李曉文,王澤,林蘭
(中國中醫(yī)科學(xué)院廣安門醫(yī)院內(nèi)分泌科,北京 100053)
近年來隨著糖尿病發(fā)病率的不斷增加,糖尿病心血管疾病也處在不斷上升的階段,其中80%的糖尿病患者可能死于大血管并發(fā)癥。常見的糖尿病心血管疾病并發(fā)癥包括冠心病、心房纖顫、心力衰竭、心源性猝死等。除此之外,還有獨立于冠心病和高血壓因素之外的糖尿病心肌病變。糖尿病是心血管疾病的主要危險因素之一,糖尿病患者中心血管疾病的發(fā)病率、患病率及病死率均明顯增加,并且對于無冠心病史的糖尿病患者,心血管事件的發(fā)生與冠心病患者相似[1]。因此,積極的防治糖尿病心血管疾病,是降低糖尿病病死率的關(guān)鍵。中醫(yī)藥在防治糖尿病相關(guān)并發(fā)癥方面具有一定優(yōu)勢,現(xiàn)代藥理學(xué)的發(fā)展闡明了藥物的作用機制,使中藥的臨床使用更加安全有效。
水蛭(Hirudo nipponica Whitman)是臨床常用的活血藥之一,在糖尿病心血管疾病的治療中十分常用。其主要成分為大分子化合物,主要為蛋白質(zhì),如水蛭素、肝素、組織胺等。水蛭素為其主要有效成分,是目前已知效用最強的凝血酶抑制劑。此外,還含有糖脂類、蝶啶類、生物堿、苷類、甾體等小分子化合物及豐富的微量元素[2]?!渡褶r(nóng)本草經(jīng)百種錄》載水蛭“味咸,平。主逐惡血,瘀血月閉,破血瘕積聚……水蛭最喜食人之血,而性又遲緩善入,遲緩則生血不傷,善入則堅積易破,借其力以攻積久之滯,自有利而無害也。”現(xiàn)代藥理研究發(fā)現(xiàn),水蛭具有改善血液流變、調(diào)節(jié)代謝、保護(hù)血管內(nèi)皮、抑制炎癥等作用,常應(yīng)用于心腦血管疾病和腫瘤等疾病的治療。
中醫(yī)學(xué)認(rèn)為糖尿病心血管疾病可隸屬于消渴病并發(fā)“心悸”“怔忡”“胸痹”“真心痛”等范疇。《傷寒論·辨厥陰病脈證并治》“厥陰之為病,消渴,氣上撞心,心中疼熱”,《靈樞·本臟》“心脆則善病消癉熱中”等,均可見到消渴并發(fā)心臟不適的記載。主因消渴日久,氣陰兩虛,痰濁、瘀血痹阻于心脈所致,隨著病情的進(jìn)展,后期又可出現(xiàn)陰陽兩虛,以致陽虛水泛,陽虛血瘀等病變。病理性質(zhì)為本虛標(biāo)實,以心之氣血陰陽虛損為本,以痰濁、血瘀內(nèi)停為患[3]。消渴病病程較長,瘀血這一病理機制貫穿消渴病的始終,是糖尿病并發(fā)癥發(fā)生的基礎(chǔ),故活血化瘀的治則參與消渴病治療的整個過程。
臨床上水蛭可通過單用、聯(lián)合或復(fù)方等形式應(yīng)用于糖尿病心血管疾病的治療。對于糖尿病血管病變且無出血傾向的患者,可每日吞服水蛭粉1~6 g,逐漸改善血瘀狀態(tài);臨床常聯(lián)合川芎、當(dāng)歸、丹參、黃精、瓜蔞、薤白、黃芪、地龍、土鱉蟲、桂枝等用于糖尿病合并冠心病的治療。水蛭也常與西藥聯(lián)用,發(fā)揮協(xié)同治療的效果。石艷剛[4]通過水蛭精粉聯(lián)合單硝酸異山梨酯片治療冠心病心絞痛,發(fā)現(xiàn)在改善心絞痛癥狀、發(fā)作頻率及心肌缺血方面,優(yōu)于單獨使用單硝酸異山梨酯片。此外,在一些治療糖尿病心血管疾病的經(jīng)驗方和中成藥中水蛭也十分常用。董巧稚等[5]使用經(jīng)驗方活血通絡(luò)降脂方(黃芪、丹參、川芎、水蛭、全蝎、蜈蚣、陳皮、山楂、決明子)治療冠心病心絞痛,發(fā)現(xiàn)在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上聯(lián)合使用活血通絡(luò)降脂方可以顯著降低患者血清中三酰甘油(TG)和低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)水平,改善心功能,減少臨床癥狀。