鄭 捷 張啟華

北京市密云區(qū)醫(yī)院心內(nèi)科，北京 101500

心力衰竭（heart failure，HF）是一種因心臟結(jié)構(gòu)及功能變化，導(dǎo)致射血功能受損或心室充盈的的臨床癥狀群。 目前多項(xiàng)研究證實(shí)[1-3]，射血分?jǐn)?shù)降低心力衰竭（heart failure with reduce ejection fraction，HFrEF）是HF 的常見類型， 疾病發(fā)生的病理學(xué)基礎(chǔ)為心肌重構(gòu)及神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)的過度激活。隨著相關(guān)研究的不斷深入[4]，多種機(jī)制的闡明使干預(yù)靶點(diǎn)增加，神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)阻斷劑的使用改善了HFrEF 患者的預(yù)后。 依那普利是目前常用的血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑（angiotensin-converting enzyme inhibitor，ACEI）， 進(jìn)入人體后可舒張血管[5]，能夠減輕HFrEF 患者心臟的后負(fù)荷，增加心排量。 目前研究證實(shí)[6]，在HFrEF 患者在組織灌注降低或低心排量時(shí)可考慮采用正性肌力藥物進(jìn)行干預(yù)，左西孟旦為常用的正性肌力藥物，其能與心肌細(xì)胞中的肌鈣蛋白C 結(jié)合，增強(qiáng)心肌細(xì)胞對鈣離子的敏感性，增強(qiáng)心肌細(xì)胞肌力，提高心排量。相關(guān)研究證實(shí)[7]，左西孟旦還具有一定的血管舒張功能，降低心臟后負(fù)荷進(jìn)而增加心排量。本研究探討左西孟旦聯(lián)合依那普利在HFrEF 患者中的應(yīng)用效果。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2016 年1 月至 2020 年1 月北京市密云區(qū)醫(yī)院心內(nèi)科收治的125 例HFrEF 患者納入為研究對象，根據(jù)就診編號單雙數(shù)將其分為觀察組（n=63，就診編號為單數(shù)）和對照組（n=62，就診編號為雙數(shù)）。對照組中，男 35 例，女 27 例，年齡 39～67 歲，平均（57.54±6.57）歲；合并基礎(chǔ)疾?。禾悄虿?5 例，高血壓32 例，高脂血癥24 例， 缺血性心肌病46 例。 觀察組中，男34 例，女 29 例，年齡 47～69 歲，平均（57.95±9.44）歲；合并基礎(chǔ)疾?。禾悄虿?9 例，高血壓27 例，高脂血癥29 例，缺血性心肌病48 例。 兩組的一般資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。 納入標(biāo)準(zhǔn)：①參考《中國心力衰竭診斷和治療指南》中相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)明確診斷為HFrEF[8]；②參考紐約心功能分級（New York Heart Association，NYHA）相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)[9]，分級為Ⅱ～Ⅳ級；③就診時(shí)患者經(jīng)評估血流動力學(xué)指標(biāo)穩(wěn)定且為竇性心律。 排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并嚴(yán)重瓣膜疾病、心肌病者；②合并除心臟外，肺、肝、腦等重要臟器嚴(yán)重功能障礙者；③合并全身或局部嚴(yán)重感染者；④經(jīng)評估無法耐受本研究中治療者。本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)，本研究中所有患者均簽署知情同意書。

1.2 方法

所有患者在入院后完善相關(guān)檢查，給予常規(guī)治療，包括醛固酮受體拮抗劑、β 受體阻滯劑等。 照組患者給予依那普利[國藥集團(tuán)德眾（佛山）藥業(yè)有限公司，國藥準(zhǔn)字H20040198，生產(chǎn)批號20151115]治療，以5 mg/次為起始劑量，2 次/d。 觀察組在對照組基礎(chǔ)上增加左西孟旦（齊魯制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字H20100042，生產(chǎn)批號20151208）靜脈泵入24 h 進(jìn)行治療，對于收縮壓在100 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）以上的患者，增加左西孟旦負(fù)荷劑量12 μg/kg，泵注初始速率為0.1 μg/（kg·min）。若患者持續(xù)泵注 50 min 后可耐受，則增加泵注速率為 0.2 μg/（kg·min），連續(xù)泵注 23 h，用藥5 d 后按照上述方法重復(fù)給藥1 次。 所有患者在治療期間均進(jìn)行嚴(yán)格生命體征監(jiān)護(hù)，保證平均動脈壓在65 mmHg 以上，心率在120 次/min 以下，收縮壓在85 mmHg 以上， 治療期間臨床醫(yī)師根據(jù)患者具體情況調(diào)整用藥劑量。 兩組患者均以10 d 為一個(gè)療程，治療1 個(gè)療程。

