房小凱 孫勇虎 周桂芝 楊寶琦 張福仁

1山東大學(xué)齊魯醫(yī)學(xué)院，濟(jì)南，250012;2山東第一醫(yī)科大學(xué)附屬皮膚病醫(yī)院(山東省皮膚病醫(yī)院，山東省皮膚病性病防治研究所)，濟(jì)南，250022

無(wú)水皰性類(lèi)天皰瘡(nonbullous pemphigoid，NBP)[1]是近年報(bào)道的一種新的大皰性類(lèi)天皰瘡(bullous pemphigoid，BP)亞型，現(xiàn)將本院診治的1例NBP報(bào)道如下。

臨床資料患者，男，70歲。因周身發(fā)疹伴瘙癢3個(gè)月來(lái)診?；颊?個(gè)月前無(wú)明顯誘因軀干、四肢皮膚發(fā)疹，逐漸增多，遍布全身，伴明顯瘙癢。曾于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院按濕疹治療，療效不佳，為求進(jìn)一步診療就診我院?；颊哂懈哐獕翰∈?0年，口服替米沙坦片，血壓控制可，否認(rèn)其他慢性病史，否認(rèn)傳染病史和家族史。

體格檢查：系統(tǒng)檢查未見(jiàn)異常。皮膚科檢查：背部、四肢見(jiàn)暗紅色水腫性紅斑、丘疹，部分連接成片，散在抓痕、結(jié)痂。未見(jiàn)水皰，口腔黏膜、甲、毛發(fā)未見(jiàn)異常(圖1)。

實(shí)驗(yàn)室檢查：血常規(guī)示嗜酸粒細(xì)胞0.94×109/L(0.02～0.52×109/L)，嗜酸粒細(xì)胞比率12.4%(0.4%～8%)；血清抗BP180抗體0 U/mL(0～20 U/mL)，血清抗BP230抗體0 U/mL(0～20 U/mL)。背部皮損組織病理示：表皮淺表結(jié)痂，輕度棘細(xì)胞間水腫，真皮淺層血管周?chē)p度淋巴細(xì)胞、嗜酸粒細(xì)胞浸潤(rùn)(圖2a)。直接免疫熒光(DIF)：表皮細(xì)胞間及基底膜IgG、C3、IgM、IgA陰性(圖2b)。間接免疫熒光(IIF)：抗基底膜帶IgG 抗體1∶40陽(yáng)性(圖2c)。正常人皮膚鹽裂IIF：IgG抗體表皮側(cè)陽(yáng)性(圖2d)。

結(jié)合臨床表現(xiàn)、病理學(xué)檢查和其他實(shí)驗(yàn)室檢查，診斷為NBP。治療：皮損處外用鹵米松乳膏日2次，口服煙酰胺片500 mg日3次，四環(huán)素片0.5 g日4次，雷公藤多苷片20 mg日3次。

治療20天后皮損明顯減輕，復(fù)查血常規(guī):嗜酸粒細(xì)胞0.46×109/L，嗜酸粒細(xì)胞比率8.70%；血清抗BP180抗體0 U/mL，血清抗BP230抗體5.3 U/mL(0-20 U/mL)，維持上述治療方案。2個(gè)月后皮損基本消退(圖3)，遺留色素沉著，復(fù)查血常規(guī): 嗜酸粒細(xì)胞0.25×109/L，嗜酸粒細(xì)胞比率4.20%；復(fù)查IIF及正常人皮膚鹽裂IIF，結(jié)果同前。

圖1 治療前軀干(1a)、四肢(1b、1c)泛發(fā)暗紅色水腫性紅斑、丘疹，部分連接成片，散在抓痕、結(jié)痂

2a：輕度棘細(xì)胞間水腫，真皮淺層血管周輕度淋巴細(xì)胞、嗜酸粒細(xì)胞浸潤(rùn)(HE，×100)；2b：DIF示表皮細(xì)胞間及基底膜IgG、C3、IgM、IgA陰性(×100)；2c：IIF示抗基底膜帶IgG抗體1∶40陽(yáng)性(×100)；2d：正常人皮膚鹽裂IIF示IgG抗體表皮側(cè)陽(yáng)性(×100)

圖3 治療2個(gè)月后軀干(3a)、四肢(3b、3c)皮損基本消退，僅留部分紅斑丘疹、色素沉著

討論NBP由Barker[2]于1983年首次報(bào)道，其皮損好發(fā)于軀干、四肢，可表現(xiàn)為紅斑、丘疹、蕁麻疹斑塊等多種形態(tài)。DIF 表現(xiàn)為基底膜帶IgG、IgM、C3沉積，IIF表現(xiàn)為血清抗基底膜帶抗體陽(yáng)性[3]。NBP在國(guó)外報(bào)道中并不少見(jiàn)，曾有研究顯示超過(guò)20%的BP患者在確診時(shí)并沒(méi)有水皰皮損[4,5]。在兩項(xiàng)回顧性研究中，分別顯示有9.8%[1]和17.4%[3]的NBP的患者在病程中出現(xiàn)水皰，其臨床表現(xiàn)多樣，誤診率較高[6]。我國(guó)學(xué)者曾對(duì)181例以無(wú)水皰皮損為首發(fā)表現(xiàn)的BP患者進(jìn)行回顧性研究，發(fā)現(xiàn)相對(duì)于BP，NBP患者因?yàn)樵\斷延遲和疾病進(jìn)展，病情往往更重，激素等藥物的使用量和不良反應(yīng)也更多[6]。

