祝若瑜，王中琳，王新陸

（山東中醫(yī)藥大學(xué)，濟(jì)南 250355）

Wilson病也稱(chēng)肝豆?fàn)詈俗冃裕℉LD），是一種由基因異常導(dǎo)致的銅轉(zhuǎn)運(yùn)障礙疾病，可導(dǎo)致肝臟、腎臟、神經(jīng)系統(tǒng)、血液系統(tǒng)等受損[1]。目前治療手段有限，尚不能完全治愈。筆者試從王新陸教授血濁理論探討Wilson病的發(fā)病機(jī)制，以充分認(rèn)識(shí)銅毒血濁的性質(zhì)及致病特點(diǎn)，為臨床辨治Wilson病提供新的思路和方法。

1 西醫(yī)對(duì)Wilson病的認(rèn)識(shí)

Wilson病是一種常染色體隱性遺傳疾病，在世界范圍內(nèi)的患病率約為1例/30 000例活產(chǎn)[2]，在中國(guó)漢族人群中，Wilson病的患病率大約是5.87/100 000[3]。

Wilson病是一種銅轉(zhuǎn)運(yùn)障礙疾病，由P型銅轉(zhuǎn)運(yùn)ATP酶（ATP7B）基因突變所致[4]，該基因位于人染色體13q14.3，主要在肝細(xì)胞內(nèi)表達(dá)，負(fù)責(zé)胞內(nèi)銅轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白ATP7B的編碼。ATP7B使銅原子與原銅藍(lán)蛋白結(jié)合形成銅藍(lán)蛋白，并介導(dǎo)多余的銅通過(guò)胞吐作用排入膽汁，最終以糞銅的形式排出體外[5]。約50%的銅經(jīng)膽汁排泄，剩余50%經(jīng)其他胃腸道分泌物排泄，將銅排泄至胃腸道是調(diào)節(jié)銅穩(wěn)態(tài)和防止銅中毒的主要途徑。ATP7B功能缺陷引起的銅離子跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)障礙使銅最先在肝細(xì)胞內(nèi)蓄積，過(guò)量的銅與金屬硫蛋白結(jié)合，均勻分布于細(xì)胞質(zhì)中。當(dāng)蓄積的銅超出金屬硫蛋白的結(jié)合能力時(shí)，肝細(xì)胞中出現(xiàn)嚴(yán)重線(xiàn)粒體功能障礙，且脂質(zhì)和DNA氧化損傷增強(qiáng)，蛋白質(zhì)合成受到抑制，肝細(xì)胞開(kāi)始出現(xiàn)凋亡或壞死[6-7]，導(dǎo)致銅被釋放入血。血清中游離銅濃度升高，隨血液循環(huán)在肝外組織沉積，銅介導(dǎo)的氧化應(yīng)激反應(yīng)開(kāi)始造成其他組織和器官（主要是中樞神經(jīng)系統(tǒng)）的損傷[8]，進(jìn)而產(chǎn)生銅中毒的一系列癥狀。肝病、神經(jīng)系統(tǒng)和精神癥狀是Wilson病的主要臨床表現(xiàn)。

目前西醫(yī)并沒(méi)有完全治愈Wilson病的方法，患者往往需要終生服藥。清除組織中已經(jīng)沉積的銅并緩解其毒性和防止銅的再沉積是治療Wilson病患者體內(nèi)銅過(guò)載的兩個(gè)主要治療手段。臨床上主要通過(guò)使用銅離子絡(luò)合劑達(dá)到清除銅的目的，最常使用的口服藥物是青霉胺。青霉胺可與銅螯合，使銅與蛋白質(zhì)、肽類(lèi)及細(xì)胞膜等和銅結(jié)合較弱的部位分離，并促使銅從尿液中排出。但部分具有神經(jīng)系統(tǒng)癥狀的患者常不能耐受，會(huì)加重他們的神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，或引發(fā)新的神經(jīng)系統(tǒng)癥狀[9]，約30%的患者因此不能接受長(zhǎng)期服藥治療。口服螯合劑和鋅鹽可阻止腸道對(duì)銅的吸收并促進(jìn)排銅，防止銅在體內(nèi)沉積，維持排銅效果。這些藥物能夠一定程度上改善Wilson病的癥狀和體征，但毒副作用較多，嚴(yán)重時(shí)可加劇Wilson病患者的肝損傷。