1.3 觀察指標(biāo)及評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

①比較兩組治療效果，參考相關(guān)文獻(xiàn)[10]，根據(jù)患者臨床癥狀及NYHA 改善情況將治療效果分為顯效、有效及無效。 患者呼吸困難、胸悶等癥狀顯著改善，NYHA 分級改善在2 級或以上評估為顯效； 患者呼吸困難、 胸悶等癥狀有所改善，NYHA 分級改善在2 級以下上評估為有效；患者呼吸困難、胸悶等癥狀無明顯改善甚至加重，NYHA 分級無改善或加重，評估為無效。治療總有效率=（顯效+有效）例數(shù)/總例數(shù)×100.00%。②比較兩組患者治療前及治療10 d 后次日的血清腦鈉肽（brain natriuretic peptide，BNP）水平，在治療前及治療10 d 后次日清晨空腹抽取患者外周肘靜脈血5 ml，使用美國貝克曼低速離心機(jī)（離心速度為6000 r/min，離心半徑為10 cm）離心10 min，取上清液保存，采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測BNP 水平，試劑盒購自伊艾博（武漢）科技股份有限公司，由經(jīng)培訓(xùn)的專人進(jìn)行檢測。 ③比較兩組治療前及治療10 d 后的心臟超聲參數(shù)， 采用美國GE 公司生產(chǎn)的GEViVid-E9 心臟彩色多普勒診斷儀測量患者的左心室短 軸 分 數(shù) （left ven tricular fractional shortening，LVFS）、左心室射血分?jǐn)?shù)（left ventricular ejection fraction，LVEF）。④比較兩組患者治療期間的不良反應(yīng)發(fā)生情況，包括低血壓、干咳、惡心嘔吐、血鉀異常。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 22.0 統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析， 計(jì)量資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（）表示，兩組間比較采用t 檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料用率表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)，以P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組治療效果的比較

觀察組治療后總有效率高于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）（表 1）。

表1 兩組治療效果的比較（例）

2.2 兩組治療前后BNP 水平的比較

治療前兩組的BNP 比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。 治療后兩組的BNP 均低于治療前， 且觀察組BNP 水平低于對照組， 差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）（表 2）。

表2 兩組治療前后 BNP 水平的比較（pg/ml，）

表2 兩組治療前后 BNP 水平的比較（pg/ml，）

與本組治療前比較，aP＜0.05

組別 治療前 治療后觀察組（n=63）對照組（n=62）t 值P 值85.12±4.92 84.75±3.88 1.015 0.097 47.58±6.72a 64.73±8.35a 14.695 0.000

2.3 兩組治療前后超聲參數(shù)的比較

治療前，兩組的LVEF 和LVFS 比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。 治療后兩組的 LVEF 和 LVFS 均高于治療前，且觀察組LVEF 及LVFS 高于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）（表 3）。

表3 兩組治療前后超聲參數(shù)的比較（%，）

表3 兩組治療前后超聲參數(shù)的比較（%，）

組別 LVEF LVFS觀察組（n=63）治療前治療后t 值P 值對照組（n=62）治療前治療后t 值P 值28.35±6.23 45.15±7.50 11.517 0.000 19.94±3.86 26.23±3.54 8.657 0.000 t 治療前組間比較值P 治療前組間比較值t 治療后組間比較值P 治療后組間比較值27.86±6.31 35.08±8.14 3.354 0.008 0.140 0.889 4.713 0.000 20.06±3.75 22.06±4.28 2.985 0.031 0.347 0.729 5.715 0.000

