武媚曼，華 毛

(1.青海大學研究生院，青海 西寧 810000；2.青海大學附屬醫(yī)院 呼吸內科，青海 西寧 810001)

慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease, COPD)是一持續(xù)性氣流受限為特征的可以預防和治療的疾病，其氣流受限多呈進行性發(fā)展，與氣道和肺組織對香煙煙霧等有害氣體或者有害顆粒的異常慢性炎癥反應有關。COPD是呼吸系統(tǒng)疾病中的常見病、多發(fā)病，是全世界范圍內發(fā)病率和死亡率最高的疾病之一, 為患者、家庭及社會帶來了沉重的經濟負擔。據(jù)全球負擔研究項目估計，2020年COPD將居全球死亡原因的第3位[1]。肺動脈高壓是COPD進展為肺心病的關鍵過程，研究結果顯示COPD患者的病死率與是否存在肺動脈高壓有著密切的相關性[2]，肺動脈高壓可直接影響COPD患者病情的進展。COPD病理生理過程中, 常伴有低氧血癥, 低氧會引起肺血管內皮功能障礙, 肺血管內皮的收縮因子和舒張因子分泌失衡, 導致肺血管的收縮痙攣、血管床減少、血管阻力增加，進而形成肺動脈高壓[3]。COPD合并肺動脈高壓患者由于持續(xù)性氣流受限, 長時間缺氧、高碳酸血癥等損傷肺組織結構, 增加肺血管阻力, 造成肺動脈血管收縮痙攣, 加劇肺動脈高壓[4]。肺動脈高壓是COPD常見的并發(fā)癥[5]，既往多個研究報道，肺動脈壓力和COPD的嚴重程度具有相關性，COPD合并肺動脈高壓的發(fā)生率在30%～70%[6]。除此之外，COPD的并發(fā)癥如慢性肺源性心臟病及心功能不全與肺動脈高壓明顯相關, 嚴重影響COPD患者的預后和生活質量[7]。

高原地區(qū)由于其特殊的地理環(huán)境，具有低壓、低氧、干燥、寒冷的氣候特點，即便是高原健康人，依然會有低氧性肺動脈高壓[8]。低氧是COPD發(fā)生的重要因素，長期持續(xù)性低氧血刺激會使紅細胞增加，血液黏稠度增加, 同時伴有血管缺氧痙攣和血管內皮細胞的損傷。高原低氧會加重呼吸系統(tǒng)疾病。此外，近年來研究發(fā)現(xiàn), 炎癥因子的浸潤及凝血功能的異常也與COPD的發(fā)生發(fā)展密切相關[9], 隨著病情的發(fā)展, 肺動脈壓力逐漸升高。有研究表明炎癥因子水平的升高預示著肺動脈高壓患者的不良預后[10]。但對于低氧所致的炎癥因子與凝血功能的異常在COPD合并肺動脈高壓疾病的發(fā)生、發(fā)展中的作用依然是目前學者們關注的重點，本文旨在從以下幾個方面來闡述。

1 COPD合并肺動脈高壓與低氧、炎癥、凝血的關系

1.1COPD合并肺動脈高壓與低氧的關系 肺動脈高壓主要特征是肺動脈血管重構和肺血管阻力的增加[11]。傳統(tǒng)觀念認為COPD合并肺動脈高壓的主要原因是由于低氧刺激所致的肺血管收縮引起的，低氧使血管平滑肌細胞膜對Ca2+通透性增加，細胞內Ca2+含量增多，其肌肉興奮-收縮藕聯(lián)效應增強，直接導致肺血管平滑肌收縮，并產生多種生長因子，刺激肺血管平滑肌，使內膜增生，導致肺血管重塑[12]。此外，長期低氧導致血紅細胞增多、血液黏稠度增加及肺小動脈內血栓形成也是肺動脈高壓發(fā)生和發(fā)展的原因。目前有研究者發(fā)現(xiàn)缺氧誘導因子(HIF)在低氧性肺動脈高壓的發(fā)生中起著核心作用，它是一類調控轉錄活性的核蛋白，可以作用于缺氧反應過程中的很多靶基因，并參與了缺氧條件下肺血管的重塑[13-14]。低氧情況下內皮細胞的HIF的高表達可引起下游許多血管活性因子的表達，包括內皮素、成纖維細胞生長因子(FGF)、和血管內皮生長因子(VEGF)等，導致低氧性肺血管收縮和肺血管結構重建。有實驗證明HIF基因存在部分缺陷的小鼠，長期處于低氧環(huán)境中，它們的肺血管重塑情況較對照組明顯要輕[15]。