李娜等[6]應(yīng)用活血通絡(luò)膠囊(丹參、膽南星、蒲黃、水蛭等),探究其對冠心病不穩(wěn)定型心絞痛竇性心率震蕩的影響,發(fā)現(xiàn)在西醫(yī)常規(guī)治療的基礎(chǔ)上聯(lián)合使用活血通絡(luò)膠囊,可以改善心肌缺血,減少竇性心律震蕩,調(diào)節(jié)對壓力感受器及自主神經(jīng)功能的穩(wěn)定性。劉獻(xiàn)忠[7]探究通心絡(luò)膠囊(人參、水蛭、土鱉蟲、蜈蚣、全蝎、冰片、芍藥等)對造影確診的冠心病患者心血管臨床事件的影響,發(fā)現(xiàn)在常規(guī)預(yù)防治療的基礎(chǔ)上聯(lián)合使用通心絡(luò)膠囊能夠顯著降低患者治療過程中心血管臨床事件的發(fā)生率。糖尿病合并心血管疾病在臨床十分常見,水蛭在以上組方中發(fā)揮了一定的治療作用,提高了大家對水蛭臨床應(yīng)用的認(rèn)識。
糖尿病患者心血管疾病的發(fā)生影響到大、中、小、微血管,是多種因素綜合作用的結(jié)果[8],糖尿病時血小板功能及凝血功能異常,纖溶功能障礙,血小板聚集增加;冠狀動脈血流儲備降低。同時,高糖狀態(tài)下可通過糖基化氧化、蛋白激酶C激活、細(xì)胞因子等過程對血管壁等組織造成損害。胰島素抵抗和高糖均可促進(jìn)糖基化終末產(chǎn)物(AGEs)產(chǎn)生,進(jìn)而促進(jìn)動脈硬化的發(fā)生[9]。此外,2型糖尿病普遍存在脂代謝異常,主要表現(xiàn)為TG和LDL-C升高,高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)降低的狀態(tài),直接促進(jìn)冠狀動脈粥樣硬化的形成和發(fā)展。在代謝紊亂的狀態(tài)下,心肌細(xì)胞往往存在能量代謝異常,離子失衡,結(jié)構(gòu)蛋白改變,小動脈及微動脈病變引起的心肌缺血、缺氧、氧化應(yīng)激及腎素血管緊張素系統(tǒng)激活等多種機制的作用,繼而引起心肌營養(yǎng)障礙及心肌間質(zhì)纖維化等改變[10]。
水蛭可以通過多個方面,多個靶點在糖尿病心血管疾病中發(fā)揮治療作用,主要包括以下幾個方面。
2.1 調(diào)節(jié)脂代謝 糖尿病是一種慢性代謝障礙性疾病,常合并多種物質(zhì)的代謝異常。糖尿病患者合并脂代謝異常易導(dǎo)致大血管并發(fā)癥,主要以心血管疾病為主。脂代謝異常是胰島素抵抗的特征性表現(xiàn)之一,血脂紊亂尤其是TC、LDL-C升高,HDL-C降低在動脈硬化的進(jìn)程中影響顯著。
研究發(fā)現(xiàn)水蛭可以通過降低TC、LDL-C,升高HDL-C水平來調(diào)節(jié)脂代謝,對血管起保護(hù)作用;抑制與膽固醇及脂肪酸合成酶有關(guān)的酶脂肪酸合成酶(Fas),?;o酶 A-膽固醇酰基轉(zhuǎn)移酶-2(ACAT-2)、羧甲戊二酸輔酶A還原酶(HMGCR)的表達(dá)及活性來調(diào)節(jié)血脂及減少脂蛋白的生成,減輕肝臟組織中的脂質(zhì)沉積及大鼠肝臟損傷[11];并且可以通過降低轉(zhuǎn)化生長因子-β1(TGF-β1)表達(dá)、增加半胱氨酸天冬氨酸蛋白水解酶-3(Caspase3)的表達(dá),通過P38MAPK信號通路調(diào)控抑制血管平滑肌細(xì)胞的增殖,促進(jìn)其凋亡,減少血管內(nèi)膜增厚、脂質(zhì)浸潤及斑塊形成,進(jìn)而減緩動脈硬化的進(jìn)程[12]。
