劉 瑩，金畢英

0 引言

隨著介入性心臟病學(xué)及循證醫(yī)學(xué)的發(fā)展，研究者對冠心病的研究逐漸由冠狀動脈心外膜血管轉(zhuǎn)向冠狀動脈微血管，2013年，歐洲心臟病學(xué)會穩(wěn)定性冠狀動脈疾病治療指南中正式將冠狀動脈微血管疾病(Coronary microvascular disease，CMVD)列入冠心病的臨床類型，并認為CMVD是穩(wěn)定性冠心病的致病原因之一[1]。2017年我國專家組發(fā)表了冠狀動脈微血管疾病診斷和治療的中國專家共識，介紹了CMVD的診斷、可能發(fā)病機制、分類及初步治療方案[2]。CMVD的發(fā)病機制復(fù)雜，血管內(nèi)皮功能障礙、炎性反應(yīng)、機體異常傷害感受、雌激素缺乏等均可導(dǎo)致微血管結(jié)構(gòu)和功能改變，其主要機制在于血管內(nèi)皮功能障礙。研究表明，脂蛋白a是冠心病的危險因素[3]，可介導(dǎo)血管內(nèi)皮功能障礙，與CMVD的發(fā)生、發(fā)展具有密切關(guān)系。本文基于血管內(nèi)皮功能障礙對脂蛋白α與CMVD的關(guān)系進行綜述。

1 CMVD概述

1.1 CMVD的定義與流行病學(xué) CMVD的定義為冠狀動脈小阻力血管(直徑<500 μm)發(fā)生的結(jié)構(gòu)和(或)功能異常導(dǎo)致血管舒縮功能失調(diào)性疾病，導(dǎo)致心肌灌注不足，進而形成缺血的臨床綜合征。該疾病最早由Kemp于1973年命名為 X 綜合征(Cardiac Syndrome X，CSX)，1985年由Cannon命名為微血管性心絞痛(Microvascular angina，MVA)，2007年由Camici命名為微血管功能異常(Microvascular dysfunction)。2017年我國的《冠狀動脈微血管疾病診斷和治療的中國專家共識》中認為“微血管功能異常”一詞未能涵蓋該病的微血管結(jié)構(gòu)異常，因此建議命名為 CMVD。

研究表明，在疑診為冠心病行冠狀動脈造影提示無阻塞性病變的患者中，CMVD發(fā)病率為45%～60%，并提示預(yù)后不良[2]。對于CMVD的流行病學(xué)調(diào)查，目前尚無大樣本數(shù)據(jù)，最近的一項調(diào)查研究，對可疑冠心病、無冠心病病史且心肌灌注顯像檢查未見異常的患者(男405例,女813例)行冠狀動脈血流儲備(Coronary flow reserve，CFR)檢測，以 CFR<2.0 作為診斷CMVD 的標準，結(jié)果顯示，男性CMVD發(fā)病率為51%，女性CMVD發(fā)病率為54%[4]。

1.2 CMVD的診斷

1.2.1 冠狀動脈系統(tǒng) 冠狀動脈系統(tǒng)包括3個部分：①大的心外膜冠狀動脈，血管直徑為0.5～5 mm，主要功能為血液傳輸。②前小動脈：血管直徑約100～500 μm，占冠脈總阻力的25%左右，主要對冠脈的灌注或血流做出反應(yīng)，以保持遠端血管的灌注壓。③小動脈：血管內(nèi)徑<0.1 mm，主要功能是根據(jù)心肌代謝的需求調(diào)節(jié)血管張力和血流量。

1.2.2 冠狀動脈血流儲備 冠狀動脈造影并不能顯示出管腔直徑小于500 μm的血管血流情況，目前認為，在無心外膜冠狀動脈狹窄的情況下，CFR可以評估整個冠狀動脈微循環(huán)血流情況。CFR是指冠狀動脈最大擴張時的冠狀動脈血流量(Coronary blood flow，CBF)或心肌血流量(Myocardial blood flow，MBF)與靜息時相應(yīng)指標的比值。

