張小寧,張向峰,張志英

鄭州大學(xué)附屬兒童醫(yī)院 河南省兒童醫(yī)院 鄭州兒童醫(yī)院,呼吸科,鄭州 450003

支氣管哮喘是臨床常見的呼吸系統(tǒng)慢性疾病,具有氣道炎癥、氣道高反應(yīng)性兩大特征,發(fā)病機(jī)制較復(fù)雜[1]。臨床采用吸入性糖皮質(zhì)激素改善重度支氣管哮喘患兒臨床癥狀,但長時(shí)間使用會(huì)產(chǎn)生較多不良反應(yīng)[2-3]。奧馬珠單抗是用于哮喘治療的首個(gè)靶向藥物,是一種重組人源化抗免疫球蛋白E（IgE）單克隆抗體,主要結(jié)合游離的IgE,抑制Ig E 結(jié)合炎癥細(xì)胞中的FcεRI等受體,促使輔助性T 細(xì)胞2（Th2）型免疫反應(yīng)下降[4-5]。目前奧馬珠單抗聯(lián)合布地奈德霧化吸入治療支氣管哮喘患兒國內(nèi)鮮有報(bào)道,因此本研究重點(diǎn)探究其對(duì)重度支氣管哮喘患兒肺功能及外周血嗜酸性粒細(xì)胞（EOS）的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取我院診治的重度支氣管哮喘患兒114 例。納入標(biāo)準(zhǔn):（1）符合兒童支氣管哮喘診斷標(biāo)準(zhǔn)[6],重度哮喘為接受第四級(jí)或第五級(jí)治療才能控制哮喘,或不能完全控制;（2）患兒年齡為12～17歲;（3）患兒經(jīng)過敏原檢測IgE呈陽性;（4）患兒經(jīng)糖皮質(zhì)激素霧化吸入治療超過3個(gè)月及以上;（5）使用奧馬珠單抗前血清IgE為75～1 500 IU·mL-1,（6）患兒家屬簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn):（1）患兒患有心、肝、腎等嚴(yán)重?fù)p傷;（2）患兒存在其他單克隆抗體治療史;（3）患兒對(duì)奧馬珠單抗存在禁忌證。采用隨機(jī)數(shù)字表法分為觀察組和對(duì)照組。觀察組:55例,男36例,女19例,年齡為12～17歲,平均（14.23±1.22） 歲,病程為1～3年,平均（1.87±0.57） 年,血清總IgE為（433.94±109.32）IU·mL-1,體質(zhì)量為（32.10±4.74）kg;對(duì)照組:59例,男39例,女20例,年齡為12～17歲,平均（14.45±1.27） 歲,病程為1～3年,平均（1.93±0.48） 年,血清總IgE為（430.78±107.94）IU·mL-1,體質(zhì)量為（31.70±4.55）kg。2組患兒性別、年齡、病程比較,差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）,具有可比性。

1.2 治療方法

對(duì)照組患兒給予由澳大利亞阿斯利康生產(chǎn)的布地奈德混懸液（規(guī)格:2 mL∶1 mg）,吸入給藥,每次1 mg,每日2次,早晚各1次,治療6個(gè)月。觀察組在對(duì)照組治療的基礎(chǔ)上聯(lián)合奧馬珠單抗聯(lián)合治療,給予患兒由Novartis Pharma Stein AG 生產(chǎn)的奧馬珠單抗（規(guī)格:150 mg）,給藥劑量與頻率按照患兒治療前基線IgE水平和體質(zhì)量決定,皮下注射,2周給藥1次,每次150 mg。首次皮下注射需在醫(yī)院觀察2 h,后面注射需在醫(yī)院觀察30 min。16周后,觀察患兒的總體改善情況,明顯改善繼續(xù)用藥,反之停止用藥。

1.3 觀察指標(biāo)

（1）臨床療效:參照《兒童支氣管哮喘診斷與防治指南（2016年版）》[6]進(jìn)行評(píng)估,顯效:患兒臨床癥狀、肺功能基本改善或消失;有效:患兒上述情況有所緩解;無效:患兒無變化,或加重?？傆行?（顯效例數(shù)+有效例數(shù)）÷總例數(shù)×100%。（2）肺功能評(píng)估:治療前后早上用AS-507型肺功能檢測儀（上海伊沐醫(yī)療器械有限公司）檢測第一秒用力呼氣容積（FEV1）、用力呼氣肺活量（FVC）,計(jì)算FEV1/FVC。（3）EOS和IgE檢測:治療前后抽取患兒空腹靜脈血2 mL,送至檢驗(yàn)科分層,取血清置入微量離心管中。用RT-7200X 型全自動(dòng)血液分析儀（武漢科爾達(dá)醫(yī)療科技有限公司）檢測EOS;根據(jù)磁微粒化學(xué)發(fā)光免疫分析法,用BIOBASE2000型全自動(dòng)酶免分析儀（章丘舜澤生物工程有限公司）檢測Ig E 水平。（4）免疫功能評(píng)估:治療前后,抽取患兒清晨空腹靜脈血2 mL離心,取血清。采用MACSQuant 10型流式細(xì)胞儀（德國美天旎生物技術(shù)公司）檢測Th2和輔助性T 細(xì)胞17（Th17）,均嚴(yán)格按照試劑盒（德國美天旎生物技術(shù)公司）說明書進(jìn)行操作。（5）哮喘控制評(píng)分、哮喘生活質(zhì)量評(píng)分:治療前后由2名護(hù)士在不知道具體分組的情況下采用哮喘控制評(píng)分評(píng)估哮喘控制情況,包括活動(dòng)受限、心理情緒、哮喘癥狀等,總分為0～25分,得分越高表示哮喘控制情況越佳;哮喘生活質(zhì)量評(píng)分包括活動(dòng)受限,哮喘癥狀,對(duì)刺激原反應(yīng)、心理情緒、自我健康的關(guān)心,共35項(xiàng),總分為245分,得分越高,表示哮喘生活質(zhì)量越好。（6）記錄2組不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

