趙 婷，郭二霞

(平頂山市中醫(yī)醫(yī)院a.病房藥房； b.內一科，河南 平頂山 467000)

急性腦梗死是由于血液循環(huán)障礙引起的腦組織供血不足，在老年患者中發(fā)病率逐年升高，因其病情復雜且變化快，在時間窗內予以重組人組織纖溶酶原激活劑(rt-PA)治療能溶解血塊，改善臨床癥狀[1]。但因患者腦部血管發(fā)生硬化，大量炎癥因子被激活，且血液長時間處于高脂狀態(tài)，單用rt-PA對其伴隨的病理生理癥狀改善不明顯，故臨床上常規(guī)聯(lián)合小劑量(10 mg·d-1)瑞舒伐他汀降低血脂水平，減輕炎癥反應。但小劑量瑞舒伐他汀改善炎癥反應水平作用較為緩慢，機體長時間處于炎性浸潤狀態(tài)易加重疾病，進而影響rt-PA溶栓效果。高劑量(20 mg·d-1)瑞舒伐他汀是在常規(guī)基礎上增加用藥劑量，在急性冠脈綜合征患者術后療效較為顯著[2]。筆者推測或許其用于老年急性腦梗死合并高血脂患者同樣有效。鑒于此，筆者采用對比研究的方法探討rt-PA聯(lián)合高劑量瑞舒伐他汀治療老年急性腦梗死合并高血脂的臨床效果，報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取平頂山市中醫(yī)醫(yī)院2017年5月至2019年5月收治的老年急性腦梗死合并高血脂患者133例，按隨機數字表法分為2組：對照組66例，女34例、男32例，年齡61～71歲、平均(66.28±2.20)歲，發(fā)病至入院就診時間1～4.5 h、平均(2.03±0.24)h，體質量指數(BMI)21.19～27.36 kg·m-2、平均(25.01±1.86)kg·m-2，梗死病灶2.15～3.81 cm3、平均(3.21±0.53)cm3；觀察組67例，女36例、男31例，年齡62～70歲、平均(66.61±1.96)歲，發(fā)病至入院就診時間1～4 h、平均(2.01±0.21)h，BMI 21.26～27.34 kg·m-2、平均(25.06±1.82)kg·m-2，梗死病灶2.22～3.80 cm3、平均(3.32±0.59)cm3。2組患者的性別、年齡等一般資料比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，具有可比性。本研究經本院醫(yī)學倫理委員會審批批準，患者及家屬自愿參與本研究并簽署知情同意書。

1.2 入選及排除標準

入選標準：1)符合“短暫性腦缺血發(fā)作的中國專家共識更新版(2011年)”[3]中關于腦梗死的診斷標準且經磁共振成像(MRI)檢查確診，且合并高脂血癥；2)符合溶栓指征；3)均為初次發(fā)病且發(fā)病至就診時間在4.5 h以內；4)美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表(NIHSS)評分25分以內。排除標準：1)合并腦出血、活動性出血者；2)家族性高膽固醇血癥者；3)合并影響神經功能缺損評價的其他疾病者；4)對本研究藥物過敏者；5)脫落病例。

1.3 治療方法

2組均接受內科常規(guī)治療：降低顱內壓，積極控制血壓、輸氧及改善腦循環(huán)等治療。同時在完善病情評估后根據患者情況予以0.9 mg·kg-1rt-PA(廣州銘康生物工程有限公司；生產批號：20160608)急性溶栓治療，總劑量上限為90 mg，其中總劑量10%采用靜脈推注，剩余90%在1 h內靜脈滴注完畢。對照組予以小劑量瑞舒伐他汀治療：口服瑞舒伐他汀(瀚暉制藥有限公司；生產批號：72101262)10 mg·d-1，每日1次，連續(xù)治療30 d。觀察組予以高劑量瑞舒伐他汀治療：口服20 mg·d-1，每日1次，連續(xù)治療30 d。