2 Wilson病的病因病機(jī)

2.1 先天不足，肝腎虧虛是發(fā)病的根本原因 《靈樞·天年》云：“黃帝問(wèn)于岐伯曰：愿聞人之始生，何氣筑為基，何立而為楯……岐伯曰：以母為基，以父為楯?！薄毒霸廊珪?shū)·小兒補(bǔ)腎論》曰：“精合而形始成，此形即精也，精即形也?！比耸忌?，先成精，人之生長(zhǎng)發(fā)育，五臟六腑的形成，皆依賴(lài)與生俱來(lái)的先天之精。先天之精稟受于父母，秘藏于腎，故曰腎乃先天之本，如《幼科發(fā)揮·腎所生病》中所言：“腎主虛，即胎稟不足之病也?！比粝忍熘蛔悖A賦欠缺，則陰陽(yáng)而合之后，不能榮養(yǎng)胚胎，以致臟腑之氣虛弱，易患先天疾病，當(dāng)責(zé)之于腎。Wilson病由遺傳缺陷所致，先天稟賦不足，腎中精氣素虧，臟腑失于濡潤(rùn)，泌別清濁、傳化糟粕失調(diào)，且“腎為胃關(guān)，開(kāi)竅于二陰，所以二便之開(kāi)閉，皆腎臟之所主”，自飲食攝入的銅既不隨膽汁排出，又不能從二便外泄，日漸積蓄于體內(nèi)，成為銅毒?！案沃鄽?，泄于膽，聚而成精”，膽汁在肝臟生成，銅毒自出生即在體內(nèi)累積，肝臟最先受累。銅毒內(nèi)積于肝，毒害肝臟，使肝失疏泄，損傷肝血。加之肝腎同源，精血相生，腎精不足則肝血亦虛。日久則精不生血，血不養(yǎng)精，肌肉失于濡潤(rùn)，陰不斂陽(yáng)，肝風(fēng)內(nèi)動(dòng)，出現(xiàn)肢體震顫，陣攣強(qiáng)直等癥狀。故先天不足，肝腎虧虛，氣血不足是Wilson病的發(fā)病之本。

與一般疾病早期多實(shí)證，日久正氣損傷，虛實(shí)夾雜不同，Wilson病初起以肝腎不足，氣血虧虛為主，銅毒久聚于體內(nèi)，因虛致實(shí)，釀生濕熱、瘀血、痰濁，凝結(jié)阻滯為患，損傷諸臟，變生諸證。

2.2 銅毒內(nèi)聚，釀生血濁是發(fā)病的關(guān)鍵因素 血濁是指血液受各種因素影響，失卻正常生理狀態(tài)，或因之而循行規(guī)律紊亂失司，從而擾亂臟腑氣機(jī)的病理現(xiàn)象，包括血的物質(zhì)構(gòu)成渾濁和由此所致血行紊亂失常兩個(gè)方面[10]。血液受體內(nèi)外各種致病因素影響，失卻其清純狀態(tài)，從而產(chǎn)生血濁。其中，血液中滯留的有害代謝產(chǎn)物是影響血液清純狀態(tài)的主要因素。《格致余論·慈幼論》云：“兒之在胎，與母同體，得熱則俱熱，得寒則俱寒，病則俱病，安則俱安，濁則俱濁?！薄夺t(yī)林改錯(cuò)·論痘非胎毒》言“兒在母腹，始因一點(diǎn)真精凝結(jié)成胎，以后生長(zhǎng)臟腑肢體，全賴(lài)母血而成，胞胎內(nèi)血中濁氣，降生后仍藏榮血之中”，是為血濁。人之生也，以父精母血相合而成，若先天之精血不清純，則陰陽(yáng)而合之后，濁邪孕育于胞胎之中，待至胎兒降生，仍存于小兒稚陰稚陽(yáng)之體及血脈之中，因而導(dǎo)致先天稟血濁而生。銅本為人體必需元素，皆因先天稟賦不足，臟腑氣機(jī)失調(diào)，外泄無(wú)門(mén)，滯留于體內(nèi)，聚乃成銅毒濁邪，入血?jiǎng)t污染血液，化為血濁。血液循行諸經(jīng)，濡養(yǎng)臟腑，《景岳全書(shū)·血證》云：“故凡為七竅之靈，為四肢之用，為筋骨之和柔，為肌肉之豐盛，以至滋臟腑，安神魂，潤(rùn)顏色，充營(yíng)衛(wèi)，津液得以通行，二陰得以調(diào)暢。凡形質(zhì)所在，無(wú)非血之用也?！毖t形萎，血敗則形壞，銅毒濁邪隨血行遍布全身，沉積于五臟六腑，擾亂臟腑功能，變生諸證。