1.2.3 評估CMVD的檢測技術(shù) ①無創(chuàng)方式：經(jīng)胸冠狀動脈血流顯像(Transthoracic doppler echocardiography，TTDE)、單光子發(fā)射計算機斷層成像術(shù)(Single-photon emission computed tomography,SPECT)、正電子發(fā)射斷層攝影(Positron emission tomography，PET)、心臟核磁共振成像(Cardiovascular magnetic resonance，CMR)均可作為無創(chuàng)操作技術(shù)評估CFR。目前認為PET是測量CFR的無創(chuàng)性技術(shù)金標準。研究結(jié)果顯示，PET測得的CFR<2.0,則預(yù)示10年內(nèi)發(fā)生心血管不良事件及心血管死亡率提高[5]。②有創(chuàng)方式：選擇性冠狀動脈造影：通過心外膜冠狀動脈顯影速度和心肌顯影速度來評價冠狀動脈微血管功能，但由于受冠狀動脈灌注壓及心率影響，無法評估CFR。冠狀動脈內(nèi)多普勒導(dǎo)絲可以準確地測出CFR及冠脈微血管阻力(Coronary microvascular resistance，CMR)，是有創(chuàng)操作技術(shù)評估CFR的金標準。臨床上廣泛使用血流儲備分數(shù)(Fractional flow reserve，F(xiàn)FR)來評價心外膜冠狀動脈狹窄病變意義，但受到狹窄病變本身及其遠端側(cè)支循環(huán)和微血管阻力的影響。對比之下，冠狀動脈血管阻力指數(shù)(Index of microvascular resistance，IMR)是近年發(fā)現(xiàn)的可特異性評價狹窄病變遠端的微血管功能的指標，受血流影響較小[6]，但IMR與心血管事件的關(guān)系尚未明確，需進一步研究確定其界限值。

1.3 CMVD的發(fā)病機制

1.3.1 微血管結(jié)構(gòu)異常 研究表明，CMVD患者存在不同程度的微血管重塑，即微血管內(nèi)膜增厚(主要是由于平滑肌肥大和膠原沉積增加)，繼而導(dǎo)致毛細血管密度下降、毛細血管管腔直徑減小、毛細血管阻塞[7-8]。常見于高血壓和肥厚型心肌病。

1.3.2 微血管功能異常 包括有內(nèi)皮依賴性及內(nèi)皮非依賴性血管舒張障礙，微血管收縮、微血管阻塞均可促使 CMVD 的發(fā)生，繼而引發(fā)心肌缺血癥狀[9-12]。

血管內(nèi)皮是排列在血管內(nèi)表面的一層單層細胞，不僅起到屏障作用，同時具有免疫應(yīng)答、調(diào)節(jié)血管舒縮平衡、抗血栓、參與炎癥反應(yīng)等重要作用。正常情況下，血管的正常生理功能主要依賴于內(nèi)皮細胞對產(chǎn)生的舒張及收縮因子之間的平衡，如一氧化氮(Nitric oxide，NO)、內(nèi)皮素、前列環(huán)素血管活性物質(zhì)。其中NO對血管舒張起主要作用。NO是由內(nèi)皮細胞產(chǎn)生的一種內(nèi)皮舒張因子，由人體內(nèi)L-精氨酸(L-Agr)經(jīng)一氧化氮合酶催化形成L-瓜氨酸而釋放，是維持血管內(nèi)皮穩(wěn)態(tài)的重要物質(zhì)。NO不僅能有效擴張血管，還能防止平滑肌細胞增殖，抑制促炎因子產(chǎn)生，保護血管內(nèi)皮功能。有研究表明，CSX患者NO的生物活性下降[13]，并且向CXS患者體內(nèi)輸注L-精氨酸,可改善冠狀動脈微循環(huán)的內(nèi)皮依賴性血管舒張作用[14]。內(nèi)皮非依賴性血管舒張障礙主要指由于血管平滑肌對血管活性物質(zhì)的反應(yīng)性降低而導(dǎo)致血管舒張異常[15]，從而導(dǎo)致血管平滑肌松弛。微血管收縮主要與血管活性物質(zhì)釋放增加或平滑肌細胞對血管收縮刺激敏感性增加有關(guān)。微血管栓塞可由斑塊碎片、微栓子或嗜中性粒細胞-血小板聚集物所產(chǎn)生，多見于缺血-再灌注事件[16]。

