謝歡 劉毅 王健 周雅璐 喻琴梅

(1.成都市第六人民醫(yī)院血液風(fēng)濕科，四川 成都 610051；2.四川大學(xué)華西醫(yī)院風(fēng)濕免疫科，四川 成都 610041)

淋巴瘤是發(fā)生于淋巴系統(tǒng)的惡性腫瘤，可見于淋巴結(jié)及以外的任何部位，在血液系統(tǒng)惡性腫瘤中的發(fā)病率位居首位。近年來，我國淋巴瘤的發(fā)病率逐年上升，這與飲食結(jié)構(gòu)改變、環(huán)境污染加劇、生活和工作壓力增大等因素密切相關(guān)，也與醫(yī)保制度不斷完善、居民就診意愿增強有關(guān)[1]。淋巴瘤的病因和發(fā)病機制迄今未能明確，針對性治療的難度較大，因此，該病的病因研究愈加受到關(guān)注。干燥綜合征(Sjogren's syndrome, SS)是一種彌漫性結(jié)締組織病，主要累及外分泌腺體，以高度淋巴細胞浸潤為病理學(xué)特征。有學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)[2]，該病患者機體免疫功能異常，免疫監(jiān)視能力下降，免疫反應(yīng)產(chǎn)生的抗體可損傷正常組織，再加上環(huán)境和感染因素的負面影響，極易導(dǎo)致惡性淋巴瘤的發(fā)生，提示該病可能是淋巴瘤發(fā)生的危險因素之一，但仍未獲得廣泛共識。還有學(xué)者發(fā)現(xiàn)[3]，在淋巴瘤患者中，有極少部分人群的臨床癥狀、血清學(xué)抗體提示機體合并潛在的自身免疫紊亂，但并不能滿足SS或其他結(jié)締組織病的診斷標(biāo)準(zhǔn)，這些患者通?？稍\斷為未分化結(jié)締組織病(Undifferentiated connective tissue disease,UCTD)。與單純淋巴瘤患者相比，這些伴有結(jié)締組織病的淋巴瘤患者臨床特征和預(yù)后是否存在差異，如何早期識別這一病因來控制淋巴瘤的發(fā)生，對治療方案的制定和預(yù)后改善意義重大。基于此，本研究探討了單純淋巴瘤以及伴有SS或UCTD的淋巴瘤患者之間臨床特征和預(yù)后的差異，為臨床診療提供循證醫(yī)學(xué)依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料 回顧性分析2010年1月～2019年12月四川大學(xué)華西醫(yī)院收治的31187例淋巴瘤患者的臨床資料，將伴有SS或UCTD的淋巴瘤患者213例納入A組，其余的單純淋巴瘤患者30974例納入B組。納入標(biāo)準(zhǔn)：①所有患者均符合2008年世界衛(wèi)生組織淋巴組織腫瘤分類和診斷標(biāo)準(zhǔn)；SS診斷參照2016年美國風(fēng)濕病學(xué)會/歐洲抗風(fēng)濕病聯(lián)盟原發(fā)性干燥綜合征分類標(biāo)準(zhǔn)[4]；UCTD分類標(biāo)準(zhǔn)：具有一項以上典型風(fēng)濕病癥狀和體征，伴有一項非特異性高滴度自身抗體陽性，且持續(xù)兩年以上，但不符合任何其他結(jié)締組織病。②KPS評分≥80分。③否認惡性腫瘤病史。④否認心、肺、腦等重要臟器慢性疾病史。排除標(biāo)準(zhǔn)：①臨床資料不完整者。②合并其他結(jié)締組織病的淋巴瘤患者。本研究已通過醫(yī)院倫理委員會審核批準(zhǔn)(編號：2021年審【87】號)。

1.2 方法 統(tǒng)計患者的病歷資料，主要項目包括：發(fā)病年齡、性別、淋巴瘤亞型、輔助檢查結(jié)果和轉(zhuǎn)歸。其中輔助檢查包括治療前凝血指標(biāo)、補體C3、補體C4、免疫球蛋白(IgG、IgA、IgM)和免疫表型(CD3、CD5、CD19、CD20)等。凝血指標(biāo)包括凝血酶原時間(PT)、活化部分凝血活酶時間(APTT)、纖維蛋白原(FIB)。補體C3正常參考值為0.80～1.20 g/L，補體C4正常參考值為0.12～0.36 g/L，IgG正常參考值為6～16 g/L，IgA正常參考值為0.76～3.9 g/L，IgM 正常參考值為0.4～3.45 g/L。采用流式細胞儀檢測CD3、CD19、CD20的表達，以Cell Quest軟件分析結(jié)果，抗原表達量>20%為表達陽性。

