趙九思 楊素清 張晴

1.黑龍江中醫(yī)藥大學(xué)研究生院，黑龍江哈爾濱 150040；2.黑龍江中醫(yī)藥大學(xué)附屬第一醫(yī)院皮膚科，黑龍江哈爾濱 150040

銀屑病臨床表現(xiàn)為紅斑、丘疹、上覆銀白色鱗屑，是一種由免疫介導(dǎo)的慢性炎癥性復(fù)發(fā)性疾病，通常對稱涉及肘部、軀干、膝蓋及頭部。西醫(yī)治療大多局部外用糖皮質(zhì)激素、鈣磷酸酶抑制劑、維生素D3類似物等，嚴重者系統(tǒng)采用免疫抑制劑，雖能緩解癥狀但長期使用不良反應(yīng)多[1]。本病纏綿難愈，嚴重影響患者身心健康，由銀屑病本身及其并發(fā)癥所導(dǎo)致的患者抑郁、焦慮乃至自殺風險也逐年增加[2]。因此，探索全新的治療方案尤為重要，中醫(yī)藥作為一種安全有效的方式現(xiàn)廣泛應(yīng)用于銀屑病各個時期的治療。為給中醫(yī)藥治療銀屑病提供更好的理論支撐，本文分析了近年來對銀屑病潛在免疫細胞作用機制的研究，旨在更好地指導(dǎo)臨床實踐。

1 T 淋巴細胞

1.1 Th1、Th2 細胞

Th1 和Th2 細胞雖來源于相同的細胞前體，但Th1 細胞主要分泌白細胞介素（interleukin，IL）-2、腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）、γ干擾素（interferon-γ，IFN-γ）等刺激角質(zhì)形成細胞過度增生，同時釋放細胞因子參與炎癥反應(yīng)；而Th2 細胞則分泌IL-4、IL-5、IL-6、IL-13 等細胞因子發(fā)揮抑制炎癥作用。當Th1/Th2 細胞失衡時可能導(dǎo)致銀屑病發(fā)生[3]。周瑩等[4]觀察經(jīng)爽膚湯（黃連、茵陳、苦參、白鮮皮、蛇床子、土茯苓、萆薢、滑石、功勞木、甘草）治療的老年銀屑病患者外周血IL-4、IL-10 水平升高，IFN-γ、IL-18、IL-33 水平下調(diào)，提示該中藥方劑通過降低Th1相關(guān)細胞表達，提升Th2 細胞功能來恢復(fù)機體正常免疫平衡狀態(tài)而發(fā)揮療效。

1.2 Th17 細胞

Th17 細胞不僅分泌IL-17、IL-6、TNF-α 等細胞因子介導(dǎo)炎癥反應(yīng)，還能特異性表達核轉(zhuǎn)錄因子參與免疫抑制調(diào)節(jié)[5]。研究證實，Th17 細胞所分泌的IL-17、IL-6、IL-22 及TNF-α 無論在血熱、血瘀抑或是血燥型銀屑病患者體內(nèi)均顯著上調(diào)，以血熱型最為顯著[6]。劉秀玲等[7]發(fā)現(xiàn)經(jīng)活血解毒湯（白花蛇舌草、雞血藤、丹參、玄參、紅花、桃仁、莪術(shù)、鬼箭羽、陳皮）治療的銀屑病患者血清中IL-17、IFN-γ 及IL-2 水平均明顯降低，可見該湯劑具有糾正Th1/Th2 的平衡偏移及IL-17 高表達的作用，通過減輕炎癥反應(yīng)有效抑制角質(zhì)過度形成。

1.3 Th22 細胞

有學(xué)者定義Th22 細胞為能夠分泌產(chǎn)生IL-22、IL-13、IL-26 及TNF-α，而不產(chǎn)生IFN-γ、IL-4、IL-17的亞群[8]。Th22 細胞既能誘導(dǎo)表皮增生，也能抑制絲聚合蛋白的表達加速破壞皮膚屏障功能[9]。其主要分泌產(chǎn)物IL-22 不但能促進表皮增生、誘導(dǎo)產(chǎn)生趨化因子配體20，還能協(xié)助IL-17 加重炎癥反應(yīng)[10]。陳安婧[11]通過加味涼血消風散（水牛角、生地、牡丹皮、連翹、地骨皮、玄參、女貞子、墨旱蓮、冬桑葉、紫荊皮、僵蠶、白花蛇舌草、炙甘草）能使尋常型銀屑病患者外周血Th22、Th9 細胞含量顯著降低這一現(xiàn)象，得出持續(xù)抑制Th22、Th9 兩種細胞的過度分化可能減少銀屑病復(fù)發(fā)的結(jié)論。