1.4 CMVD的危險因素 CMVD與冠心病的傳統(tǒng)危險因素相似，如吸煙、機體炎癥反應(yīng)、糖尿病、血脂異常。吸煙會釋放自由基，導(dǎo)致內(nèi)皮細胞氧化和炎癥反應(yīng)，并且吸煙、血脂異常會使CFR下降[17-18]。長期糖尿病引起機體的高血糖狀態(tài)會引起內(nèi)皮依賴性和非內(nèi)皮依賴性冠狀動脈舒張功能減低，并造成微血管損傷，繼發(fā)腦血管、視網(wǎng)膜及腎臟等的損害[19]。

研究表明，低強度的慢性炎癥反應(yīng)可導(dǎo)致CMVD的發(fā)生及發(fā)展。Long等[20]發(fā)現(xiàn)，CSX患者血清高敏C-反應(yīng)蛋白水平高于正常對照組，且與其外周肱動脈血管擴張障礙有關(guān)。Recio-Mayoral等[21]在探究無常規(guī)危險因素的CSX患者中，發(fā)現(xiàn)血清C-反應(yīng)蛋白與CFR呈負相關(guān)。有研究表明，在慢性炎性疾病，如系統(tǒng)性紅斑狼瘡、類風濕性關(guān)節(jié)炎患者中的CFR均低于健康對照組[21-22]。可能的機制為：(1)炎癥反應(yīng)可促使內(nèi)皮細胞激活，釋放的NO減少，使內(nèi)皮細胞功能障礙。(2)炎癥還可導(dǎo)致促炎細胞因子、細胞黏附分子、生長因子的合成與釋放增加，因此可導(dǎo)致冠狀動脈微血管功能異常。在CXS中可發(fā)現(xiàn)高水平的細胞間黏附分子-1(Intercellular adhesion molecule-1，ICAM-1)、血管細胞黏附分子-1(Vascular cell adhesion molecule-1，VCAM-1)均由內(nèi)皮細胞經(jīng)炎癥刺激所產(chǎn)生[23]。

2 Lp(a)與CMVD的相關(guān)性分析

2.1 Lp(a)的概述

2.1.1 Lp(a)的結(jié)構(gòu)特征 Lp(a)是由挪威的內(nèi)科醫(yī)生Berg于1963年發(fā)現(xiàn)的一種血漿大分子物質(zhì)，幾乎全部在肝臟中合成，由低密度脂蛋白(Low density lipoprotein，LDL)中的載脂蛋白B-100(Apolipoprotein B-100，ApoB-100)與載脂蛋白A[Apolipoprotein(a)，apo(a)]通過二硫鍵連接組成[24]。其中apo(a)分子是Lp(a)的特征性標志物，也是Lp(a)致動脈粥樣硬化的主要成分。apo(a)與纖溶酶原具有高度同源性，apo(a)基因位于染色體6q23上，纖溶酶原(Plasminogen，PLG)基因則分布在兩側(cè)，二者均具有高度糖基化的三環(huán)狀結(jié)構(gòu)，稱為“Kringle 結(jié)構(gòu)域”[25]。纖溶酶原具有5個不同的Kringle結(jié)構(gòu)域(KI-KV)，而apo(a)只有KIV和KV結(jié)構(gòu)。KIV具有10種不同類型的復(fù)制結(jié)構(gòu)域(KIV1-KIV10)，其中KIV2表達多種拷貝數(shù)(1～40拷貝不等)，由此形成了 Lp(a)分子量大小的多態(tài)性，而KIV1和KIV3-KIV10則是單拷貝[26]。每個Kringle 結(jié)構(gòu)均對特定的底物具有其特定的結(jié)合位點，與其有特定功能有關(guān)。例如，KIV9結(jié)構(gòu)中的游離半胱氨酸參與形成apo(a)與apoB-100之間相連接的二硫鍵，KIV9與平滑肌細胞的增殖與遷移有關(guān)，KIV10結(jié)構(gòu)中存在的賴氨酸結(jié)合位點，使得Lp(a)擁有強大的附著和保持在血管壁細胞和纖維蛋白上的能力，因此可能對Lp(a)的動脈粥樣硬化血栓性質(zhì)至關(guān)重要[27]，KIV2結(jié)構(gòu)不僅與apo(a)的異構(gòu)體大小不均一有關(guān)，而且還決定了Lp(a)的合成速率、濃度和生物學(xué)功能。