1.4 觀察指標和評價標準

觀察2組臨床療效、炎性因子水平、血脂水平及不良反應發(fā)生情況。

1)臨床療效評價標準[4]：治療30 d后，NIHSS評分減少46～100%為顯效；NIHSS評分減少18%～45%為有效；NIHSS評分減少18%及以下為無效；總有效率=(顯效+有效)例數/總病例數×100%。2)炎性因子水平：治療前后抽取清晨靜脈血2 mL采用自動生化分析儀(深圳邁瑞，型號：BS-480型)以酶聯(lián)免疫吸附法測量高敏C反應蛋白(hs-CRP)、白細胞介素(IL)-6、IL-10、IL-1β及腫瘤壞死因子-α(TNF-α)水平。3)血脂水平：治療前后抽取清晨靜脈血2 mL采用酶聯(lián)免疫吸附法測量三酰甘油(TG)、總膽固醇(TC)及低密度脂蛋白(LDL-C)。4)不良反應發(fā)生情況：包括消化道不良反應、肌痛、腦水腫等。

1.5 統(tǒng)計學方法

2 結果

2.1 2組臨床療效比較

與對照組比較，觀察組治療總有效率顯著升高，差異有統(tǒng)計學意義(P=0.017 8)。見表1。

表1 2組臨床療效比較 例

2.2 2組治療前后炎性因子水平比較

與治療前比較，2組治療后hs-CRP、IL-6、TNF-α及IL-1β水平顯著降低，且觀察組治療后上述炎性因子水平降低更為明顯，差異有統(tǒng)計學意義(均P<0.05)；與治療前比較，2組治療后IL-10水平顯著升高，且觀察組IL-10水平升高更為明顯，差異有統(tǒng)計學意義(均P<0.05)。見表2。

表2 2組治療前后炎性因子水平比較

2.3 2組治療前后血脂水平比較

與治療前比較，2組治療后LDL-C、TG及TC水平均顯著降低，且觀察組上述指標水平降低更為明顯，差異有統(tǒng)計學意義(均P<0.05)。見表3。

表3 2組治療前后血脂水平比較

表3 2組治療前后血脂水平比較

組別nLDL-CTGTC治療前治療后治療前治療后治療前治療后觀察組673.26±1.032.59±0.71*1.86±0.421.42±0.37*5.69±1.264.42±1.01*對照組663.29±1.042.91±0.95*1.88±0.461.69±0.41*5.71±1.284.96±1.13*t0.1672.1980.2623.9850.0912.904P0.8680.0300.794<0.0010.9280.004

*P<0.05與同組治療前比較。

2.4 2組不良反應比較

治療期間觀察組出現消化道不良反應、腦水腫各2例，肌痛3例，不良反應發(fā)生率為10.45%，對照組消化道不良反應2例、腦水腫1例、肌痛2例，不良反應發(fā)生率為7.58%。2組不良反應發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計學意義(χ2=0.802，P>0.05)。

3 討論

急性腦梗死合并高血脂因局部腦動脈粥樣硬化阻礙腦血管，引起腦血管血流動力學改變，嚴重影響患者生活質量。早期挽救缺血半暗帶，快速恢復血流灌注是關鍵，rt-PA因能快速溶解血塊、恢復血流灌注而成為臨床常規(guī)治療手段。除此之外，腦卒中二級預防指南指出強化調脂在急性腦梗死合并高血脂患者中具有重要作用[5]。瑞舒伐他汀為現階段應用效果最好的調脂藥物，其和HMG-CoA還原酶的結合位點共4個，能更加有效地與其結合而產生抑制作用，同時聯(lián)合rt-PA可增加微血管完整性和開放性，減少rt-PA繼發(fā)的微血管形成，兩者產生協(xié)同效應可挽救缺血半暗帶，促進腦血流灌注，改善神經功能。以往臨床在rt-PA基礎上予以10 mg·d-1瑞舒伐他汀治療，但對機體炎癥水平改善效果較為緩慢，進而導致大量炎癥因子聚集，損傷腦組織而影響療效。為此，探求合理的用藥劑量成為當前研究重點。20 mg·d-1瑞舒伐他汀是在安全劑量內，其可產生較10 mg·d-1高的作用效應，用藥劑量與競爭性抑制內源性膽固醇的強度和劑量高低呈正相關，高劑量瑞舒伐他汀可增強對內源性膽固醇競爭性抑制強度，降低肝細胞內膽固醇含量，促進人源低密度脂蛋白(LDL)受體合成，進而提高微粒攝取，降低血脂水平；另外其抗炎效果呈劑量依賴性，高劑量瑞舒伐他汀可調節(jié)單核細胞過氧化酶增殖激活受體，抑制單核細胞對表皮細胞的黏附，調控相關炎癥因子表達，進而降低炎癥細胞浸潤，強化抗炎作用，

