李 霞 李 星

1.沈陽醫(yī)學(xué)院附屬中心醫(yī)院藥劑科，遼寧沈陽 110000；2.蘇州盛迪亞生物醫(yī)藥有限公司，江蘇蘇州 215000

腦卒中是由于腦部血管突然破裂或由于血管發(fā)生阻塞血液無法進入腦部，導(dǎo)致腦組織發(fā)生不同程度損傷的一種臨床上的急性腦血管疾病[1]。臨床上，將腦卒中分為缺血性卒中與出血性卒中兩種，但是無論何種卒中均具有發(fā)病率高、死亡率高及殘疾率高等特點[2]。腦卒中的發(fā)病因素較為復(fù)雜，主要包括血管因素、性別、年齡及不良生活方式等，患者發(fā)病時，往往表現(xiàn)為無力、猝然昏撲、不省人事、神志迷茫及喪失平衡等，對患者健康生活造成嚴重影響[3]。阿替普酶溶栓是臨床上溶解血栓、開通血流及改善組織缺血的主要途徑，因此對于急性心肌梗死、缺血性腦卒中、深靜脈血栓和肺栓塞等效果較好。盡管有較多針對阿替普酶溶栓的臨床效果的相關(guān)研究，但目前尚缺乏該藥物對于患者凝血功能、血液流變學(xué)指標的影響的相關(guān)研究[4-5]。本研究在以往相關(guān)研究的基礎(chǔ)上，探討腦卒中患者應(yīng)用阿替普酶溶栓的臨床療效。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2016年10月—2019年10月沈陽醫(yī)學(xué)院附屬中心醫(yī)院收治的120 例腦卒中患者為研究對象，采用隨機數(shù)字表法分為對照組和觀察組，每組各60例。對照組中，男33例，女27 例，年齡51～86 歲，平均（66.84±5.71）歲；發(fā)病到溶栓時間1～4.5h，平均（3.12±0.41）h；基礎(chǔ)疾?。焊哐獕?2 例，糖尿病28 例，高脂血癥10 例。觀察組中，男31 例，女29 例，年齡51～88歲，平均（67.01±5.68）歲；發(fā)病到溶栓時間1～4.4 h，平均（2.98±0.46）h；基礎(chǔ)疾?。焊哐獕?3 例，糖尿病29 例，高脂血癥8 例。兩組患者性別、年齡、基礎(chǔ)疾病等一般資料比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準，患者簽署知情同意書。納入標準：①入組患者符合腦卒中臨床診斷標準[6]；②CT 或MRI 等檢查未見顱內(nèi)出血，美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表（National Institute of Heath stroke scale，NIHSS）評分≥4 分，且患者均未見早期大面積梗死；③發(fā)病時間≤6 h；④患者能耐受阿替普酶溶栓治療。排除標準：①合并其他各種臨床并發(fā)癥，包括腦出血、短暫性腦缺血發(fā)作、無癥狀性腦梗死、精神異常、認知功能障礙或嚴重昏迷等；②近期口服抗凝藥物或其他方法治療、具有嚴重創(chuàng)傷者；③妊娠或哺乳期患者。

1.2 方法

兩組入院后，均給予常規(guī)治療，包括吸氧，臥床修復(fù)，加強患者血壓、血糖控制，積極調(diào)脂，抗凝，脫水降顱內(nèi)壓，營養(yǎng)神經(jīng)及維持水電解質(zhì)平衡治療。

對照組：在常規(guī)治療基礎(chǔ)上，根據(jù)患者實際情況進行調(diào)整：治療24 h 后對于無腦出血者，指導(dǎo)患者每次口服阿司匹林（拜耳醫(yī)藥保健有限公司，生產(chǎn)批號131201）0.5 g，每天1 次，連續(xù)治療10 d 后減低藥物劑量為0.1 g/d，長期口服。

觀察組：在對照組基礎(chǔ)上聯(lián)合阿替普酶溶栓治療。為患者注射阿替普酶（Boehringer Ingelheim Pharma GmbH，生產(chǎn)批號120815），給藥劑量0.9 mg/kg，最大藥物劑量不高于90 mg。于注射器內(nèi)將10.0%的阿替普酶混勻后緩慢推注，推注時間超過1 min，剩余90.0%阿替普酶加入生理鹽水中，以輸液泵靜滴，靜滴時間超過1 h，溶栓完畢后24～36 h 復(fù)查患者頭部CT。