2.1.2 Lp(a)的合成與代謝 Lp(a)的濃度在人群中可以相差數(shù)倍，且不同人種間濃度也不同，其血漿中的濃度主要由遺傳決定，并且?guī)缀跖c年齡、性別、飲食、環(huán)境以及其他脂蛋白水平無關(guān)[28]。

Lp(a)具體合成以及分解機制尚未明確。研究表明，肝臟是Lp(a)合成的主要場所[29-31]。在肝細胞表面apo(a)與ApoB-100結(jié)合后釋放入血液，Lp(a)的分子組裝可分為兩個步驟：首先通過非共價鍵使apo(a)與ApoB-100結(jié)合，然后通過KIV9上的半胱氨酸與ApoB-100的半胱氨酸形成二硫鍵[26]。對于Lp(a)的分解代謝現(xiàn)仍存在爭議，研究者大多認為肝臟及腎臟是清除Lp(a)的主要場所[27]。俄勒岡州健康中心的研究認為，Lp(a)的分解代謝與低密度脂蛋白受體(Low density lipoprotein receptor，LDLR)有關(guān)[32]。但也有研究認為，由于Lp(a)對LDLR的親和力很小，LDLR對Lp(a)分解代謝的影響很小或沒有影響[33]。Sharma等[34]提出了最新的一種關(guān)于Lp(a)的清除機制，涉及PLG受體介導(dǎo)的Lp(a)與apo(a)水解和重新釋放入血。除了肝臟外，部分Lp(a)也經(jīng)腎臟分解代謝，因為在慢性腎臟疾病患者中發(fā)現(xiàn)血漿Lp(a)水平升高，而在腎移植成功后血漿Lp(a)水平普遍降低[35]。

2.2 Lp(a)與CMVD的相關(guān)性分析 大量流行病學(xué)研究表明，Lp(a)一直是冠心病的獨立危險因素，并與冠狀動脈狹窄程度相關(guān)[36-38]。2016年歐洲心臟病學(xué)會和歐洲動脈硬化學(xué)會建議，對于一級預(yù)防的高危人群應(yīng)測定Lp(a)水平，并認為Lp(a)≥500 mg/dl為患心血管疾病的危險因素，需要進行藥物干預(yù)治療[39]。除與冠狀動脈硬化發(fā)生發(fā)展有關(guān)外，以往研究表明，Lp(a)還具有促進微血管病變的作用，高Lp(a)水平可促進2型糖尿病患者微血管并發(fā)癥的發(fā)生，主要機制為Lp(a)通過抑制纖溶酶原的活性，促進動脈硬化，還可以促進微血栓的形成，增加微循環(huán)阻力，導(dǎo)致組織缺氧、缺血，腎臟及視網(wǎng)膜富含微血管，則更容易受到損害[40-41]，作為與全身性微血管疾病密切相關(guān)的冠狀動脈微血管疾病，同樣與Lp(a)密切相關(guān)。

2.2.1 破壞內(nèi)皮細胞功能 體外研究表明，Lp(a)可破壞內(nèi)皮細胞的穩(wěn)態(tài)。對培養(yǎng)的人臍靜脈或冠狀動脈內(nèi)皮細胞的研究發(fā)現(xiàn)，Lp(a)可導(dǎo)致肌動蛋白的細胞骨架重排從而引起細胞收縮，使細胞間隙增加，降低細胞的屏障功能。具體機制由apo(a)通過Rho/Rho激酶依賴的信號通路介導(dǎo)[42]。而氧化型Lp(a)[Oxidized lipoprotein (a)，ox-Lp(a)]通過抑制誘導(dǎo)型一氧化氮合酶，從而使誘導(dǎo)型一氧化氮合成下降，降低NO的水平，從而降低NO舒張血管及抑制平滑肌增殖的作用[43]。在動物實驗中，將兔主動脈環(huán)暴露于高水平的ox-Lp(a)，可顯著地抑制內(nèi)皮依賴性血管舒張，糖基化Lp(a)后，抑制作用加強，可能的機制為糖基化Lp(a)與ox-Lp(a)增加了活性氧的暴露，繼而使NO失活[44]。

