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        血清Occludin與基底核區(qū)腦出血嚴(yán)重程度和認(rèn)知功能障礙的關(guān)系

        2022-02-10 03:52:52高明明賈文志姚志剛
        醫(yī)學(xué)研究雜志 2022年12期
        關(guān)鍵詞:核區(qū)屏障基底

        高明明 崔 潘 王 瑜 賈文志 郝 亮 姚志剛

        缺血性和出血性腦卒中目前仍然是全世界范圍內(nèi)引起死亡的主要腦血管疾病,患者即使存活也仍會殘留一定程度的神經(jīng)功能缺失,降低患者的生活能力。臨床診斷仍以癥狀體征聯(lián)合顱腦CT或者M(jìn)RI檢查為主,但是不能反映疾病的內(nèi)在機(jī)制[1]。研究發(fā)現(xiàn),腦組織內(nèi)外以及外周血液循環(huán)中異常表達(dá)的生化標(biāo)志物可能參與了急性缺血性和出血性腦卒中的發(fā)生過程[2]。其中,血-腦脊液屏障的結(jié)構(gòu)和功能損傷是腦卒中發(fā)生的主要病理機(jī)制。腦組織Occludin在血-腦脊液屏障損傷過程中可大量釋放入腦脊液和血液循環(huán),Occludin被證實(shí)與急性創(chuàng)傷性腦損傷的嚴(yán)重程度相一致[3]。但是,Occludin與基底核區(qū)腦出血之間的關(guān)系尚不十分清楚。此外,認(rèn)知功能障礙作為腦卒中急性期和亞急性期較常見的繼發(fā)性病理改變,往往影響臨床治療效果以及患者生存預(yù)后[4,5]。該研究主要探討血清Occludin作為血-腦脊液屏障損傷的重要標(biāo)志物,與基底核區(qū)腦出血量、嚴(yán)重程度以及認(rèn)知功能障礙的關(guān)系。

        對象與方法

        1.對象資料:回顧性收集2019年2月~2021年2月于筆者醫(yī)院首次確診基底核區(qū)腦出血的118例患者作為觀察組。納入標(biāo)準(zhǔn):①年齡18~80歲;②符合基底核區(qū)腦出血的診斷標(biāo)準(zhǔn),發(fā)病時間小于72h,入院90min內(nèi)完成CT或者M(jìn)RI檢查;③根據(jù)指南推薦進(jìn)行綜合治療;④獲得患者的知情同意,臨床和隨訪資料完整。排除標(biāo)準(zhǔn):①缺血性腦卒中、腦腫瘤、腦外傷或者創(chuàng)傷、腦血管畸形者;②存在嚴(yán)重心臟、肺、肝臟、腎臟等功能障礙,凝血功能異常,自身免疫性疾病者;③患嚴(yán)重精神性疾病(如抑郁)者。本研究經(jīng)筆者醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理學(xué)委員會審批通過。

        2.研究項(xiàng)目:首先比較觀察組與對照組血清Occludin水平,然后觀察組患者根據(jù)出血量分為<20ml組58例和20~40ml組50例,比較組間血清Occludin水平;根據(jù)入院美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表(National Institutes of Health Stroke Scale,NIHSS)評分分為輕度51例(0~6分)、中度45例(7~15分)和重度22例(≥16分),比較組間血清Occludin水平;觀察組患者治療90天后應(yīng)用蒙特利爾認(rèn)知評估表(Montreal Cognitive Assessment Scale,MoCA)和簡易精神狀態(tài)評價量表(mini mental state assessment scale,MMSE)進(jìn)行認(rèn)知功能評估,認(rèn)知功能障礙48例和無認(rèn)知功能障礙70例,比較組間血清Occludin水平。然后利用受試者工作特征(receiver operating characteristic,ROC)曲線分析血清Occludin預(yù)測認(rèn)知功能障礙的效能。最后,比較觀察組認(rèn)知功能障礙與無認(rèn)知功能障礙患者的臨床資料和血生化指標(biāo),多因素Logistic回歸分析篩選認(rèn)知功能障礙的獨(dú)立危險因素。

        3.血生化檢測:采集入組者外周靜脈血10ml于抗凝管中,經(jīng)室溫靜置和2000r/min離心處理15min,取上清液-80℃保存集中送檢。酶聯(lián)免疫吸附實(shí)驗(yàn)(enzyme linked immunosorbent assay,ELISA)檢測血清Occludin,試劑購自美國Sigma公司,嚴(yán)格按照說明書步驟進(jìn)行。日立3700型全自動生化分析儀及配套試劑檢測血常規(guī)和纖維蛋白原(fibrinogen,F(xiàn)IB)。