所有數(shù)據(jù)用SPSS22.0進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。肺功能、EOS、Ig E、T 細(xì)胞、哮喘控制評(píng)分、哮喘生活質(zhì)量評(píng)分以（）表示,組間比較采用t檢驗(yàn);臨床療效和不良反應(yīng)以百分比表示,比較采用χ2檢驗(yàn),P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 2組臨床療效比較

觀察組治療后總有效率高于對(duì)照組（94.55%vs.81.36%）,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表1。

表1 2組臨床療效比較Tab.1 Comparison of clinical efficacy between the 2 groups

2.2 2組肺功能指標(biāo)比較

治療前2組FEV1、FVC、FEV1/FVC比較,差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）;治療后,2組FEV1、FVC、FEV1/FVC均高于治療前（P＜0.05）,且觀察組FEV1、FVC、FEV1/FVC 均高于對(duì)照組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表2。

表2 2組肺功能指標(biāo)比較 （）Tab.2 Comparison of lung function indexes between the 2 groups （）

表2 2組肺功能指標(biāo)比較 （）Tab.2 Comparison of lung function indexes between the 2 groups （）

注:與組內(nèi)治療前比較,a P＜0.05。

2.3 2組EOS、IgE比較

治療前2組EOS和IgE 比較,差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）;治療后,2組EOS和IgE 均低于治療前（P＜0.05）,且觀察組EOS和IgE 均低于對(duì)照組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表3。

表3 2組EOS和IgE比較 （）Tab.3 Comparison of EOS and IgE between the 2 groups（）

表3 2組EOS和IgE比較 （）Tab.3 Comparison of EOS and IgE between the 2 groups（）

注:與組內(nèi)治療前比較,a P＜0.05。

2.4 2組Th2和Th17比較

治療前2組Th2和Th17比較,差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）;治療后,2組Th2和Th17均低于治療前（P＜0.05）,且觀察組Th2 和Th17 均低于對(duì)照組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表4。

表4 2組Th2和Th17比較 （）Tab.4 Comparison of Th2 and Th17 between the 2 groups（）

表4 2組Th2和Th17比較 （）Tab.4 Comparison of Th2 and Th17 between the 2 groups（）

注:與組內(nèi)治療前比較,a P＜0.05。

2.5 2組哮喘控制評(píng)分、哮喘生活質(zhì)量評(píng)分比較

治療前2組哮喘控制評(píng)分和哮喘生活質(zhì)量評(píng)分比較,差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）;治療后,2 組哮喘控制評(píng)分和哮喘生活質(zhì)量評(píng)分均高于治療前（P＜0.05）,且觀察組哮喘控制評(píng)分和哮喘生活質(zhì)量評(píng)分均高于對(duì)照組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表5。

表5 2組哮喘控制評(píng)分、哮喘生活質(zhì)量評(píng)分比較 （）Tab.5 Comparison of scores of asthma control and asthma quality of life between the 2 groups（）

表5 2組哮喘控制評(píng)分、哮喘生活質(zhì)量評(píng)分比較 （）Tab.5 Comparison of scores of asthma control and asthma quality of life between the 2 groups（）

注:與組內(nèi)治療前比較,a P＜0.05。

2.6 2組不良反應(yīng)比較

2組均有惡心嘔吐、乏力、嗜睡和雙下肢水腫發(fā)生,均可自行消失,2組不良反應(yīng)總發(fā)生率比較,差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）,見表6。

表6 2組不良反應(yīng)比較Tab.6 Comparison of adverse reactions between the 2 groups

3 討論

臨床治療支氣管哮喘主要以改善臨床癥狀為主,包括糖皮質(zhì)激素、白三烯抑制劑、抗膽堿藥及β2 受體激動(dòng)劑等,但對(duì)于部分重度支氣管哮喘患兒來說,臨床癥狀改善與哮喘控制效果均一般[7-8]。IgE 在支氣管哮喘以及作為過敏反應(yīng)媒介中發(fā)揮著重要作用,抗IgE單抗的使用證實(shí)了這一說法,奧馬珠單抗主要用于確診IgE為媒介的哮喘患者,能改善哮喘癥狀及減少口服激素量[9]。21世紀(jì)初,國外將奧馬珠單抗用于重度變應(yīng)性哮喘患者取得了較好的效果,為哮喘生物靶向治療奠定了基礎(chǔ)。