胡梅[6]的研究中，對急性腦梗死患者分別采用10 mg·次-1和20 mg·次-1瑞舒伐他汀口服，結果顯示高劑量治療有效率達93.23%，馮念等[7]的研究中顯示，高劑量瑞舒伐他汀治療肥胖急性腦梗死患者可促進神經功能改善，說明高劑量瑞舒伐他汀可提高治療效果。本研究中，觀察組臨床療效顯著優(yōu)于對照組(P<0.05)，說明rt-PA聯(lián)合高劑量瑞舒伐他汀可提高老年急性腦梗死合并高血脂患者臨床療效，研究結果與上述研究相符。一般情況下，加大藥物劑量會增加不良反應，本研究中，2組治療期間不良反應發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計學(P>0.05)，說明高劑量瑞舒伐他汀不會增加老年急性腦梗死合并高血脂患者不良反應。筆者分析其可能的機制在于瑞舒伐他汀和血漿蛋白結合率約90%，其為細胞色素P450代謝的弱底物，且發(fā)生的有限代謝為10%，約90%以原形排出體外，其清除半衰期不受劑量增加而延長，故高劑量瑞舒伐他汀不會增加不良反應。

急性腦梗死患者因出現炎癥反應，加之患者合并高血脂，會應激性釋放大量脂肪因子，加重體內炎癥水平紊亂。hs-CRP、IL-6、TNF-α及IL-1β為促炎因子，IL-10為抑炎因子，本研究中，觀察組治療后hs-CRP、IL-6、TNF-α及IL-1β水平較對照組顯著降低，IL-10水平較對照組顯著升高(均P<0.05)，說明rt-PA聯(lián)合高劑量瑞舒伐他汀可改善老年急性腦梗死合并高血脂患者炎癥因子水平。瑞舒伐他汀可通過上調內皮型一氧化氮合酶活性，增加一氧化氮(N0)利用率，抑制NF-κB信號通路，清除氧自由基，進而減少炎癥前相關促炎細胞因子表達；抑制單核細胞對表皮細胞的黏附，降低炎癥細胞浸潤，以改善炎癥水平，且其抗炎效果呈劑量依賴性，高劑量瑞舒伐他汀可強化抗炎作用，上調IL-10水平的表達，同時可減輕rt-PA對血腦屏障造成的破壞，激活其活性，減少rt-PA誘發(fā)的炎性反應。

LDL-C、TG及TC水平是反映機體血脂水平的重要指標。本研究中，觀察組治療后LDL-C、TG及TC水平均較對照組顯著降低(均P<0.05)，說明rt-PA聯(lián)合高劑量瑞舒伐他汀可改善老年急性腦梗死合并高血脂患者血脂水平。瑞舒伐他汀進入機體后，通過抑制HMG-CoA還原酶，阻斷細胞內羥甲戊酸代謝途徑，減少內源性膽固醇合成，使細胞聚集的膽固醇含量降低，反饋性地增加細胞表面的LDL受體數量,促使血液循環(huán)中LDL顆粒能進行更好的攝取和降解,從而降低血漿中LDL-C、TG及TC水平，同時其對肝臟具有較高選擇性，可降低肝臟脂蛋白的裝配與分泌，進一步影響膽固醇合成[8]。另外，因瑞舒伐他汀用藥與合成限速酶影響密切相關，其競爭性抑制內源性膽固醇的強度和劑量高低呈正相關，高劑量瑞舒伐他汀可增強對內源性膽固醇競爭性抑制強度，進而有效降低患者血脂水平。

綜上所述，rt-PA聯(lián)合高劑量瑞舒伐他汀可改善老年急性腦梗死合并高血脂患者炎癥反應，降低血脂水平，提高治療效果且不良反應少。