        4.臨床治療:根據(jù)發(fā)病時間、臨床癥狀以及影像學(xué)檢查綜合評估出血量和嚴(yán)重程度,結(jié)合指南推薦進(jìn)行恰當(dāng)?shù)母深A(yù),包括甘露醇降顱壓、微創(chuàng)鉆孔或者手術(shù)開顱清創(chuàng)止血和引流、促蘇醒、控制血壓和體溫以及對癥治療等。NIHSS、MoCA和MMSE評分均由兩名經(jīng)驗(yàn)豐富的神經(jīng)科醫(yī)生獨(dú)立判斷,結(jié)果取平均值。

        結(jié) 果

        1.一般資料比較:觀察組男性68例,女性50例,患者年齡48~79歲,平均年齡64.3±9.6歲。同期選擇健康體檢者90例作為對照組,男性47例,女性43例,年齡45~76歲,平均年齡62.9±8.5歲。兩組性別和年齡具有可比性(P>0.05)。

        2.組間血清Occludin水平的比較:與對照組比較,觀察組血清Occludin顯著升高(4.56±1.03ng/ml vs 1.96±0.42ng/ml,P<0.001)。與出血量<20ml患者比較,出血量20~40ml患者血清Occludin水平顯著升高(6.12±1.34ng/ml vs 3.81±1.22ng/ml,P<0.001)。與輕度患者(3.76±1.02ng/ml)比較,重度(6.03±0.89ng/ml)和中度(5.86±1.1ng/ml)患者血清Occludin顯著升高(F=11.235,P<0.001)。與無認(rèn)知功能障礙患者比較,認(rèn)知功能障礙患者血清Occludin顯著升高(6.35±1.64ng/ml vs 3.55±1.19ng/ml,t=8.649,P<0.001)。

        3.血清Occludin的診斷效能:將觀察組認(rèn)知功能障礙與無認(rèn)知功能障礙患者的血清Occludin水平作為診斷指標(biāo),認(rèn)知功能障礙作為診斷結(jié)果,ROC顯示,血清Occludin診斷認(rèn)知功能障礙的AUC值為0.779,95%CI:0.698~0.853,P<0.01,臨界值為4.95ng/ml,敏感度為77.5%,特異性為70.9%(圖1)。

        圖1 血清Occludin預(yù)測認(rèn)知功能障礙的ROC分析

        4.認(rèn)知功能障礙的危險因素分析:首先,認(rèn)知功能障礙患者年齡、NIHSS評分、出血量、血清Occludin、FIB、中性粒細(xì)胞百分比明顯增加,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05,表1)。然后對差異有統(tǒng)計學(xué)意義的臨床因素進(jìn)行多因素Logistic回歸分析,年齡≥65歲、NIHSS評分≥7分、出血量≥20ml、血清Occludin≥5.0ng/ml是認(rèn)知功能障礙的獨(dú)立危險因素(P<0.05,表2)。

        表1 認(rèn)知功能障礙的單因素比較

        表2 認(rèn)知功能障礙的多因素回歸分析

        討 論

        該研究提出了血清Occludin表達(dá)升高與基底核區(qū)腦出血量、嚴(yán)重程度以及認(rèn)知功能障礙相關(guān),作為血-腦脊液屏障損傷的重要標(biāo)志物,對基底核區(qū)腦出血的預(yù)后評估具有重要的臨床價值,有較好的創(chuàng)新性。相同的影像學(xué)表現(xiàn)可能產(chǎn)生差異較大的臨床結(jié)局,提示基底核區(qū)腦出血具有較大的臨床異質(zhì)性[6]。因此,迫切需要一種客觀、準(zhǔn)確的檢查方法輔助影像學(xué)診斷用于基底核區(qū)腦出血的臨床工作。