2.2 改善血液流變學(xué) 糖尿病患者普遍存在血液流變學(xué)的變化,主要表現(xiàn)為纖維蛋白原升高、血管內(nèi)皮損傷、糖基化血紅蛋白含量增高、紅細(xì)胞變性等導(dǎo)致全血黏度增高,可引起外周血管阻力升高,加重循環(huán)障礙,形成微血栓等,導(dǎo)致組織血液灌注及供氧不足,形成糖尿病相關(guān)血管并發(fā)癥的發(fā)病基礎(chǔ)。
水蛭中的水蛭素作為強效抗凝劑,其對血液流變學(xué)的影響是多方面的。研究發(fā)現(xiàn),水蛭的抗凝作用主要表現(xiàn)為:它能顯著延長正常和高凝小鼠的出血時間(BT)、凝血時間(CT),以及凝血酶原時間(PT)和活化部分凝血酶時間(APTT),同時顯著降低高凝大鼠全血黏度和血漿黏度[13-14];運用水蛭口服片治療化療性靜脈炎能顯著地改善患者的中醫(yī)癥狀、降低體征積分、延長APTT、PT的同時降低D-二聚體(D-Dimer)和血栓素 B2(TXB2)水平,療效確切[15]。
2.3 保護(hù)血管內(nèi)皮功能 血管內(nèi)皮是高糖損害的首要目標(biāo),是糖尿病患者發(fā)生血管損害的主要病理基礎(chǔ)。血管內(nèi)皮細(xì)胞(EC)可以分泌多種細(xì)胞因子來調(diào)節(jié)血管的通透性、血液的流通及血管平滑肌細(xì)胞的增殖與代謝等[16]。內(nèi)皮細(xì)胞分泌的常見的血管活性物質(zhì)包括,具有擴張血管效應(yīng)的一氧化氮(NO)和具有收縮血管效應(yīng)的內(nèi)皮素-1(ET-1)等,共同參與血管功能的調(diào)節(jié)。大量研究證實,糖尿病患者普遍存在NO含量顯著降低,同時伴有ET-1水平明顯增高,并且內(nèi)皮功能的紊亂程度與糖尿病血管疾病的發(fā)生與發(fā)展密切相關(guān)[17]。
臨床試驗發(fā)現(xiàn)[18],冠心病患者在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上加用水蛭藥粉,可以減少冠心病支架后主要的不良心血管事件,同時降低具有收縮血管效應(yīng)的TXB2、ET-1;并且升高具有擴張血管效應(yīng)的NO、6-酮-前列腺素 1α(6-keto-PGF1α),改善血管內(nèi)皮功能[19]。
2.4 調(diào)節(jié)細(xì)胞因子 高糖狀態(tài)下,AGEs的形成修飾了體內(nèi)多種蛋白質(zhì)的結(jié)構(gòu),使得體內(nèi)蛋白質(zhì)成為自身抗原刺激免疫系統(tǒng)造成損傷。循環(huán)中免疫細(xì)胞分泌多種細(xì)胞因子形成的炎癥狀態(tài),不僅造成血管內(nèi)皮損傷,還干擾了細(xì)胞的能量代謝,共同參與了糖尿病并發(fā)癥的發(fā)生與發(fā)展。
心房鈉尿肽(BNP)可以反映心室功能的變化[20],在評估陳舊性心肌梗死的預(yù)后時,它可以作為心室重構(gòu)的重要細(xì)胞因子,判斷心臟功能。臨床研究證實[21],在陳舊性心肌梗死的后續(xù)治療中,配合使用小劑量水蛭,可顯著降低血漿中BNP水平,改善心肌代謝,提高心臟功能。組織因子(TF)是體內(nèi)發(fā)揮止血和血栓形成事件重要的啟動因子,與心腦血管血栓性疾病、動脈硬化、彌散性血管內(nèi)凝血(DIC)等疾病的發(fā)生密切相關(guān)。研究發(fā)現(xiàn)[22],水蛭提取液對凝血酶誘導(dǎo)的血管內(nèi)皮細(xì)胞釋放組織因子抑制物(TFPI)途徑具有對抗作用,抑制TF表達(dá),從而發(fā)揮抗凝、抗血栓作用,可能是其治療心腦血管疾病的作用機制之一。