NBP中文相關(guān)報(bào)道較少，僅有我院曾報(bào)道2例[7]，均表現(xiàn)為非特異性的皮膚損害，伴瘙癢，其中1例DIF、IIF和血清抗BP180、BP230抗體均為陽(yáng)性，而另1例僅有血清抗BP180抗體陽(yáng)性，2例均使用小劑量激素配合四環(huán)素、煙酰胺治療，效果顯著。本文中患者臨床表現(xiàn)與上述2例類(lèi)似，但是實(shí)驗(yàn)室檢查僅有IIF陽(yáng)性，使用四環(huán)素、煙酰胺、雷公藤治療有效。

目前NBP的診斷并無(wú)明確標(biāo)準(zhǔn)，多綜合典型臨床表現(xiàn)和多種輔助檢查結(jié)果以診斷該疾病，包括DIF顯示基底膜帶IgG或補(bǔ)體C3線狀沉積，IIF鹽裂顯示循環(huán)抗體以及ELISA等方法[8]，普通病理常為非特異性[3]。Meijer等[8]提出滿足瘙癢、DIF陽(yáng)性、IIF陽(yáng)性中的2點(diǎn)即可診斷NBP，但該標(biāo)準(zhǔn)仍未在大范圍臨床實(shí)踐中得到驗(yàn)證。本文中患者有明顯瘙癢病史，IIF及鹽裂IIF陽(yáng)性，結(jié)合臨床表現(xiàn)，NBP診斷明確，而DIF的陰性結(jié)果，可能和取材部位的選擇以及DIF本身的陽(yáng)性率有關(guān)[9]。

Lamberts等[3]對(duì)69例NBP患者進(jìn)行回顧性研究，DIF的陽(yáng)性率為60%，在DIF陰性的患者中，IIF、ELISA和免疫印跡實(shí)驗(yàn)的陽(yáng)性率分別為96%、78%和63%。ELISA和免疫印跡實(shí)驗(yàn)顯示，NBP的自身抗體以針對(duì)BP230為主。本文中患者兩次行ELISA檢查，血清抗BP180、BP230抗體均為陰性，提示ELISA的陰性結(jié)果并不能完全排除NBP。在61例全身泛發(fā)NBP的患者中，分別有36.1%、24.6%、16.4%接受系統(tǒng)應(yīng)用潑尼松、甲氨蝶呤和四環(huán)素治療，67%的患者皮損處用中強(qiáng)效糖皮質(zhì)激素。單用糖皮質(zhì)激素治療的患者中，達(dá)到臨床緩解或治愈的占76.9%。值得一提的是，5例使用四環(huán)素配合煙酰胺治療的患者均治療無(wú)效，本患者未系統(tǒng)使用糖皮質(zhì)激素治療，煙酰胺、四環(huán)素聯(lián)合雷公藤多苷口服，配合局部外用鹵米松乳膏治療，療效明顯，提示我們NBP患者與其他BP患者類(lèi)似，治療中糖皮質(zhì)激素的使用并不是必須的，四環(huán)素、煙酰胺配合局部外用糖皮質(zhì)激素是可選的有效方案[10]。

相對(duì)于BP，目前NBP的發(fā)病機(jī)制是否有特殊性尚不明確，因?yàn)锽P本身發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，自身抗體和靶抗原結(jié)合后，依賴一系列級(jí)聯(lián)反應(yīng)導(dǎo)致表皮下水皰形成，包括Fc受體通過(guò)BP180-抗BP180抗體復(fù)合物介導(dǎo)的機(jī)制以及其他補(bǔ)體活化、促炎因子的釋放等[11]，NBP是否因?yàn)槠渲心骋画h(huán)節(jié)的特異性改變而形成無(wú)水皰性皮損，仍需進(jìn)一步研究。

本文報(bào)道1例NBP，采用四環(huán)素、煙酰胺聯(lián)合雷公藤多苷治療有效。NBP臨床表現(xiàn)多樣，極易誤診漏診，對(duì)于原因不明，治療效果不好的老年瘙癢患者，皮膚科醫(yī)師需要進(jìn)一步提高警惕，可行IIF及血清學(xué)抗體檢查，必要時(shí)配合病理及DIF，避免NBP的漏診和誤診。