兩組均連續(xù)治療10 d，于治療結(jié)束后評估治療效果。

1.3 觀察指標及評價標準

對治療前后的凝血因子水平、血液流變學(xué)指標以及治療期間的并發(fā)癥發(fā)生情況進行觀察比較。①凝血因子水平。于治療前及治療后7 d 次日清晨取兩組患者空腹靜脈血3 mL，3000 r/min，有效離心半徑為10 cm，時間為20 min，分離血清，然后采用CA7000 全自動血液分析儀（日本sysmex）測定各種凝血因子水平[包括纖維蛋白原（fibrinogen，F(xiàn)IB）、凝血活酶時間（activated partial thromboplastin time，APTT）、凝血酶原時間（Prothrombin time，PT）及血小板（platelet，PLT）]。②血液流變學(xué)指標。取上述分離的血清標本，采用血液流變學(xué)水平測定患者血液流變學(xué)指標，如血漿比黏度、全血高切黏度、紅細胞聚集指數(shù)及血細胞容積。③并發(fā)癥。統(tǒng)計并記錄兩組治療后腦出血、肝腎功能異常牙齦出血、血尿、皮疹或過敏發(fā)生情況。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法

采用SPSS 18.0 統(tǒng)計學(xué)軟件進行數(shù)據(jù)分析，計量資料用均數(shù)±標準差（±s）表示，兩組間比較采用獨立樣本t檢驗，組內(nèi)比較采用配對t檢驗；計數(shù)資料采用率表示，組間比較采用χ2檢驗，以P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組治療前后凝血因子水平的比較

兩組治療前凝血因子水平比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；治療后兩組的PT、APTT 均長于治療前，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），治療后兩組的FIB、PLT水平均低于治療前，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）；治療后觀察組的PT、APTT 均長于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），治療后觀察組的FIB、PLT水平均低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）（表1）。

表1 兩組治療前后凝血因子水平的比較（±s）

表1 兩組治療前后凝血因子水平的比較（±s）

組別PT（s）APTT（s）FIB（g/L）PLT（×109/L）觀察組（n=60）治療前治療后t 值P 值對照組（n=60）治療前治療后t 值P 值9.58±0.79 12.49±0.97 18.018＜0.001 24.31±0.36 29.02±2.33 15.475＜0.001 3.35±0.66 2.21±0.35 11.820＜0.001 323.57±24.39 168.24±12.32 44.032＜0.001 t 治療前組間比較值P 治療前組間比較值t 治療后組間比較值P 治療后組間比較值9.57±0.84 10.54±0.79 6.516＜0.001 0.067 0.947 12.074＜0.001 24.24±0.40 27.38±1.06 21.468＜0.001 1.008 0.316 4.963＜0.001 3.33±0.65 2.86±0.79 3.559＜0.001 0.167 0.868 5.827＜0.001 323.37±24.68 256.39±19.39 16.531＜0.001 0.045 0.965 29.722＜0.001

2.2 兩組治療前后血流動力學(xué)水平的比較

治療前兩組血漿比黏度、全血高切黏度、紅細胞聚集指數(shù)、血細胞容積比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）；治療后兩組的血漿比黏度、全血高切黏度、紅細胞聚集指數(shù)、血細胞容積均低于治療前，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）；治療后，觀察組的血漿比黏度、全血高切黏度、紅細胞聚集指數(shù)、血細胞容積均低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）（表2）。

表2 兩組治療前后血流動力學(xué)水平的比較（±s）

表2 兩組治療前后血流動力學(xué)水平的比較（±s）

組別血漿比黏度（mPa/s）全血高切黏度（mPa/s）紅細胞聚集指數(shù)血細胞容積（%）觀察組（n=60）治療前治療后t 值P 值對照組（n=60）治療前治療后t 值P 值3.04±0.75 2.19±0.55 7.079＜0.001 5.42±1.13 4.09±0.77 7.534＜0.001 2.31±0.42 1.37±0.28 14.425＜0.001 40.42±4.37 32.91±2.28 11.802＜0.001 t 治療前組間比較值P 治療前組間比較值t 治療后組間比較值P 治療后組間比較值3.08±0.66 2.54±0.54 4.905＜0.001 0.310 0.757 3.517＜0.001 5.41±1.12 4.48±0.79 5.256＜0.001 0.049 0.961 2.738 0.007 2.30±0.41 2.01±0.28 4.524＜0.001 0.132 0.895 12.519＜0.001 40.41±4.36 35.85±3.29 6.467＜0.001 0.013 0.990 5.689＜0.001

2.3 兩組治療期間安全性的比較

兩組治療期間各并發(fā)癥發(fā)生率比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）（表3）。

表3 兩組治療期間安全性的比較[n（%）]

