闕冬梅，梁國(guó)雄，楊 娟，唐渝璐

（廣東醫(yī)科大學(xué)附屬中山醫(yī)院/中山陳星海醫(yī)院皮膚科，廣東 中山 528415）

玫瑰痤瘡好發(fā)于（20～50）歲的女性，是一種好發(fā)于面中部，主要累及面部血管及毛囊皮脂腺單位的慢性復(fù)發(fā)性炎癥性疾病[1]，其發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，涉及遺傳、外界誘發(fā)因素，微生物菌群失調(diào)，神經(jīng)功能及免疫系統(tǒng)紊亂等多個(gè)環(huán)節(jié)[2]。玫瑰痤瘡治療方法多樣，包括外用、口服及非藥物治療，總的原則是根據(jù)不同類型選擇不同治療方法[3]。不同的指南和共識(shí)[4-7]存在一定區(qū)別，目前沒有統(tǒng)一且可以獲得長(zhǎng)期穩(wěn)定效果的治療方案，玫瑰痤瘡極易受多種因素刺激而反復(fù)發(fā)作，嚴(yán)重影響患者的心情、生活質(zhì)量及精神狀態(tài)。因此針對(duì)不同類型玫瑰痤瘡探討更為有效安全且可以獲得長(zhǎng)期穩(wěn)定效果的治療方法是皮膚科臨床醫(yī)生堅(jiān)持不懈、為之努力的工作方向。玫瑰痤瘡患者本身皮膚屏障遭受破壞，對(duì)各種刺激耐受性較差[8]，目前認(rèn)為，強(qiáng)脈沖光除了可以破壞擴(kuò)張的毛細(xì)血管，還可以通過(guò)光調(diào)作用和抗炎功能促進(jìn)皮膚屏障修復(fù)，可作為玫瑰痤瘡的聯(lián)合治療手段。研究口服多西環(huán)素聯(lián)合強(qiáng)脈沖光治療丘疹膿皰型玫瑰痤瘡，通過(guò)比較治療有效率及停藥后一個(gè)月的有效率，評(píng)估該方案對(duì)丘疹膿皰型玫瑰痤瘡的有效率和對(duì)皮膚屏障功能的影響和安全性。

1 資料和方法

1.1 一般資料 選取2019年8月至2020年7月本院門診入選的丘疹膿皰型玫瑰痤瘡患者63例，其中男性6例，女性57例，年齡（18～42）歲。納入標(biāo)準(zhǔn)：① 符合丘疹膿皰型玫瑰痤瘡的診斷標(biāo)準(zhǔn)；② 年齡（18～55）歲，性別不限；③ 除外脂溢性皮炎、尋常痤瘡、激素依賴性皮炎等，需要與之鑒別的皮膚病患者；④ 能堅(jiān)持完成治療及隨訪且研究期間未使用其他方法治療者；⑤ 日常護(hù)膚方面能夠接受科學(xué)的護(hù)膚觀，遵循溫和清洗，加強(qiáng)保濕，嚴(yán)格防曬的原則。排除標(biāo)準(zhǔn)：① 患有光敏性疾病者；② 瘢痕體質(zhì)者；③ 有暴曬或過(guò)度美容護(hù)理致皮膚不穩(wěn)定患者，或有皮膚破損及面部感染性皮膚病患者；④ 3個(gè)月內(nèi)有口服或外用維A酸、糖皮質(zhì)激素類或光敏性藥物者；⑤ 面部有復(fù)發(fā)性單純皰疹史者；⑥ 妊娠及哺乳期女性；⑦ 患有精神疾病、癲癇、皮膚惡性腫瘤者；⑧ 合并其他嚴(yán)重系統(tǒng)疾病不適合參加本次研究者；⑨ 對(duì)治療效果期望值過(guò)高的患者。本研究通過(guò)本院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.2 治療方法 全部患者口服多西環(huán)素片100mg，1次/d，共8周。治療組較對(duì)照組在口服多西環(huán)素的基礎(chǔ)上于第14天（第2周結(jié)束時(shí)）、35天（第5周結(jié)束時(shí)）、56天（第8周結(jié)束時(shí)）行強(qiáng)脈沖光治療各一次。具體光療法：美國(guó)科醫(yī)人M22，濾光片590nm，雙脈沖模式，能量（12～18）J，光斑面積35mm×15mm，治療部位出現(xiàn)淡紅斑至中等紅斑為治療終點(diǎn)反應(yīng)。未達(dá)到終點(diǎn)反應(yīng)的部位可適當(dāng)重疊治療一次，特殊部位如雙側(cè)顴頰部需要較其他部位能量低，避免反應(yīng)過(guò)重?；颊叩谝淮沃委熐靶泄獍邷y(cè)試以選擇合適的能量參數(shù)，不同治療部位可以適當(dāng)調(diào)整能量參數(shù)，每次治療前清潔面部皮膚，無(wú)需麻醉，術(shù)者及患者均佩戴護(hù)目鏡，治療部位涂導(dǎo)凝膠，按順序治療，治療間隔3周，共治療3次?；颊咝g(shù)后清潔面部，立刻冷敷膠原蛋白膜（創(chuàng)?？的z原貼敷料，廣州創(chuàng)爾生物技術(shù)有限公司）30min。術(shù)后24h面部才能清洗，48h內(nèi)禁止應(yīng)用任何化妝品，術(shù)后嚴(yán)格防曬，避免使用含有酒精，香精及致敏防腐劑的護(hù)膚品，避免使用去角質(zhì)磨砂顆粒、潔面儀、清潔面膜及去美容院護(hù)理等。避免暴曬和食用過(guò)燙食物及飲酒和含醇飲料。