Wilson病的諸多病變中，除卻肝病，腦髓受損最為明顯。《類(lèi)證治裁·卷之三》曰：“腦為元神府，精髓之海，實(shí)記憶所憑也。”腦者人身之大主，為一身之宗，百神之會(huì)，人的靈機(jī)記性、精神活動(dòng)即發(fā)自于此?！鹅`樞·營(yíng)衛(wèi)生會(huì)》曰：“血者，神氣也?！薄鹅`樞·平人絕谷》云：“血脈合利，精神乃居?！毖侨梭w精神活動(dòng)的主要物質(zhì)基礎(chǔ)，腦為清竅，清者純，雜者鈍，腦髓雖由腎主，但惟有得到氣血的不斷充養(yǎng)，方能充分發(fā)揮濡養(yǎng)腦神的功能。血液污濁，無(wú)以化神，腦髓失養(yǎng)，濁血擾亂神明，髓減腦消，神機(jī)失用。加之病久銅毒沉積于腦，損傷腦絡(luò)，使人反應(yīng)遲鈍，記憶漸消，言語(yǔ)失用。“諸躁狂越，皆屬于火”，Wilson病往往累及多臟，證候復(fù)雜，若銅毒與痰火瘀血相合，氣滯血瘀，蒙蔽清竅，擾亂神明，則又可致神機(jī)錯(cuò)亂，狂妄不寧，精神失常。

《丹溪心法·鼓脹》言：“今七情內(nèi)傷，六淫外侵，飲食不節(jié)，房勞致虛，脾土之陰受傷，轉(zhuǎn)運(yùn)之官失職，胃雖受谷，不運(yùn)化，故陽(yáng)自升，陰自降，而成天地不交之痞，清濁相混，隧道壅塞，郁而為熱，熱留為濕，濕熱相生，遂成脹滿(mǎn)?！敝T濕腫滿(mǎn)，皆屬于脾。脾主水液代謝，銅毒積于脾，脾土受傷，運(yùn)化之職，釀生水濕痰濁，水停腹中，與瘀血互結(jié)，漸成鼓脹?！督饏T要略·黃疸病脈證并治》曰：“黃家所得，從濕得之?！睗駶嶂白铚谄⑽父文?，且肝為銅毒所害，疏泄失常，使膽液不循常道，隨血泛溢肌膚，發(fā)為黃疸?！毒霸廊珪?shū)·傳忠錄·臟象別論》云：“血者水谷之精也。源源而來(lái)，而實(shí)生化于脾。”脾為后天之本，氣血生化之源，銅毒傷脾，生化無(wú)源，則氣血虧虛。《沈注金匱要略·卷十六》言：“人五臟六腑之血，全賴(lài)脾氣統(tǒng)攝?！薄督饏T翼·卷二》云：“睥統(tǒng)血，脾虛則不能攝血；脾化血，脾虛則不能運(yùn)化，是皆血無(wú)所主，因而脫陷妄行?！逼⒉唤y(tǒng)血，血液溢于脈外，漸成瘀血。一些患者可出現(xiàn)溶血性貧血和維生素K治療無(wú)效的凝血障礙[11]。