近年來,對(duì)于重度支氣管哮喘患兒,臨床主要采用對(duì)癥治療,包括平喘、抗感染、糖皮質(zhì)激素等,其中糖皮質(zhì)激素具有較好的抗炎作用,但長時(shí)間使用會(huì)導(dǎo)致不良反應(yīng)發(fā)生率升高[10-12]。奧馬珠單抗主要用于糖皮質(zhì)激素霧化吸入等治療后,能有效控制哮喘發(fā)作及有關(guān)過敏癥狀,還能降低糖皮質(zhì)激素使用量[13]。有研究表明,奧馬珠單抗治療難治性支氣管哮喘取得了一定成果,可減少支氣管哮喘急性發(fā)作次數(shù)及糖皮質(zhì)激素使用量等[14]。本研究結(jié)果表明,觀察組治療后總有效率高于對(duì)照組。提示奧馬珠單抗聯(lián)合糖皮質(zhì)激素霧化吸入治療重度支氣管哮喘患兒效果較好,可改善支氣管痙攣,抑制血管通透性,直接作用于支氣管,與上述研究結(jié)果一致。重癥支氣管哮喘患兒在治療中不僅要控制臨床癥狀,還要確保肺功能正常運(yùn)行。FEV1、FVC、和FEV1/FVC 是臨床公認(rèn)的用于評(píng)估阻塞性通氣功能障礙的評(píng)估指標(biāo)。有研究表明,將奧馬珠單抗應(yīng)用于中、重度支氣管哮喘Ⅲ期患者中,可明顯控制肺功能并升高FEV1水平[15]。本研究結(jié)果顯示,觀察組治療后FEV1、FVC 和FEV1/FVC均高于對(duì)照組。說明奧馬珠單抗聯(lián)合布地奈德霧化吸入可保護(hù)重度支氣管哮喘患兒的肺功能,其中糖皮質(zhì)激素可改善氣道高反應(yīng),降低呼吸道炎癥,而奧馬珠單抗可減少糖皮質(zhì)激素使用量,減輕哮喘癥狀,兩者發(fā)揮協(xié)同作用,進(jìn)而保護(hù)肺功能。輔助性T 細(xì)胞釋放白細(xì)胞介素-13（IL-13）,嗜酸性粒細(xì)胞及肥大細(xì)胞也具有該作用,IL-13 參與氣道炎癥反應(yīng)與氣道重塑;氣道炎癥可表現(xiàn)IL-13激活嗜酸性粒細(xì)胞,縮短細(xì)胞死亡時(shí)間,激發(fā)IgE 抗體分泌和釋放[16]。Th2細(xì)胞因子中IL-13 介導(dǎo)組織纖維化,IgE 水平與IL-13水平呈正相關(guān),且不受年齡限制[17]。結(jié)果顯示,觀察組EOS和IgE低于對(duì)照組,說明奧馬珠單抗聯(lián)合布地奈德霧化吸入治療重度支氣管哮喘患兒可減輕炎癥反應(yīng)。有研究表明,Th2細(xì)胞可調(diào)控白細(xì)胞介素-4（IL-4）分泌,IL-4可對(duì)B細(xì)胞調(diào)控產(chǎn)生具有特異性的Ig E,同時(shí)IL-4、Ig E也會(huì)影響輔助性T 細(xì)胞0（Th0）發(fā)展成Th2[18]。相關(guān)研究表明,Th17細(xì)胞與其細(xì)胞因子白細(xì)胞介素-17（IL-17）可激活支氣管上皮細(xì)胞、纖維母細(xì)胞及平滑肌細(xì)胞,增加白細(xì)胞介素-6（IL-6）、粒細(xì)胞集落刺激因子等表達(dá),使氣道內(nèi)中性粒細(xì)胞快速浸潤、增殖[19]。多項(xiàng)研究表明,Th17 細(xì)胞與其細(xì)胞因子IL-17能使變應(yīng)性哮喘患者氣道炎癥及氣道高反應(yīng)加劇[20]。本研究結(jié)果表示,觀察組治療后Th2、Th17均低于治療前和對(duì)照組,哮喘控制評(píng)分、哮喘生活質(zhì)量評(píng)分均高于治療前和對(duì)照組。說明奧馬珠單抗聯(lián)合布地奈德霧化吸入治療重度支氣管哮喘患兒可有效降低氣道炎癥及氣道高反應(yīng)。本研究結(jié)果顯示,2組均有惡心嘔吐、乏力、嗜睡和雙下肢水腫發(fā)生,均可自行消失。說明兩者聯(lián)合應(yīng)用安全性較高。

綜上所述,奧馬珠單抗聯(lián)合布地奈德霧化吸入治療重度支氣管哮喘患兒,可明顯改善患者的肺功能,降低EOS 和Ig E 水平,控制氣道炎癥,治療效果較好。