1.3 隨訪 每位患者治療前、第56天（第8周結(jié)束時(shí)）、第84天（停藥4周時(shí)）為拍攝VISA照片和皮損積分評(píng)分時(shí)間點(diǎn)［即復(fù)診時(shí)間，前后相差不超過(guò)（1～2）d］，總共3個(gè)時(shí)間點(diǎn)。用VISIA皮膚圖像分析儀（Canfield科技公司，USA）拍攝照片后再由一名未參加治療的醫(yī)生進(jìn)行盲態(tài)觀察和記錄。面部紅斑積分統(tǒng)一在室溫（22～25）℃，濕度40%～60%情況下由醫(yī)師和患者分別評(píng)分。

2 療效判斷

2.1 治療有效率 根據(jù)患者面部紅斑、毛細(xì)血管擴(kuò)張、丘疹、膿皰及瘙癢情況進(jìn)行評(píng)分，皮損積分為上述各項(xiàng)積分之和。療效判定總積分下降指數(shù)=（治療前-治療后）總積分÷治療前總積分×100%。治愈：總積分下降指數(shù)＞90%；顯效：總積分下降指數(shù)為51%～89%；好轉(zhuǎn)：總積分下降指數(shù)為20%～50%；無(wú)效：總積分下降指數(shù)＜20%。有效率=（痊愈+顯效）例數(shù)÷總例數(shù)×100%。

2.2 面部持久性紅斑醫(yī)生評(píng)價(jià) 采用臨床醫(yī)師紅斑評(píng)估量表[9]（CEA）對(duì)面部紅斑程度進(jìn)行評(píng)分，嚴(yán)重程度分為無(wú)、幾乎無(wú)、輕、中、重5個(gè)等級(jí)，依次對(duì)應(yīng)無(wú)紅斑、輕微紅斑、明顯紅斑、顯著紅斑、焰火般紅斑，分別為0分、1分、2分、3分、4分，同時(shí)根據(jù)對(duì)應(yīng)等級(jí)的標(biāo)準(zhǔn)圖片進(jìn)行評(píng)價(jià)。見表1。

2.3 面部持久性紅斑自我評(píng)價(jià) 采用患者自評(píng)量表[10]（PSA），PSA量表中，先由患者根據(jù)指示語(yǔ)進(jìn)行VAD評(píng)分，再進(jìn)行等級(jí)評(píng)價(jià)，其中0為無(wú)，（1～3）分為幾乎無(wú)，（4～6）分為輕度，（7～9）分為中度，10分為重度，重度代表自己難以忍受的火焰般紅斑。

2.4 VISIA皮膚圖像紅斑絕對(duì)值 每個(gè)治療時(shí)間點(diǎn)各自的紅斑絕對(duì)值。

2.5 表皮通透屏障功能評(píng)估 ① 角質(zhì)層含水量：用Corneometer CM825皮膚水分測(cè)試儀（德國(guó)Courage+Khazaka Electronic GmbH公司）測(cè)量面部左右對(duì)稱皮損區(qū)域皮膚角質(zhì)層含水量，相同位置測(cè)量3次，取均值；② 經(jīng)表皮失水量：用Vapometer測(cè)試儀（芬蘭Delfin公司）測(cè)量面部左右對(duì)稱皮損區(qū)域的經(jīng)皮失水量（TEWL），每個(gè)位置測(cè)量3次，10s，取平均值。

2.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 采用SPSS 20.0軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，治療有效率用（%）表示，進(jìn)行卡方檢驗(yàn)。針對(duì)持久性紅斑醫(yī)生評(píng)價(jià)值，面部持久性紅斑自我評(píng)價(jià)值用（）表示，用秩和檢驗(yàn)進(jìn)行分析。針對(duì)VISIA紅斑分值、角質(zhì)層含水量及TEWL用（）表示，t檢驗(yàn)進(jìn)行分析。P＜0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