2.3 血濁既是病理產(chǎn)物，也是致病因素 銅毒進(jìn)入血液后，血液受到污染，破壞了其至清至純的狀態(tài)，釀生血濁?！端貑?wèn)·玄機(jī)原病式》中提到：“血?dú)庹撸酥?，不可不?jǐn)養(yǎng)?！毖獫峒瘸桑貙?dǎo)致血液的濡養(yǎng)、化神功能失常，進(jìn)一步加劇氣機(jī)紊亂。濁為陰邪，其性黏滯，留伏脈道，滯澀不散，易阻礙氣機(jī)，而且會(huì)和痰、瘀、毒膠結(jié)相兼。作為繼發(fā)性致病因素，加重病理變化，使病機(jī)愈加復(fù)雜?！鹅`樞·陰陽(yáng)清濁》中云：“清者其氣滑，濁者其氣澀。”血為氣之母，濁阻氣機(jī)，從而使氣機(jī)不暢。氣為血之帥，氣機(jī)受阻，則血行遲滯。津液的運(yùn)行有賴(lài)于氣機(jī)的調(diào)暢，正如《景岳全書(shū)·痰飲》所云：“津液者血之余，行乎脈外，流通一身，如天之清露，若血濁氣濁，則凝聚而為痰?！毖獫崛站?，濁阻氣滯，津液正常循行受阻，水津失布，則停而為濕，聚而成痰。痰阻氣滯，血行不暢，又可積而成瘀。瘀血、痰飲、毒邪三者相互影響，形成惡性循環(huán)，血液不能自清，血濁愈重。如《脈因證治·癰疽》中云：“津液稠黏，為痰為飲，積久滲入脈中，血為之濁。”《血證論·瘀血》中又云：“血積既久，亦能化為痰水。”濁、痰、瘀三者相兼為病，互為因果，阻礙氣機(jī)，使病程纏綿，膠著難愈，甚至變證頻發(fā)。

3 Wilson病的治法

3.1 清化血濁是未病先防、既病防變的關(guān)鍵 欲治未病，化濁為先。Wilson病患者自出生后就開(kāi)始出現(xiàn)銅蓄積，且銅代謝障礙會(huì)持續(xù)終生，隨著銅的不斷積累，患者將逐漸出現(xiàn)各種臨床表現(xiàn)。在患者因肝病或其他并發(fā)癥就診前，通常沒(méi)有明顯表現(xiàn)，僅存在無(wú)癥狀的生化異常和肝臟組織學(xué)改變。在未出現(xiàn)明顯癥狀，僅存在血液成分改變的時(shí)候，就應(yīng)當(dāng)將治療重心前移，未病先防，運(yùn)用清化血濁之法，及時(shí)清除血中銅毒濁邪，促進(jìn)銅的代謝，恢復(fù)并維持血液的至清至純狀態(tài)，預(yù)防其他病理產(chǎn)物生成和不可逆的臟器損傷，可在一定程度上阻截病程進(jìn)展。

無(wú)證可辨，化濁為先。銅毒血濁致病隱匿，傷人體正氣于無(wú)形，在一些Wilson病患者中，肝病可能無(wú)癥狀地進(jìn)展，有些因?yàn)榧易宄蓡T患病進(jìn)行家族篩查時(shí)才發(fā)現(xiàn)存在慢性活動(dòng)性肝炎[12]，有些患者直至青春期才會(huì)出現(xiàn)肝硬化的多種并發(fā)癥或急性肝衰竭。傳統(tǒng)中醫(yī)辨證思路在治療Wilson病的無(wú)早期癥狀患者時(shí)，易受到舌脈如常、無(wú)證可辨的掣肘。但此時(shí)已發(fā)生了血濁的病理改變，只有先行化濁，方能先安未受邪之地，消弭疾病于無(wú)形之中。