Guler等[45]發(fā)現(xiàn)，CSX患者相比于健康對照組，具有更高的血漿Lp(a)水平，采用Logistic多因素回歸分析顯示，Lp(a)是CSX的獨立危險因素 (B=0.174，P<0.001，OR=1.19,95%CI：1.09～1.298)，并認為Lp(a)與血管內(nèi)皮功能障礙有關(guān)，促進炎癥反應(yīng)及過早的動脈硬化。Ioka等[46]對冠狀動脈造影正常的非糖尿病患者行血管內(nèi)皮功能測試，均顯示一定程度的內(nèi)皮依賴性血管舒張功能障礙，并發(fā)現(xiàn)受試者體內(nèi)Lp(a)均高于對照組。Schachinger等[47]證實了Lp(a)可選擇性地損傷受體介導(dǎo)的血管舒張功能，并認為主要機制為Lp(a)在血管壁的積累和氧化修飾，導(dǎo)致動脈壁氧化應(yīng)激增加，從而使NO的生物利用度降低。Mashaly等[48]發(fā)現(xiàn)，高Lp(a)水平預(yù)示著冠狀動脈造影無明顯狹窄但血管舒張功能受損的患者5年內(nèi)發(fā)生心血管不良事件概率升高。Nishino等[49]發(fā)現(xiàn)，冠狀動脈造影正常的胸痛患者，其血漿Lp(a)水平均高于健康對照組人群。

2.2.2 促進炎癥反應(yīng) Lp(a)作為促炎介質(zhì)，可導(dǎo)致炎癥反應(yīng)，在慢性炎癥性疾病，如類風濕性關(guān)節(jié)炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、克羅恩腸病中均有血清Lp(a)水平增高[50-51]。Lp(a)促進炎癥反應(yīng)主要包括以下途徑：①通過其apo(a)的KV結(jié)構(gòu)與氧化磷脂結(jié)合，沉積在血管壁，從而促進炎癥反應(yīng)[52-53]；②以細胞特異性方式誘導(dǎo)炎性因子，如白細胞介素-8(IL-8)、白細胞介素-1β(IL-1β)，腫瘤壞死因子-α(TNF-α)和巨噬細胞中的單核細胞趨化蛋白(MCP-1)等，進一步促發(fā)炎癥反應(yīng)[54-55]；③Lp(a)可以直接誘導(dǎo)單核細胞趨化，又可以通過增加單核細胞趨化因子間接促進單核細胞趨化[56]；④除了可以促進單核細胞趨化外，Lp(a)還可與整合素Mac-1結(jié)合，促使ICAM-1、VCAM-1和 E-選擇素高表達，促進單核細胞黏附于血管內(nèi)皮[57-58]，促發(fā)炎癥反應(yīng)、損傷血管內(nèi)皮功能，進一步加重冠狀動脈微血管疾病的發(fā)生與發(fā)展。

綜上所述，Lp(a)作為促炎介質(zhì)，可以直接損害冠狀動脈微血管功能，又可以通過損傷冠狀動脈血管內(nèi)皮細胞，雙重效應(yīng)使冠狀動脈微血管功能障礙，導(dǎo)致冠狀動脈微血管疾病的發(fā)生及發(fā)展。

3 小結(jié)與展望

綜上所述，冠狀動脈微血管疾病已成為人們不可忽視的心血管疾病，高Lp(a)是心血管疾病的獨立危險因素，與冠狀動脈微血管疾病密切相關(guān)，通過血管內(nèi)皮功能、介導(dǎo)炎性反應(yīng)損傷冠狀動脈微血管功能，促進微血管重構(gòu)，促進CMVD的發(fā)生發(fā)展。因此，對于Lp(a)與CMVD的關(guān)系探究需要引起更多的關(guān)注，以制定干預(yù)措施，為臨床診治提供指導(dǎo)。