1.2COPD合并肺動脈高壓與炎癥因子的關系 肺動脈高壓發(fā)生時出現(xiàn)免疫應答適應不良，進而產生血管周圍炎性細胞浸潤和各類因子的異常增多。炎癥反應是具有血管系統(tǒng)的活體組織對各種損傷因子的刺激發(fā)生的以防御反應為主的基本病理過程。在炎癥反應的過程中往往會產生很多炎癥因子參與介導。目前關于已有很多研究證明炎癥因子如腫瘤壞死因子(TNF)α、白細胞介素(IL)6，成纖維細胞生長因子2(FGF-2)、IL-8、C型反應性蛋白(CRP)等在COPD合并肺動脈高壓具有相關性，但其具體機制尚不明確。有研究指出FGF-2和 IL-6可被IL-1激活后協(xié)同作用引發(fā)肺血管成纖維細胞的增殖，導致血管外膜重構。某些因子的異常激活常提示病情惡化及預后不佳[16]。TNF-α能誘發(fā)炎癥反應，促進肉芽腫形成和組織纖維化，降低肺動脈平滑肌細胞前列腺素的產生[17]。Sutendra等[18]研究發(fā)現(xiàn)肺動脈平滑肌細胞的增值與TNF-α水平升高相關，從而促進肺血管的重塑，導致肺動脈高壓的發(fā)生。部分研究發(fā)現(xiàn)TNF-α在COPD中表達上調，它也可作為判斷COPD病情發(fā)展的嚴重程度及預后的指標[19-20]。

1.3COPD合并肺動脈高壓與凝血功能的關系 肺動脈高壓是以肺血管阻力持續(xù)增加為特征且具有潛在致命性的慢性肺血管疾病，慢性低氧引起的肺動脈高壓是其發(fā)病機制的關鍵環(huán)節(jié), 也是造成臨床病情惡化、死亡率升高的獨立危險因素, 同時血液高凝狀態(tài)及肺部微小血栓形成也是造成肺動脈高壓發(fā)生的重要原因。在低氧刺激下血管內皮細胞受損, 引起血管性血友病因子vWF分泌到血漿中, vWF和纖維連接蛋白一起與血小板膜上的糖蛋白GPⅡb-Ⅲa結合, 促使血小板黏附和聚集, 同時vWF作為凝血因子Ⅷ的載體蛋白, 使凝血活性增高, 血液形成高凝狀態(tài)[21]。血管性血友病因子(PAI-1)為組織型纖溶酶原激活劑(t-PA)抑制劑, 它可與t-PA形成1∶1復合物形式滅活t-PA, 從而促進血栓形成[22]。高原處于長期低氧狀態(tài)，刺激機體的凝血功能發(fā)生異常從而導致血液高凝狀態(tài)，其低氧刺激引起的紅細胞增多癥更會加劇血液高凝，在肺動脈高壓的形成過程中發(fā)揮著重要作用。

2 COPD合并肺動脈高壓中炎癥因子與凝血功能的關系

近年有臨床和病理學證據(jù)均表明COPD存在血栓前狀態(tài)，可表現(xiàn)為血小板活化及凝血功能亢進等。炎癥因子在凝血及纖溶系統(tǒng)系統(tǒng)中發(fā)揮重要的作用，其不僅可以誘導凝血系統(tǒng)表達炎癥因子，也能介導和調節(jié)炎癥反應。炎性細胞的浸潤、炎性因子的聚集可激活補體系統(tǒng)，增加細胞表面黏附分子的表達，增強氧化應激反應。炎癥因子會誘導炎性趨化，中性粒細胞聚集于炎癥部位并產生大量自由基、活性氧和一氧化氮等，直接或間接損傷血管內皮細胞，抑制血管內皮修復，導致血管高通透性，引起血小板的聚集、黏附，進一步激活機體凝血系統(tǒng)，加劇凝血異常，使機體呈現(xiàn)高凝狀態(tài)，進一步擴大炎癥反應和凝血過程[23]。COPD患者存在凝血及纖維蛋白溶解功能異常，氣道及全身的炎癥的反應常常是COPD系統(tǒng)性表現(xiàn)，而凝血功能異常可能只是COPD肺外表現(xiàn)之一，在導致COPD凝血功能發(fā)生改變的因素中，炎癥因素可能占主導性作用[24]，機體出血和血栓形成的發(fā)生可從凝血功能的改變來做出判斷，而直接參與并促進疾病發(fā)生、發(fā)展的可能是炎癥因子。