既病防變，改善患者預(yù)后。肝臟是銅在體內(nèi)蓄積的初始部位，是Wilson病患者最早出現(xiàn)病變的器官。早期可能僅表現(xiàn)為肝細(xì)胞脂肪變性，隨著疾病進(jìn)展，銅在肝臟內(nèi)大量蓄積，會(huì)出現(xiàn)明確的肝細(xì)胞壞死，最終發(fā)展為肝硬化。肝細(xì)胞被損害后，銅在肝外沉積，逐漸損傷其他器官。作為少數(shù)幾種可以有效治療的遺傳性疾病之一，Wilson病患者的預(yù)后與開(kāi)始治療的早晚、能否長(zhǎng)期維持治療密切相關(guān)。如不進(jìn)行有效的治療，Wilson病通常會(huì)致命[13]，患者常死于肝硬化、急性肝衰竭或進(jìn)行性神經(jīng)系統(tǒng)疾病的并發(fā)癥。當(dāng)患者出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)癥狀后，中位生存時(shí)間大約為5年[14]。但接受并依從治療的Wilson病患者通常可獲得較好的預(yù)后，在沒(méi)有發(fā)生晚期肝病的患者中，期望壽命與健康人沒(méi)有較大差別，即便是已經(jīng)出現(xiàn)了晚期肝病的患者，若能接受規(guī)范的治療，仍能獲得較好的轉(zhuǎn)歸[15]。若能在發(fā)病后及時(shí)采取清化血濁的方法，抑制銅毒在體內(nèi)沉積，干預(yù)血濁狀態(tài)的形成，使血液恢復(fù)濡養(yǎng)、化神的功能，改善已有的癥狀，并預(yù)防其他臟器損害和并發(fā)癥出現(xiàn)，則能改變Wilson病患者的結(jié)局。

3.2 清化血濁，祛除銅毒是Wilson病的根本治法 中醫(yī)文獻(xiàn)中并無(wú)肝豆?fàn)詈俗冃圆∶挠涊d，根據(jù)Wilson病的臨床表現(xiàn)，可將其歸于“顫病”“鼓脹”“痙病”“狂病”“黃疸”等范疇。前人依“顫振乃肝之病，風(fēng)之象”“諸風(fēng)掉眩，皆屬于肝”等，見(jiàn)Wilson病患者頭搖肢顫、筋脈攣急、角弓反張諸癥，認(rèn)為Wilson病當(dāng)從肝風(fēng)入手，以平肝息風(fēng)之法治之，因其遣方用藥多選用蜈蚣、全蝎、地龍等蟲(chóng)類(lèi)藥及龜板、鱉甲、牡蠣等貝殼類(lèi)藥，此類(lèi)藥物含銅較高，反不利于緩解癥狀。銅毒的積累、血濁狀態(tài)的持續(xù)是Wilson病產(chǎn)生和發(fā)展的關(guān)鍵。根據(jù)王新陸教授的血濁理論，Wilson病的治療當(dāng)從清化血濁，驅(qū)銅排毒，恢復(fù)血液正常生理狀態(tài)入手?！鹅`樞·逆順?lè)适荨吩唬骸把獫釟鉂?，疾瀉之，則經(jīng)可通也?！笨梢?jiàn)，濁之在血脈，如污物之在江河。欲去江河之污物者，必疏通河道；欲除血中之濁者，須采用清化通利之法，給邪以出路，濁去則經(jīng)脈通暢。銅在體內(nèi)主要經(jīng)二便排出，欲使羈留的銅毒排出體外，治法當(dāng)以清化通利為主。