2.5 抗纖維化 在高糖狀態(tài)下,膠原蛋白作為廣泛存在于人體結(jié)締組織、各種大小血管及全部基底膜的蛋白質(zhì)容易受到糖化的影響,進(jìn)而影響其代謝和修復(fù),堆積在組織內(nèi)部,使器官、血管等組織的硬度和厚度增加,從而影響重要器官的生理功能。糖尿病心肌病變時存在典型的動脈血管內(nèi)膜增殖、毛細(xì)血管基底膜增厚、彈力纖維改變、血管周圍纖維化及動脈壁纖維化等。
研究發(fā)現(xiàn)[23],黃芪、水蛭有效成分及含藥血清通過調(diào)節(jié)基質(zhì)金屬蛋白酶-2或基質(zhì)金屬蛋白酶組織抑制因子-2(MMP-2/TIMP-2)的動態(tài)平衡抑制細(xì)胞外基質(zhì)(ECM)沉積,促進(jìn)ECM降解,有利于延緩系膜增生性腎小球腎炎病理的進(jìn)程;此外,有研究證實水蛭提取液能在體外培養(yǎng)條件下促進(jìn)凝血酶誘導(dǎo)的細(xì)胞微環(huán)境中Ⅳ型膠原的合成,抑制了MMP-2的分泌,改變了細(xì)胞生長的微環(huán)境,對新生血管的形成有抑制作用[24]。
2.6 改善心功能 糖尿病患者累及心臟病變時,??沙霈F(xiàn)典型的活動后胸悶、胸痛等癥狀;同時伴有心電圖特征性ST段改變,血心肌酶譜的升高,以及明確的影像學(xué)檢查異常。
臨床觀察發(fā)現(xiàn)[25],在常規(guī)使用炙甘草湯治療胸痹患者的基礎(chǔ)上加用水蛭,可以顯著減少患者胸悶憋氣、隱痛的癥狀。此外,水蛭、地龍?zhí)崛∫耗軌蛎黠@降低血清磷酸肌酸激酶(CPK)、乳酸脫氫酶(LDH)活性,改善心肌缺血,并且減少血中丙二醛(MDA)含量,提高超氧化物歧化酶(SOD)活性,抑制脂質(zhì)過氧化,減輕氧自由基對心肌的損傷,起到保護(hù)心肌的作用[26]。黃芪與水蛭配伍對腹主動脈縮窄所致慢性心力衰竭(CHF)大鼠具有保護(hù)作用[27],其中黃芪、水蛭的高、中劑量組,可以顯著降低大鼠心臟質(zhì)量指數(shù)(HMI)、左心質(zhì)量指數(shù)(LVMI),同時高劑量組中血管緊張素Ⅱ(AngⅡ)、AT1受體含量明顯下降,證明黃芪與水蛭配伍可以有效改善大鼠心肌細(xì)胞結(jié)構(gòu)、抑制神經(jīng)內(nèi)分泌過度激活,起到心肌保護(hù)的作用。
3.1 醫(yī)用水蛭的種類 水蛭的記載最早見于《神農(nóng)本草經(jīng)》,謂其能“主逐惡血,瘀血,月閉,破血逐瘀,無子,利水道”。其味咸、苦,性平,入肝經(jīng),具有較強的破血通經(jīng),逐瘀消癥的作用。《中華人民共和國藥典》(2015版)中水蛭的主要品種包括:水蛭、螞蟥(Whitmania nipponica Whitman)或柳葉螞蟥(Whitmania acranulata Whitman)。目前中國大陸水生吸血螞蝗共6種,水生但不吸血的螞蝗常見的共7種。此外,還有常見的7種陸生吸血螞蝗。不同種類的螞蝗因種屬差異,所含化學(xué)成分不盡相同,臨床藥效差異仍需更多的實驗進(jìn)行驗證[28]。根據(jù)古代文獻(xiàn)記載與現(xiàn)代中藥源考究及臨床藥理研究,一般認(rèn)為現(xiàn)在常用的螞蝗為水生吸血螞蝗,主要包括日本醫(yī)蛭或麗醫(yī)蛭,即本研究所指的醫(yī)用水蛭。
3.2 水蛭的炮制及使用 水蛭可單味或配伍使用,生品因味道、藥效等因素,一般以炮制后入藥,常用的炮制方法主要為酒制、滑石粉燙、砂燙等[29]?!吨腥A人民共和國藥典》(2015版)規(guī)定水蛭用法為飲片,為了改善口感,提高藥效,現(xiàn)在臨床用藥包括散劑、片劑、膠囊劑、丸劑等,隨著工藝進(jìn)展,現(xiàn)在還出現(xiàn)超細(xì)粉碎技術(shù),或者在新工藝炮制后結(jié)合超微粉碎等方法。研究證實水蛭的超細(xì)粉碎散制劑不僅能提高藥效,而且能降低藥物毒性,較水煎劑更好地發(fā)揮作用[30]。