2.1TNF-α與凝血功能的關系 TNF是介導炎癥反應的重要因子，最初發(fā)現(xiàn)其能造成腫瘤組織壞死而得名，分為TNF-α、TNF-β。其中TNF-α是由巨噬細胞分泌的一種細胞因子, 具有殺傷和抑制腫瘤細胞, 促進中性粒細胞吞噬, 抗感染, 促進細胞增殖和分化等作用。TNF-α可調節(jié)IL-6等細胞因子分泌, 增加毛細血管通透性、減少腸道血流, 其過度分泌導致過強的炎癥反應, 引起血流動力學嚴重紊亂, 微循環(huán)和細胞功能障礙；還可介導血管內皮細胞損害, 剌激其釋放大量組織因子, 損害毛細血管抗凝功能, 導致微血栓形成[25]。TNF-α是介導人體免疫與炎癥反應的重要因子, 參與了多種疾病凝血功紊亂的發(fā)生發(fā)展。在病理情況下，TNF-α作用于血管內皮細胞和單核巨噬細胞后，使其分泌大量IL-6并進入血液循環(huán)系統(tǒng)，誘導內皮細胞表達凝血因子，促進凝血過程的激活，引起凝血級聯(lián)反應，促進組織細胞合成并釋放大量TNF-α使血液處于高凝狀態(tài)[26-27]。戴艷芝等[28]研究表明TNF-α與心房顫動伴凝血功能異常相關。李少昆等[29]研究顯示肺癌患者體內血清TNF-α水平與凝血指標具有相關性。

2.2組織因子與凝血功能的關系 組織因子是外源性凝血途徑的啟動子，外源性凝血途徑是啟動凝血的最關鍵環(huán)節(jié)[30]。組織因子主要通過和凝血因子Ⅶ/Ⅶa結合發(fā)揮凝血作用, 它在與Ⅶa形成復合物后會加速激活凝血因子Ⅹ, 而且可以通過激活凝血因子Ⅸ促使凝血因子Ⅹ轉化為Ⅹa, 這一系列機制均會導致凝血酶的生成[31-32]。組織因子具有信號活性，通過蛋白酶激活的受體可與其他凝血因子協(xié)同促進多效性炎癥反應[33]。組織因子分布具有組織特異性：血管外成分含量較高，生理狀態(tài)下，血漿組織因子的含量很低，一般為30 pg/ml[34]，與血液直接接觸的細胞不表達組織因子，在病理情況下，致病因素可誘導循環(huán)中單核細胞表達組織因子，包括組織損傷、惡性腫瘤和心血管疾病等因素，使血液循環(huán)中組織因子水平顯著增高[35]。組織因子參與了凝血級聯(lián)反應，其介導的凝血-炎癥交叉反應, 互相激活, 互相促進, 形成炎癥-凝血-血栓循環(huán)。已有體外細胞學實驗表明在炎癥因子的刺激下單核細胞水平會上調并表達組織因子[36]。COPD并發(fā)的肺動脈高壓發(fā)生特征性血管重構時，常伴隨著血液高凝狀態(tài)的改變，但其具體機制未明。組織因子在骨骼肝、脾中表達量較少, 在腸、腎和子宮中表達量中等, 但在肺上皮細胞、腦組織、心臟心肌細胞和胎盤內皮細胞表達量較高[37]。趙晟等[38]研究表明組織因子的異常表達與低壓低氧性肺動脈高壓高凝狀態(tài)及肺血栓形成相關, 外源性凝血途徑可能在高凝機制中起到重要作用。組織因子表達與抗凝血酶和纖溶酶原之間存在顯著的相關性[39]。

3 研究前景與展望

COPD合并肺動脈高壓伴隨著血液高凝狀態(tài)的改變，炎癥因子在COPD及肺動脈高壓的病理機制中發(fā)揮著至關重要的作用，目前已有相關研究證明了TNF-α、組織因子參與了急性冠脈綜合征、多種惡性腫瘤中血液高凝狀態(tài)的發(fā)生、發(fā)展，但關于TNF-α、組織因子在COPD合并肺動脈高壓患者血液高凝狀態(tài)的研究較少，高原地區(qū)尚無相關報道。故探討高原地區(qū)血清炎癥因子與凝血功能及肺動脈壓等的相關性, 發(fā)現(xiàn)炎癥反應在凝血及肺動脈高壓中的作用，可以為COPD合并肺動脈高壓的早期干預、治療及風險評估提供新的生物標志物。為高原地區(qū)COPD患者早期診斷、早期治療及預防肺動脈壓的發(fā)生發(fā)展提供理論依據(jù)。