1.3 隨訪記錄 統(tǒng)計A組、B組1年、3年、5年生存期隨訪及脫訪人數(shù)。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者占淋巴瘤患者總數(shù)的構(gòu)成比 A組患者213例，占所有淋巴瘤患者總數(shù)的0.7%，B組患者30974例，占所有淋巴瘤患者總數(shù)的99.3%。

2.2 兩組患者發(fā)病年齡和性別比較 A組發(fā)病年齡顯著大于B組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。A組發(fā)病人數(shù)隨年齡增大而逐漸上升，高峰年齡段為61～70歲，為96例，占45.1%，>70歲者發(fā)病人數(shù)下降(圖1A)；B組發(fā)病人數(shù)隨年齡增大而逐漸下降，高峰年齡段<40歲，為10416例，占33.6%(圖1B)。兩組性別構(gòu)成比差異顯著(P<0.05)，A組女性比例顯著高于B組，見表1。

圖1 兩組患者年齡分布

表1 兩組患者發(fā)病年齡及性別比較

2.3 兩組患者病理分型比較 A組患者中霍奇金淋巴瘤18例，占8.5%，非霍奇金淋巴瘤195例，占91.5%。B組患者中霍奇金淋巴瘤2788例，占9.0%，非霍奇金淋巴瘤28186例，占91.0%。兩組差異無統(tǒng)計學(xué)意義(2=0.078，P=0.780)。兩組非霍奇金淋巴瘤病理分型均以彌漫大B細胞淋巴瘤為主，A組排名第二、第三位的病理分型依次為黏膜相關(guān)阻滯細胞型淋巴瘤及濾泡淋巴瘤，B組排名第二位、第三位的病理分型依次為濾泡淋巴瘤及黏膜相關(guān)阻滯細胞型淋巴瘤，兩組中非霍奇金淋巴瘤病理分型比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，見表2。

表2 兩組中非霍奇金淋巴瘤患者病理分型比較[n(×10-2)]

2.4 兩組患者凝血指標(biāo)比較 A組PT、APTT和FIB水平均顯著高于B組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，見表3。

表3 兩組患者凝血指標(biāo)比較

2.5 兩組患者治療前補體和免疫球蛋白水平比較 治療前，A組補體C3、IgM水平均顯著低于B組，IgG水平顯著高于B組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，但兩組補體C4和IgA水平比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)(表4)。治療前，A組補體C3下降比例、IgG升高比例和IgM下降比例均顯著高于B組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，見表5。

表4 兩組患者補體和免疫球蛋白水平比較

表5 兩組患者補體和免疫球蛋白異常情況比較[n(×10-2)]

2.6 兩組患者淋巴細胞免疫表型比較 A組以CD5陽性表達率最高，其次為CD20、CD3，CD19的陽性表達率最低，B組以C20陽性表達率最高，其次為CD3和CD19，CD5的陽性表達率最低，但兩組CD3陽性表達率并無顯著差異(P>0.05)，其余指標(biāo)陽性表達率之間均有顯著差異(P<0.05)，見表6。

表6 兩組患者淋巴細胞免疫表型比較[n(×10-2)]

2.7 兩組患者生存率比較 A組1年、3年、5年生存率隨訪脫訪人數(shù)分別為14人、65人、115人；B組1年、3年、5年生存率隨訪脫訪人數(shù)分別為1694人、10339人、14049人。A組患者1年生存率、3年生存率、5年生存率均顯著高于B組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，見表7。

表7 兩組患者生存率比較[n(×10-2)]

3 討論

淋巴瘤的病因目前尚未明確，已知病因包括遺傳因素、病原體感染、化學(xué)藥物或放射線損傷，以及自身免疫病等。近十余年的研究顯示[5-8]，結(jié)締組織病發(fā)生淋巴瘤的風(fēng)險均高于普通人群，可能為非霍奇金淋巴瘤的危險因素。據(jù)報道[9-10]，我國SS患者中4.3%患者可發(fā)展為淋巴瘤，為普通人群5～44倍，亦是其死亡的重要原因之一。UCTD的相關(guān)報道則較少，該病存在不斷分化的風(fēng)險[11]，臨床應(yīng)加強監(jiān)測，及早治療。本研究中，所有淋巴瘤患者中伴有SS或UCTD者占0.7%，雖然這一比例較低，但同樣可以提示這兩種疾病存在并發(fā)淋巴瘤的風(fēng)險。