3 結(jié)果

3.1 兩組患者總體有效率比較 兩組患者治療結(jié)束后及觀察4周后總體有效率比較，見表2和表3。

表3 兩組患者治療結(jié)束觀察4周有效率比較（n，%）

3.2 兩組患者持久性紅斑醫(yī)生評(píng)價(jià)值 面部持久性紅斑自我評(píng)價(jià)值，VISIA皮膚圖像紅斑絕對(duì)分值比較見表4和圖1。

表4 兩組紅斑CEA評(píng)分、PSA評(píng)分及VISIA紅斑絕對(duì)分值（，分）

表4 兩組紅斑CEA評(píng)分、PSA評(píng)分及VISIA紅斑絕對(duì)分值（，分）

注：與對(duì)照組比較，*#▲P＜0.05。

組別 觀察指標(biāo) 治療前 治療8周 觀察4周CEA評(píng)分 2.46±1.13 1.35±1.32 1.42±0.98*PSA評(píng)分 6.36±2.15 3.32±1.41 3.45±1.56#VISIA紅斑分值 47.62±12.58 30.56±11.45 32.15±12.61▲對(duì)照組 CEA評(píng)分 2.41±1.22 1.85±1.36 1.97±0.86 PSA評(píng)分 6.52±2.39 4.67±1.73 5.01±1.94 VISIA紅斑分值 47.13±13.35 35.72±12.26 40.53±13.18聯(lián)合組

圖1 VISA圖片效果展示

3.3 兩組患者皮膚屏障功能指標(biāo)即皮膚角質(zhì)層含水量（CU）和經(jīng)皮失水量（TEWL）的比較 具體見表5。

表5 皮膚角質(zhì)層含水量（CU）和經(jīng)皮失水量（TEWL）的比較（，g·h-1·cm-2）

表5 皮膚角質(zhì)層含水量（CU）和經(jīng)皮失水量（TEWL）的比較（，g·h-1·cm-2）

注：與對(duì)照組比較，*#▲★P ＜ 0.05。

組別 0周 8周 12周角質(zhì)層含水量（%） 經(jīng)表皮失水量 角質(zhì)層含水量 經(jīng)表皮失水量 角質(zhì)層含水量 經(jīng)表皮失水量聯(lián)合組 46.38±13.60 28.22±11.54 59.76±15.14# 19.25±6.32* 58.62±13.81★ 21.49±5.68▲對(duì)照組 47.62±13.75 27.94±12.03 54.26±14.52 23.20±8.78 52.37±14.10 25.64±8.27

聯(lián)合治療組1例因疼痛感較明顯不能耐受退出，其余患者未出現(xiàn)強(qiáng)脈沖光治療后明顯灼熱、刺痛及術(shù)后皮膚敏感性加重。對(duì)照組有2例因口服多西環(huán)素出現(xiàn)嘔吐和胃部隱痛退出。治療結(jié)束后的隨訪期聯(lián)合治療組有1例，對(duì)照組有2例失訪，其余均完成隨訪觀察。

4 討論

玫瑰痤瘡是一種較為常見的慢性復(fù)發(fā)性炎癥性皮膚病，主要表現(xiàn)為陣發(fā)性潮紅、持續(xù)性紅斑、丘疹膿皰、毛細(xì)血管擴(kuò)張和肥大增生改變，伴有或不伴有眼部癥狀以及主觀癥狀如灼熱、刺痛、干燥或瘙癢。臨床表現(xiàn)多樣，診斷主要依據(jù)臨床表現(xiàn)和病史資料，而缺乏特異性檢查[11]。此外，玫瑰痤瘡病因不明、發(fā)病機(jī)制復(fù)雜、病程遷延以及有效的治療手段有限，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量[12]。