1.4 Tfh 細胞

Tfh 細胞即濾泡輔助性T 細胞，是搭建體液免疫與細胞免疫的橋梁，能協(xié)助B 細胞分化為記憶性B細胞和漿細胞。有學(xué)者發(fā)現(xiàn)在銀屑病皮損中Tfh 細胞及其前體細胞cTfh 較正常皮膚組織，數(shù)量較多、功能活躍[12]。安月鵬等[13]對銀屑病小鼠模型給予蜈蚣敗毒飲（蜈蚣、烏梢蛇、土茯苓、鬼箭羽、紫草、甘草）灌胃，觀察發(fā)現(xiàn)該中藥方劑通過抑制Tfh 細胞轉(zhuǎn)錄因子STAT3 表達，降低Tfh 細胞活化，同時增強其表面分子程序性死亡配體-1（PD-1）的表達，其作用機制可能與靶向干預(yù)STAT3-Tfh-PD-1 路徑有關(guān)。

1.5 Treg 細胞

Treg 細胞能夠抑制免疫反應(yīng)，大致分為來源于人類胎兒發(fā)育早期胸腺中的nTreg 和來源于環(huán)境抗原及胸腺外信號誘導(dǎo)的iTreg 兩種類型，但均具有抑制炎癥細胞的作用[14]。近年來銀屑病Treg/Th17 細胞備受學(xué)者關(guān)注，Treg 細胞減少會導(dǎo)致抑制炎癥因子能力減弱，而Th17 細胞增殖能驅(qū)動炎癥反應(yīng)進行，二者互為拮抗，一旦其平衡比被破壞會導(dǎo)致某些自身免疫性疾病的發(fā)生[15]。莊洪建等[16]針對血熱型銀屑病患者口服自擬涼血消銀湯（水牛角、生地、丹皮、赤芍、紫草、槐花、玄參、重樓、白花蛇舌草、甘草），治療后發(fā)現(xiàn)Th17/Treg 水平得以控制，炎癥反應(yīng)、中醫(yī)癥狀、皮損程度均得以緩解。

2 角質(zhì)形成細胞

銀屑病患者病理通常表現(xiàn)為角質(zhì)形成細胞異常增殖、角化過度、棘皮增厚，伴有炎癥細胞浸潤。角質(zhì)形成細胞作為炎癥反應(yīng)的始作俑者，在機體早期受到外界觸發(fā)因子刺激時參與固有免疫反應(yīng)，在慢性期銀屑病中，角質(zhì)形成細胞參與適應(yīng)性免疫，其釋放多種物質(zhì)協(xié)同作用形成銀屑病皮損[17]。劉宇等[18]發(fā)現(xiàn)養(yǎng)血解毒方（當歸、生地、丹參、雞血藤、玄參、麥冬、土茯苓、七葉一枝花、白花蛇舌草、天花粉、蒼術(shù)、白蒺藜）能夠調(diào)控修復(fù)皮損區(qū)域被炎癥因子破壞的表皮角質(zhì)形成細胞間的緊密連接狀態(tài)，抑制其異常增殖分化，恢復(fù)表皮屏障功能。

3 樹突狀細胞

樹突狀細胞作為重要的抗原提呈細胞，在固有免疫和獲得性免疫之間扮演著信號使者一角。通過刺激T 細胞亞群并誘導(dǎo)其增殖來啟動、控制和維持免疫反應(yīng)[19]。有學(xué)者觀察銀屑病進展期患者外周血發(fā)現(xiàn)，樹突狀細胞分泌的TNF-α、IFN-β 水平高于健康對照組，更加證實了樹突狀細胞在銀屑病免疫機制中的重要作用[20]。王明星等[21]發(fā)現(xiàn)中藥涼血解毒方（土茯苓、白茅根、生槐花、生地黃、金銀花、赤芍、紫草、苦參、白鮮皮、草河車組成）能下調(diào)炎癥細胞因子IL-23、IL-12 水平，證明涼血解毒方具有改善銀屑病皮損中樹突狀細胞浸潤并抑制其活化程度的能力。

4 肥大細胞

肥大細胞廣泛分布于皮膚、呼吸道黏膜和胃腸道上皮組織等處，主要通過脫顆粒的方式參與炎癥反應(yīng)和快速過敏反應(yīng)。作為銀屑病皮損中最先出現(xiàn)的細胞，疾病初期時大量堆積于毛細血管周圍，當巨噬細胞被激活后誘導(dǎo)產(chǎn)生銀屑病皮損[22]，有學(xué)者發(fā)現(xiàn)肥大細胞生長因子IL-2 或IFN-α 能夠加重銀屑病皮損[23]。劉晉華等[24]建立銀屑病合并瘙癢癥動物模型，發(fā)現(xiàn)高劑量青黛克銀丸（青黛、牡丹皮、金銀花、黃芩、烏梢蛇、蒲公英、紫草）能明顯降低氯喹誘導(dǎo)的小鼠瘙癢標本血清中IL-2 水平，升高IL-4 水平，提示該中藥方劑對大鼠顱骨骨膜肥大細胞脫顆粒具有保護作用。

