡方面的效用不及帕立骨化醇。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明[19-20],帕立骨化醇能促進(jìn)胃腸道血鈣的吸收,刺激降鈣素的分泌,促進(jìn)骨組織重建,抑制血管等外周組織的鈣化。本研究中,治療12周后,B組CACS評(píng)分、心臟瓣膜鈣化率均顯著低于A組,也驗(yàn)證上述觀點(diǎn),與骨化三醇相比,帕立骨化醇在抑制血管鈣化方面的效果更佳。本研究中,2組治療后不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,提示西那卡塞聯(lián)合帕立骨化醇、骨化三醇的治療安全性較高。綜上所述,西那卡塞聯(lián)合帕立骨化醇干預(yù)治療后,尿毒癥SHPT 患者血磷、血鈣、iPTH 及腎功能指標(biāo)均得到顯著改善,且血管鈣化風(fēng)險(xiǎn)低于西那卡塞聯(lián)合骨化三醇治療。但本研究的不足之處在于治療時(shí)間及預(yù)后隨訪時(shí)間較短,調(diào)查結(jié)果可能存在偏倚,有待進(jìn)一步延長(zhǎng)隨訪時(shí)間,探究2 種藥物對(duì)尿毒癥SHPT 患者心血管的影響。