目前的觀點(diǎn)普遍認(rèn)為，炎癥是玫瑰痤瘡發(fā)病機(jī)制的中心環(huán)節(jié)，其發(fā)生發(fā)展與基質(zhì)金屬蛋白酶（MMP）、清除活性氧（ROS）、一氧化氮（NO）等有密切關(guān)系，而四環(huán)素類藥物有抑制MMP和ROS以及NO的作用，此外還可抑制肉芽腫形成和血管生成[13]。關(guān)于丘疹膿皰型玫瑰痤瘡的治療四篇指南/共識(shí)均推薦首先口服多西環(huán)素，必要時(shí)可聯(lián)合或更改為小劑量異維A酸，米諾環(huán)素雖亦屬于四環(huán)素類藥物，但在西方人群中發(fā)現(xiàn)，其可能導(dǎo)致自身免疫性肝炎，加拿大指南將多西環(huán)素、西環(huán)素優(yōu)于米諾環(huán)素推薦；而瑞士指南中特別提出不再推薦米諾環(huán)素用于玫瑰痤瘡的治療。作為微生物之一的毛囊蠕形螨也參與了玫瑰痤瘡的發(fā)病環(huán)節(jié)，尤其是在丘疹膿皰型玫瑰痤瘡當(dāng)中，而四環(huán)素類藥物對(duì)蠕形螨有明確的抑制和殺滅作用。除藥物治療之外，非藥物治療如強(qiáng)脈沖光、激光、冷凍和手術(shù)等方法對(duì)特定類型的玫瑰痤瘡可取得藥物無(wú)法達(dá)到的效果。陣發(fā)性潮紅、持久性紅斑和毛細(xì)血管擴(kuò)張型玫瑰痤瘡加拿大指南和全球共識(shí)均提到聯(lián)合強(qiáng)脈沖光和激光治療。目前認(rèn)為，IPL治療玫瑰痤瘡可能與以下機(jī)制有關(guān)：① 選擇性光熱作用與熱傳導(dǎo)破壞擴(kuò)張毛細(xì)血管；② 作用于皮脂腺，減少皮脂分泌；③ 熱效應(yīng)參與殺蠕形螨；④ 光調(diào)作用，抗炎及促進(jìn)皮膚屏障功能修復(fù)。此外，強(qiáng)脈沖光治療還具有術(shù)中溫和，疼痛度低，患者接受度高，術(shù)后不良反應(yīng)少及幾乎無(wú)誤工期的特點(diǎn)，已經(jīng)成為玫瑰痤瘡的一線治療方案。

本研究應(yīng)用多西環(huán)素結(jié)合強(qiáng)脈沖光治療丘疹膿皰型玫瑰痤瘡，同時(shí)設(shè)計(jì)單純口服多西環(huán)素作為對(duì)照，比較兩者聯(lián)合治療和單純口服藥物治療丘疹膿皰型玫瑰痤瘡的治療有效率差異及對(duì)皮膚屏障功能的影響，還包括通過(guò)醫(yī)師和患者對(duì)紅斑的評(píng)分來(lái)探討以上治療對(duì)持續(xù)性紅斑的作用。結(jié)果表明，多西環(huán)素聯(lián)合強(qiáng)脈沖光治療丘疹膿皰型玫瑰痤瘡較單純口服多西環(huán)素治療有效率更高，停藥4周后聯(lián)合組有效率仍高于對(duì)照組。

皮膚屏障功能受損導(dǎo)致外界刺激因子容易侵入表皮和真皮，加重炎癥反應(yīng)，反過(guò)來(lái)進(jìn)一步破壞皮膚屏障，即導(dǎo)致經(jīng)表皮失水量增加，角質(zhì)層含水量減少。研究發(fā)現(xiàn)聯(lián)合強(qiáng)脈沖光對(duì)皮膚屏障功能指標(biāo)的改善更明顯，雖然聯(lián)合治療組和對(duì)照組治療前后的經(jīng)表皮失水量均較前明顯降低，但聯(lián)合組降低更明顯，且差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。角質(zhì)層含水量在治療后兩組均上升，但聯(lián)合組上升更明顯，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

強(qiáng)脈沖光通過(guò)選擇性光熱作用原理破壞擴(kuò)張的毛細(xì)血管，從而發(fā)揮治療持續(xù)性紅斑的作用。此外，還可通過(guò)膠原重塑來(lái)改善膠原纖維紊亂和皮膚彈性減弱的情況，進(jìn)一步改善紅斑和毛細(xì)血管擴(kuò)張，減少炎癥的發(fā)生。結(jié)果也表明聯(lián)合強(qiáng)脈沖光治療組醫(yī)師評(píng)分和患者自我評(píng)分紅斑分值、VISIA皮膚檢測(cè)紅斑分值均降低得更為明顯，其中自我評(píng)分紅斑分值（PSA）和VISIA皮膚檢測(cè)紅斑分值降低幅度更大，且兩者一致性更高，這與施琦等教授提到的患者自評(píng)的持久性紅斑嚴(yán)重程度（PSA）比醫(yī)生評(píng)價(jià)的持久性紅斑嚴(yán)重程度（CEA）與陣發(fā)性潮紅相關(guān)度更強(qiáng)相似，理論上PSA和VISA檢測(cè)的紅斑分值更能客觀地反映患者真實(shí)的潮紅嚴(yán)重程度。

綜上所述，對(duì)于丘疹膿皰型玫瑰痤瘡相對(duì)于單純口服多西環(huán)素，聯(lián)合強(qiáng)脈沖光的治療可提高治療有效率，改善皮膚屏障功能且停止治療后復(fù)發(fā)概率更低，為臨床治療丘疹膿皰型玫瑰痤瘡提供更好的思路和證據(jù)。