3 討論

現(xiàn)階段在大部分西方國家，腦卒中已成為了繼惡性腫瘤、冠心病后第三大常見的死亡原因，而腦血管病在我國則是首位死亡原因[7]。2013年我國腦卒中流行病學(xué)調(diào)查結(jié)果顯示，腦卒中年齡標準化患病率為1115/10 萬，發(fā)病率為247/10 萬，而死亡率則為115/10 萬，由此推測我國每年新發(fā)卒中患者人數(shù)大約為240 萬，每年卒中相關(guān)死亡人數(shù)則高達110 萬，而在全部幸存患者中，大約有75%的患者存在一點殘疾。所以腦血管病會嚴重威脅我國人民的生命健康和安全。在全部腦血管病中，急性缺血性腦卒中的占比大約為70%[8]。腦卒中是一種循環(huán)障礙型疾病，由于腦血管痙攣、狹窄或閉塞，導(dǎo)致局部腦組織細胞發(fā)生缺氧、缺血而壞死，但并非所有腦細胞在發(fā)病后立即壞死，半暗帶的部分細胞的缺血損傷是可逆的，但最終仍會出現(xiàn)功能異常。目前，臨床上對于腦卒中的治療，主要包括血壓控制、脫水降顱內(nèi)壓、營養(yǎng)腦細胞及抗血小板治療，研究證實，盡管上述治療方法可以在一定程度上延緩病情發(fā)展，但長遠來看，患者的預(yù)后較差，無法有效降低患者的死亡率[9]。溶栓治療則是現(xiàn)階段臨床治療急性缺血性腦卒中最有效的方法之一，包括動脈溶栓和靜脈溶栓[10]。動脈溶栓治療的血管再通率雖然比靜脈溶栓治療高，出血風(fēng)險降低，但是動脈溶栓需要開展血管介入操作，對操作者具有較高的技術(shù)要求，存在較大的難度，無法有效普及。靜脈溶栓則是現(xiàn)階段大部分指南推薦的早期血管再通的首選治療方案。而阿替普酶溶栓在腦卒中患者中得到應(yīng)用，且效果理想[11]。本研究中，治療后觀察組的PT、APTT均長于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），F(xiàn)IB、PLT水平均低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），這提示腦卒中患者采用阿替普酶溶栓治療可以顯著改善患者凝血因子水平，利于患者恢復(fù)。阿替普酶屬于第二代溶栓劑，藥物纖維蛋白結(jié)合域能與血凝塊纖維蛋白相互結(jié)合，使得纖維蛋白結(jié)合的纖溶酶原活性增強，發(fā)揮良好的溶栓作用[12]。同時，循環(huán)系統(tǒng)內(nèi)纖溶酶產(chǎn)生量相對較少，能減少全身纖溶酶原的消耗，有助于降低治療后出血發(fā)生率。臨床研究表明[13]，給予腦卒中患者阿替普酶溶栓治療后，患者的神經(jīng)功能顯著改善，部分患者甚至能完全恢復(fù)，尤其是在腦卒中患者發(fā)病后3 h 內(nèi)采用上述方式進行治療。但是，從當(dāng)前臨床研究來看，將阿替普酶的治療時間窗從3 h 擴大到4.5 h 能為腦卒中患者搶救提供更多的機會。

腦卒中的發(fā)生能引起神經(jīng)損傷，血腫可壓迫周圍神經(jīng)，壓迫并中斷神經(jīng)組織傳導(dǎo)通路，最終導(dǎo)致患者出現(xiàn)一系列神經(jīng)功能癥狀，如偏癱、失語等；同時，腦卒中的發(fā)生還能夠影響機體血液流變學(xué)水平。這是因為，當(dāng)腦組織發(fā)生缺氧缺血時，血腦屏障遭到破壞，機體將釋放更多的自由基和炎性因子，繼而出現(xiàn)一系列應(yīng)激反應(yīng)，機體內(nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài)遭到破壞，表現(xiàn)出電解質(zhì)及酸堿失衡，以及血糖代謝和調(diào)節(jié)因子分泌異常[14]。腦卒中患者采用阿替普酶溶栓治療后，由于阿替普酶可以發(fā)揮機體神經(jīng)功能的保護作用，且與血栓表面纖維蛋白具有較高的親和力，能促進梗塞的血栓再通，有助于改善患者血液流變學(xué)水平。本研究中，治療后，觀察組的血漿比黏度、全血高切黏度、紅細胞聚集指數(shù)、血細胞容積均低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），提示阿替普酶可以有效改善腦卒中患者的血液流變學(xué)水平。

在安全性方面，以往臨床研究表明，對于腦卒中患者而言，由于阿替普酶與血栓表面纖維蛋白的特異性較高，且與纖溶酶具有較高的親和力，因此能夠有效避免患者治療過程中發(fā)生全身纖溶現(xiàn)象，而不會影響凝血系統(tǒng)，安全性較高，且患者一般都可以耐受阿替普酶溶栓。本研究中，兩組治療期間各并發(fā)癥發(fā)生率比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05），提示阿替普酶用于腦卒中患者安全性較高，利于患者康復(fù)。但是，對腦卒中患者采用阿替普酶溶栓治療時，必須注意治療時間窗，并且治療期間要加強患者治療后頭顱CT的復(fù)查，當(dāng)患者發(fā)生異常情況時，應(yīng)及時調(diào)整用藥方案，確?；颊咧委煱踩龠M治療的科學(xué)性[15]。

綜上所述，腦卒中患者采用阿替普酶溶栓治療后其凝血功能及血液流變學(xué)水平明顯改善，且安全性較高，值得臨床推廣。