2.4 兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況的比較

治療期間兩組的不良反應(yīng)總發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）（表 4）。

表4 兩組不良反應(yīng)發(fā)生率的比較（例）

3 討論

目前多項(xiàng)研究證實(shí)[11-13]，HFrEF 具有病死率高、預(yù)后差等特點(diǎn)，屬于一種常見的HF 類型。 相關(guān)研究顯示[14]，HFrEF 形成的機(jī)制復(fù)雜，其中心肌重構(gòu)在HFrEF發(fā)生發(fā)展中具有重要作用，在腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng) （renin-angiotensin-aldosterone system，RAAS）異常激活后，可誘發(fā)心室重構(gòu)，進(jìn)而引起射血分?jǐn)?shù)的下降。 此外有研究證實(shí)[15]，HFrEF 發(fā)生發(fā)展過程中存在明顯的心肌損傷及神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)的異常。目前在HF 治療方面，公認(rèn)抑制RAAS 的激活是關(guān)鍵所在。目前臨床上常使用ACEI 及血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑對RAAS 進(jìn)行抑制， 是指南推薦治療HF 的基礎(chǔ)藥物。 依那普利作為目前常用的ACEI 類藥物，其進(jìn)入人體后可被水解生成依那普利拉，具有抑制血管緊張素酶的作用，此外依那普利拉還能發(fā)揮抑制機(jī)體血管緊張素酶Ⅱ，在降低機(jī)體中兒茶酚胺水平、降低外周血管阻力方面具有積極作用，可改善患者心室的重構(gòu)情況。 但隨著相關(guān)研究的不斷深入，目前發(fā)現(xiàn)長期使用依那普利無法使HF 患者臨床獲益，且在射血分?jǐn)?shù)降低HF 患者中，其5 年生存率并未顯著增加，故目前認(rèn)為尋找新型治療藥物具有較大的臨床價(jià)值。

左西孟旦是臨床常用的抗心衰藥物，目前多項(xiàng)研究證實(shí)左西孟旦能夠有效改善HF 患者的心肌收縮力[16]，改善患者血流動力學(xué)指標(biāo)，且不增加患者心肌負(fù)荷。 基礎(chǔ)研究顯示[17]，左西孟旦進(jìn)入人體后能直接與心肌肌動蛋白上的肌鈣蛋白C 末端的氨基酸結(jié)合，進(jìn)而增加肌鈣蛋白C 與鈣離子復(fù)合物的穩(wěn)定性，促進(jìn)細(xì)肌絲與橫橋的結(jié)合，此外左西孟旦可開放心肌細(xì)胞中的線粒體三磷腺苷敏感性鉀通道，發(fā)揮正性肌力的作用。 有研究證實(shí)[18]，左西孟旦能夠開放血管平滑肌中二磷酸腺苷依賴的鉀通道，具有擴(kuò)張冠狀動脈及肺動脈的作用，可改善患者心肌缺血，同時(shí)可改善患者右心功能，降低肺動脈壓。本研究結(jié)果顯示，觀察組治療后總有效率高于對照組， 差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 （P＜0.05）。 治療后觀察組BNP 水平低于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。治療后觀察組 LVEF 及 LVFS 高于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。左西孟旦聯(lián)合依那普利治療HFrEF， 提高了患者的治療總有效率，降低了BNP 水平，同時(shí)改善了患者心臟超聲參數(shù)。 汪月奔等[19]采用左西孟旦治療32 例高齡重癥心力衰竭，結(jié)果顯示左西孟旦維持劑量給藥能夠有效改善患者的心功能指標(biāo)。劉錦文等采用左西孟旦聯(lián)合常規(guī)方法治療老年急性失代償性心力衰竭[20]，結(jié)果顯示觀察組治療后血清半乳糖凝集素3 及和肽素表達(dá)水平低于對照組，觀察組患者心率變異性得到明顯改善，心功能得到增強(qiáng)。 本研究與上述研究相比，HFrEF 患者的心功能指標(biāo)得到改善，心肌損傷指標(biāo)水平下降，患者治療效果提高，與上述研究結(jié)果相似。 相關(guān)研究證實(shí)[21]，BNP 是評估HF 患者心室功能障礙的優(yōu)良指標(biāo)，其表達(dá)具有特異性，同時(shí)與患者心室壁的應(yīng)力具有相關(guān)性，聯(lián)合使用左西孟旦后患者心臟負(fù)荷得到降低，且肌力得到增加，心室壁順應(yīng)性得到改善，進(jìn)而降低了BNP 水平。 本研究中對兩組用藥不良反應(yīng)發(fā)生率進(jìn)行比較，結(jié)果顯示，治療期間兩組的不良反應(yīng)總發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。 有研究顯示[22]，左西孟旦在使用過程中不良反應(yīng)主要為低血壓及血鉀異常， 通過嚴(yán)密的生命體征監(jiān)測及適度的調(diào)節(jié)可較好處理。

綜上所述， 左西孟旦聯(lián)合依那普利治療HFrEF能提高治療效果，降低BNP 水平，改善患者心臟超聲檢測參數(shù)，且不增加不良反應(yīng)發(fā)生率。