5 巨噬細胞

巨噬細胞是抵御病原入侵人體的第一道防線。根據(jù)其功能的不同，分為能夠激活Th1 細胞產(chǎn)生促炎細胞因子的經(jīng)典活化型巨噬細胞M1 型和能夠激活Th2細胞產(chǎn)生抗炎細胞因子的替代活化型巨噬細胞M2型，二者之間平衡比代表炎癥反應(yīng)嚴重程度[25]。有學(xué)者觀察到銀屑病病變小鼠被廣泛的巨噬細胞浸潤，分析該細胞內(nèi)特定基因的上調(diào)驅(qū)動銀屑病發(fā)展[26]。秦濤等[27]發(fā)現(xiàn)芩珠涼血方（黃芩、珍珠母、生地、玄參、牡丹皮、赤芍、紫草、防風、蟬蛻、白花蛇舌草、金銀花、徐長卿、桑白皮、甘草）能有效改善銀屑病患者巨噬細胞集落刺激因子（macrophage colony stimulating，M-CSF）水平，低水平的M-CSF 表達更有利于修復(fù)已受損的內(nèi)皮細胞，減緩單核細胞向巨噬細胞分化程度，有效改善患者病情。

6 細胞因子

6.1 IL-17

目前，現(xiàn)已確認的IL-17 家族成員包括IL-17A（通常指IL-17）、IL-17B、IL-17C、IL-17D、IL-17E（也被稱為IL-25）、IL-17F 在內(nèi)的6 種結(jié)構(gòu)分型，其中IL-17A 常作用于多種細胞類型促進炎癥反應(yīng)發(fā)生，IL-17E 能夠促進Th2 細胞介導(dǎo)的免疫應(yīng)答[28]。此外，被定位于角質(zhì)形成細胞、內(nèi)皮細胞和白細胞中的IL-17C 在銀屑病皮損中蛋白質(zhì)表達最豐富[29]。解欣然等[30]發(fā)現(xiàn)紫草素不僅對IL-17A 刺激人永生化表皮角質(zhì)形成細胞產(chǎn)生的β 防御素起到明顯調(diào)控作用，還能抑制IL-17A 誘導(dǎo)的人永生化表皮角質(zhì)形成細胞增殖，通過直接或間接的方式達到治療目的。

6.2 IL-22

IL-22 是活化T 細胞產(chǎn)生的一種關(guān)鍵效應(yīng)分子，發(fā)揮促炎作用的同時能誘導(dǎo)角質(zhì)形成細胞增殖并抑制其終末分化，促進組織再生[31]。作為外界環(huán)境與宿主屏障部位的炎癥細胞因子，在健康個體中水平較為低下，而在銀屑病、類風濕性關(guān)節(jié)炎、炎癥性腸病患者中高度上調(diào)[32]。賈紅俠等[33]發(fā)現(xiàn)采用姜黃煎熬制成湯劑可明顯改善銀屑病皮損嚴重程度，通過抑制角質(zhì)形成細胞分化，降低IL-22 水平，改善機體免疫應(yīng)答體系的同時促進肌膚屏障功能修復(fù)。

6.3 IL-6

IL-6 是一種多效性細胞因子，當機體受到病原體侵襲或局部組織感染時被分泌，作為銀屑病炎癥活性的標志物，其水平常用來評判疾病發(fā)展程度，在銀屑病病變皮膚與患者血清中IL-6 mRNA 與蛋白水平均呈現(xiàn)升高趨勢[34]。肖敏等[35]分析黃芩中提取成分黃芩苷對泛發(fā)性膿皰型銀屑病作用機制，發(fā)現(xiàn)特定濃度的黃芩苷能抑制Th1 水平、上調(diào)Th2 及其內(nèi)IL-6、IL-10、IL-13、IL-4 水平，通過改變局部環(huán)境內(nèi)細胞因子水平，有效促進Th1 細胞向Th2 細胞推動，干預(yù)銀屑病進展。

6.4 腫瘤壞死因子

腫瘤壞死因子來源于巨噬細胞及單核細胞，不僅能利用自身功能特性調(diào)節(jié)機體免疫應(yīng)答，還能協(xié)助炎癥細胞參與機體炎癥反應(yīng)[36]。王亞莎等[37]對銀屑病患者給予口服由生地、金銀花、連翹、紫花地丁、半夏、桃仁、紅花、蒲公英、黃芩、烏梢蛇、水蛭、蜂房組成的消疕湯，中藥湯劑不但發(fā)揮清熱涼血、祛風止癢的功效，還能降低體內(nèi)TNF-α、IFN-γ、IL-17、IL-22、IL-4 等因子水平，減少炎癥反應(yīng)的同時修復(fù)Th1/Th2 免疫平衡機制。

7 小結(jié)

銀屑病作為一種由先天遺傳及免疫參與全過程的慢性炎癥性疾病，相關(guān)細胞在數(shù)量或功能上的異常參與或影響本病發(fā)生。中醫(yī)藥治療銀屑病時不僅在辨證論治方面靈活變通，還能通過調(diào)控異常相關(guān)細胞水平，調(diào)整內(nèi)環(huán)境失衡狀態(tài)來維持機體穩(wěn)定。因此注重通過中醫(yī)藥手段調(diào)控銀屑病相關(guān)免疫細胞是有效控制病情發(fā)展的關(guān)鍵。未來更應(yīng)深入挖掘探討探究銀屑病發(fā)病機制，從多角度、多靶點出發(fā)不斷尋求中醫(yī)藥治療本病新思路、新方案。