        既往研究提示,血液基質(zhì)金屬蛋白酶-9、細(xì)胞纖維連接蛋白、S100鈣結(jié)合蛋白B、神經(jīng)元特異性烯醇化酶等多種生化標(biāo)志物與腦源性疾病的發(fā)生相關(guān)[7]?;缀藚^(qū)腦出血患者血清Occludin顯著高于健康體檢者,并且中度和重度患者血清Occludin顯著高于輕度患者,出血量20~40ml患者血清Occludin顯著高于出血量<20ml患者,認(rèn)知功能障礙患者血清Occludin顯著高于無認(rèn)知功能障礙患者,這充分證實(shí)了基底核區(qū)腦出血患者血清Occludin水平升高與疾病發(fā)生、嚴(yán)重程度以及認(rèn)知功能障礙密切相關(guān)。研究證實(shí),血-腦脊液屏障的破壞是腦卒中發(fā)生的主要病理特征之一,能夠引發(fā)和加重腦組織缺血、神經(jīng)損傷、腦水腫以及繼發(fā)性出血[8]。而Occludin是血-腦脊液屏障緊密連接的重要組成部分,參與維持其結(jié)構(gòu)和功能的完整性[9]。動物模型和臨床研究均證實(shí),血清Occludin異常表達(dá)是血-腦脊液屏障損傷的主要生化標(biāo)志物,參與了多種腦源性疾病如創(chuàng)傷性腦損傷、腦炎等發(fā)生[10,11]。該研究同樣提示血清Occludin表達(dá)升高與基底核區(qū)腦出血有緊密聯(lián)系。在腦出血發(fā)生后,血清Occludin可以從腦微血管中釋放入血和腦脊液,在外周循環(huán)中檢測到,在血液中濃度較穩(wěn)定,不易被代謝;而且在疾病早期即可在血液中檢測到Occludin,有較好的敏感度,不易受到基礎(chǔ)疾病如高血壓和糖尿病以及患者體重指數(shù)的影響[12,13]。

        ROC結(jié)果顯示,血清Occludin預(yù)測認(rèn)知功能障礙的AUC值為0.779,臨界值為4.95ng/ml,根據(jù)獲得的臨界值有助于指導(dǎo)臨床醫(yī)生更加方便、快捷地識別認(rèn)知功能障礙高?;颊撸峁┣‘?dāng)?shù)闹委煵呗?,進(jìn)而改善預(yù)后。多因素Logistic回歸發(fā)現(xiàn),年齡≥65歲、NIHSS評分≥7分、出血量≥20ml、血清Occludin≥5.0ng/ml是認(rèn)知功能障礙的獨(dú)立危險因素(P<0.05)。同樣證實(shí)了血清Occludin升高與基底核區(qū)腦出血患者認(rèn)知功能障礙直接相關(guān)。

        該研究重點(diǎn)分析了基底核區(qū)腦出血患者短期認(rèn)知功能障礙的發(fā)生率為40.7%(48/118),認(rèn)知功能障礙是腦卒中患者預(yù)后不良、住院時間延長以及死亡風(fēng)險增加的重要并發(fā)癥之一[14]。研究表明,認(rèn)知功能障礙的主要機(jī)制是血-腦脊液屏障的破壞,同時基底核區(qū)腦出血可能影響海馬區(qū)神經(jīng)元的功能,海馬區(qū)通常被認(rèn)為是認(rèn)知功能維持的重要功能部位[15]。認(rèn)知功能障礙患者的血清Occludin顯著高于無認(rèn)知功能障礙患者,提示血清Occludin升高與認(rèn)知功能障礙密切相關(guān),有助于指導(dǎo)臨床醫(yī)生早期判斷認(rèn)知功能障礙的發(fā)生風(fēng)險,可能早于臨床癥狀、顱腦影像學(xué)表現(xiàn)以及認(rèn)知功能篩查量表[16]。

        盡管目前臨床診斷認(rèn)知功能障礙仍以認(rèn)知功能篩查量表為準(zhǔn),但是缺點(diǎn)也很明顯,主觀性強(qiáng),客觀性差。血-腦脊液屏障受損是基底核區(qū)腦出血患者短期認(rèn)知功能障礙發(fā)生的重要原因,引發(fā)炎癥級聯(lián)樣反應(yīng),加重神經(jīng)功能缺失和預(yù)后不良[17,18]。血清Occludin可以反映腦卒中患者血-腦脊液屏障的損傷程度,影響患者預(yù)后。在腦卒中早期(發(fā)病后24h內(nèi)),血清Occludin水平反映了血-腦脊液屏障損傷的嚴(yán)重程度;24h后隨著疾病的進(jìn)展以及臨床的干預(yù),可能影響Occludin的釋放和表達(dá),如機(jī)體的新陳代謝、血-腦脊液屏障的損傷修復(fù)[19,20]。因此,需要動態(tài)監(jiān)測血清Occludin水平變化規(guī)律,尋找最佳的檢測時間點(diǎn)以服務(wù)于臨床實(shí)踐。

        綜上所述,基底核區(qū)腦出血患者血清Occludin水平往往早期升高,與出血量、疾病嚴(yán)重程度以及認(rèn)知功能障礙的發(fā)生密切相關(guān),可作為指導(dǎo)臨床應(yīng)用的重要生化標(biāo)志物。當(dāng)然,該研究也有一定的局限性,如樣本量和觀察時間有限,回顧性分析的臨床干擾因素可能較多,因此,需要開展更大樣本量的臨床前瞻性對照研究,進(jìn)一步分析血清Occludin與腦卒中之間的內(nèi)在聯(lián)系和相關(guān)機(jī)制。

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