在發(fā)病年齡和性別分布方面，本研究中兩組患者的年齡變化趨勢呈相反狀態(tài)，可能與SS的病情演變過程較長有關(guān)，大多數(shù)患者的病情往往遷延數(shù)年至數(shù)十年不等，極少數(shù)呈急性發(fā)展。有研究顯示[12]，結(jié)締組織病并發(fā)惡性腫瘤的患者年齡大多在40歲以上，且發(fā)病風(fēng)險與年齡呈正比。因此，對于年齡超過40歲的SS患者，尤其是超過60歲的患者，應(yīng)重點加強相關(guān)指標(biāo)的監(jiān)測，以預(yù)防淋巴瘤的發(fā)生，同時，對于年齡偏大的淋巴瘤患者，應(yīng)當(dāng)重視對自身免疫指標(biāo)的檢測，以明確是否存在結(jié)締組織病。在性別分布方面，既往調(diào)查顯示[13-14]，我國淋巴瘤的男女患者比例約為1.6∶1。因此，對于女性淋巴瘤患者，尤其是年齡在61～70歲的女性，應(yīng)注意明確是否存在結(jié)締組織病，確診后給予病因治療。在病理分型方面，兩組患者均以彌漫大B細胞淋巴瘤為主，與陳雁飛等[15]研究顯示SS并發(fā)淋巴瘤患者最為常見的病理類型為黏膜相關(guān)阻滯細胞型淋巴瘤的結(jié)果有所出入，可能與納入標(biāo)準(zhǔn)、研究對象的地區(qū)差異、研究樣本量相對較少、檢測指標(biāo)的誤差等相關(guān)。

凝血功能方面，淋巴瘤患者易出現(xiàn)高凝狀態(tài)[16-17]，SS患者亦存在高凝狀態(tài)[18-19]，說明在伴有SS或UCTD的淋巴瘤患者體內(nèi)，這兩種病理機制可能發(fā)生重疊，使機體凝血異常情況更為突出。低補體是導(dǎo)致淋巴瘤發(fā)生的獨立危險因素[20-21]，而SS患者不會出現(xiàn)明顯的補體水平變化。對于SS或UCTD患者，如果存在補體C3下降，則應(yīng)當(dāng)重視并發(fā)淋巴瘤的風(fēng)險，而補體C4極少出現(xiàn)變化。自身免疫性疾病患者免疫球蛋白水平隨疾病活動性增強而升高，其中以IgG升高為主；淋巴瘤患者伴有結(jié)締組織病，患者體內(nèi)IgM不斷被消耗，可出現(xiàn)IgM顯著減少的狀態(tài)[22]。本研究結(jié)果顯示，SS或UCTD患者出現(xiàn)補體C3水平下降、IgG水平上升和IgM水平下降顯著時，并發(fā)淋巴瘤的風(fēng)險升高。

目前大部分免疫表型研究針對的是單純淋巴瘤患者或SS患者[23]，關(guān)于SS并發(fā)淋巴瘤患者的研究極少，本研究結(jié)果表明，兩組患者免疫表型的特征存在一定差異，可為臨床診斷提供一定參考依據(jù)，但是這些指標(biāo)可能隨著病情變化而出現(xiàn)較大幅度的波動，目前還缺乏大量的循證醫(yī)學(xué)依據(jù)作為支持，還需進一步研究加以證實。在生存率方面，A組患者生存率均顯著高于B組，這可能是給予免疫調(diào)節(jié)治療后，患者免疫紊亂狀態(tài)得以緩解，從而延緩淋巴瘤進展。

4 結(jié)論與啟示

本研究結(jié)果顯示，對于年齡偏大、出現(xiàn)補體C3水平下降、IgG水平上升和IgM水平下降顯著的女性淋巴瘤患者，應(yīng)當(dāng)注重對自身免疫性疾病的篩查，重視其高凝狀態(tài)，同時治療上應(yīng)加強免疫調(diào)節(jié)治療改善免疫紊亂狀態(tài)，延緩疾病進展。