王新陸教授根據(jù)多年臨床經(jīng)驗(yàn)，總結(jié)并提出多種具有清化血濁作用的方藥。經(jīng)過(guò)臨床驗(yàn)證，其中部分中藥對(duì)于Wilson病具有較好的療效。黃連苦寒，歸心、肝、胃、膽、大腸經(jīng)，功善清熱燥濕、瀉火解毒?！睹t(yī)別錄》中云其“除水利骨，調(diào)胃厚腸益膽”。黃連的有效成分小檗堿可以通利膽汁、保護(hù)肝臟，對(duì)于慢性膽囊炎和肝炎具有治療作用。萆薢，苦，平，氣微降泄，功效利濕濁，祛風(fēng)濕，《本草綱目》云其能去濁分清。大黃，性寒，味苦，可瀉下通便，活血祛瘀，《神農(nóng)本草經(jīng)》謂其能蕩滌腸胃，推陳致新，通利水谷。柴胡歸肝膽經(jīng)，功善清肝瀉火，疏肝理氣，解郁散結(jié)。肝之疏泄有常，則膽汁排泄有度。澤瀉之功，長(zhǎng)于行水，宣通水道，使銅毒血濁自小便而出。能降血脂、血壓，具有保肝作用。茵陳清香宣泄，可清熱利濕，利膽退黃。川芎活血行氣，通暢經(jīng)絡(luò)以利銅濁毒邪排出，保護(hù)肝臟免受損傷。

現(xiàn)代藥理研究發(fā)現(xiàn)，黃連、萆薢的含鋅量高[16-17]。鋅能誘導(dǎo)腸上皮細(xì)胞內(nèi)的金屬硫蛋白與銅結(jié)合，干擾銅的吸收，促使銅進(jìn)入血液循環(huán)，使其隨腸上皮細(xì)胞的更新從糞便中排出，能夠促進(jìn)銅的負(fù)平衡。黃連中含小檗堿，具有通利膽汁，促進(jìn)膽汁分泌和代謝，減少膽汁堆積的作用。有研究證實(shí)，大黃可降低血清中腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、一氧化氮及內(nèi)毒素的含量，減少平滑肌肌動(dòng)蛋白及膠原蛋白的基因表達(dá)，使機(jī)體炎性高動(dòng)力狀態(tài)降低，減少肝細(xì)胞炎性壞死，并促進(jìn)肝細(xì)胞修復(fù)再生，緩解肝纖維化的程度[18]。武玉清等[19]發(fā)現(xiàn)大黃的主要成分蒽醌衍生物番在腸道中經(jīng)過(guò)細(xì)菌酶的作用被分解為大黃酸蒽酮，刺激大腸黏膜以增加腸蠕動(dòng)，或有助于減少腸道對(duì)銅的吸收。大黃可增加膽汁中總膽紅素（TBIL）和膽汁酸的含量，調(diào)節(jié)膽道括約肌和十二指腸第二段的舒縮狀態(tài)，增加膽流的驅(qū)動(dòng)力，并疏通膽道內(nèi)淤積的膽汁，減小膽流阻力，從而促進(jìn)膽汁排泄[20]。茵陳中主要含多種利膽有效成分，如6，7-二甲氧基香豆素、綠原酸、咖啡酸和羥基苯乙酮，能使膽汁分泌增加[21]。楊任民等以促進(jìn)排銅為主要治法，酌加通腑瀉熱、活血化瘀之品，擬肝豆湯[22]（大黃、黃芩、黃連、穿心蓮、半枝蓮、萆薢）、肝豆片[23]（黃連、大黃、莪術(shù)、丹參、姜黃等）、肝豆排銅丸[24]（石菖蒲、郁金、地龍、川芎、萆薢、金錢(qián)草、茯苓、白術(shù)、炙甘草等）等方，使Wilson病患者的癥狀和實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)均有所改善[25]。

4 小結(jié)

目前，西醫(yī)對(duì)Wilson病的治療手段較為單一，且毒副作用不能避免，使得Wilson病患者的獲益有限。銅毒和血濁作為重要的病理因素，貫穿了Wilson病發(fā)病的始終，以王新陸教授的血濁理論為指導(dǎo)，以清化血濁，祛除銅毒為中心組方用藥，未病先防，既病防變，使血液重新恢復(fù)其清純之性與正常的循行規(guī)律，以期達(dá)到緩解Wilson病癥狀，改善患者預(yù)后的目的。