隨著水蛭藥用范圍的不斷擴大,近年來以水蛭為組方,用來防治心腦血管疾病的中成藥逐漸增加[31],如通心絡(luò)膠囊、芪蛭降糖膠囊、脈血康膠囊、復(fù)方丹蛭片、腦血疏口服液、疏血通注射液等,發(fā)揮活血化瘀,逐瘀通經(jīng)等功效。
3.3 水蛭的臨床用量 現(xiàn)行版藥典規(guī)定水蛭用量,入煎劑為1~3 g,入丸散或研末服以0.3~0.5 g為宜。臨床對于水蛭的用量,因疾病而異,以活血化瘀為主時,常用1~10 g,用于破血逐瘀時可適當(dāng)增大劑量(可達(dá)30 g),但應(yīng)根據(jù)配伍和疾病的具體情況進(jìn)行調(diào)整,以發(fā)揮其最大藥效[32]。
3.4 水蛭的使用禁忌 水蛭為動物類中藥,因其中含有多肽類,具有一定的生物活性,可能會出現(xiàn)一些不良反應(yīng)[33]。有報道發(fā)現(xiàn)少數(shù)患者可能會出現(xiàn)消化道癥狀,表現(xiàn)為:腹痛、惡心反胃、反酸燒心、便秘、頭暈等,一般與水蛭的腥惡味及用量有關(guān)[34]。對于部分體質(zhì)偏弱的患者,小劑量長期服用要警惕活血造成的耗氣傷血,胃腸虛弱患者要注意固護(hù)脾胃。此外,活血唯恐造成出血,有報道發(fā)現(xiàn)服用水蛭30 g以上可導(dǎo)致毛細(xì)血管過度擴張、出血或引起吸入性呼吸道過敏[35],皮膚出現(xiàn)藥物性蕁麻疹,甚至正常劑量的水蛭也會造成血小板減少性紫癜[36]。因此,孕婦或有出血傾向的患者應(yīng)慎用或禁服。
水蛭是否具有毒性,歷代說法不一。《神農(nóng)本草經(jīng)》中未有關(guān)于水蛭有毒的記載,而《名醫(yī)別錄》云其“有毒”,《本草經(jīng)疏》言其“有大毒”。但張仲景在《傷寒論》抵當(dāng)湯中水蛭用量達(dá)到30枚,大黃蟲丸中使用水蛭百余枚[37],經(jīng)折算水蛭30個,約相當(dāng)于現(xiàn)代劑量49.6 g,水蛭100枚約相當(dāng)于現(xiàn)代152.9 g,亦未提及毒性[38]??梢姡P(guān)于水蛭是否有毒仍需進(jìn)一步探究,使用時應(yīng)警惕個體差異,把握臨床適應(yīng)癥,留意藥后反應(yīng),確保安全用藥。
糖尿病的患病率正在逐年攀升,與糖尿病相關(guān)的致殘、致死人數(shù)也在不斷增加,其中心血管事件為糖尿病致死的主要原因。科學(xué)防治糖尿病相關(guān)心血管疾病是降低糖尿病致死率的關(guān)鍵[39]。中藥水蛭具有良好的活血化瘀作用,《本草經(jīng)百種錄》中載“凡人身瘀血方阻,尚有生氣者易治,阻之久,則無生氣而難治。蓋血既離經(jīng),與正氣全不相屬,投之輕藥則拒而不納,藥過峻,又反能傷未敗之血,故治之極難。水蛭最喜食人血,而性又遲緩善入,遲緩則新血不傷;善入則堅積易破,借其力以攻積久之滯,自有利而無害也”,概括了水蛭性善活血但不損正氣的特性,可隨配伍加減用于血瘀虛實證的治療。糖尿病并發(fā)癥主要以大、小血管病變?yōu)橹?,活血化瘀貫穿糖尿病及其并發(fā)癥治療的始終。
水蛭可以調(diào)節(jié)脂代謝,保護(hù)血管;調(diào)整血液流變,降低糖尿病患者的血液黏度,改善血液循環(huán),改善血管內(nèi)皮功能;還能調(diào)節(jié)細(xì)胞因子分泌,糾正糖尿病心血管疾病患者慢性炎癥狀態(tài);還能調(diào)節(jié)膠原蛋白分泌,抗纖維化;恢復(fù)心肌正常代謝,改善心肌缺血,提高心功能,用于糖尿病合并高脂血癥、動脈粥樣硬化、冠心病、不穩(wěn)定型心絞痛、陳舊性心肌梗死、心肌缺血等治療,作用全面確切,并且臨床用藥相對安全,值得深入挖掘和使用。