葉晨 唐禮江 湯益民 毛萍 王江挺 楊家虎 郭亦韜 劉小偉

冠心病是當(dāng)今嚴(yán)重威脅人類健康的心血管疾病。冠狀動(dòng)脈斑塊大多（70%）呈偏心性分布[1]，斑塊的進(jìn)展和偏心性分布受血管內(nèi)外因素影響。Papafaklis等[2]認(rèn)為局部血流動(dòng)力學(xué)環(huán)境中內(nèi)皮剪切力（endothelial shear stress，ESS），無(wú)論在粥樣硬化斑塊形成早期還是進(jìn)展期，對(duì)斑塊進(jìn)展均有至關(guān)重要的作用；Kazuhiro等[3]認(rèn)為心外膜脂肪組織（epicardial adipose tissue，EAT）在促進(jìn)冠狀動(dòng)脈脂質(zhì)斑塊形成和發(fā)展中起重要作用。本研究回顧血管內(nèi)超聲(intravascular ultrasound，IVUS）和冠狀動(dòng)脈計(jì)算機(jī)斷層血管造影（computed tomographic angiography，CTA）圖像，通過(guò)測(cè)量冠狀動(dòng)脈無(wú)分支匯入段血管內(nèi)斑塊情況、分布特征及血管外EAT厚度，探討EAT與斑塊分布的關(guān)系以及影響斑塊分布的作用機(jī)制，為探索預(yù)防和治療動(dòng)脈粥樣硬化新方法提供依據(jù)。

1 對(duì)象和方法

1.1 對(duì)象 收集2015年1月1日至2018年8月8日在浙江醫(yī)院心內(nèi)科連續(xù)住院且行冠狀動(dòng)脈（主要分支：前降支、回旋支、右冠狀動(dòng)脈）造影（coronary angiography，CAG）和IVUS檢查患者34例，男24例，女10例，平均年齡（66.24±10.40）歲，平均身高（165.88±6.71）cm，平均體重（65.96±11.81）kg；其中穩(wěn)定型心絞痛11例（32.35%），不穩(wěn)定型心絞痛23例（67.65%）；有高血壓疾病23例，糖尿病14例，高血脂9例，冠心病家族史4例，高血糖1例；有吸煙史6例。本研究經(jīng)本院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，所有患者均簽署知情同意書(shū)。

1.2 方法

1.2.1 IVUS檢查 完成CAG檢查后，冠狀動(dòng)脈主要分支30%～90%狹窄的患者再行IVUS檢查。采用Opti－Cross3.0F（美國(guó)Boston Scientific公司）機(jī)械旋轉(zhuǎn)型超聲導(dǎo)管，將導(dǎo)引導(dǎo)絲送至目標(biāo)血管遠(yuǎn)端，予硝酸甘油針200μg充分?jǐn)U張血管后，將IVUS導(dǎo)管沿導(dǎo)引導(dǎo)絲送至目標(biāo)病變遠(yuǎn)端，按下自動(dòng)回撤鍵，超聲探頭以0.5 mm/s恒定速度由遠(yuǎn)端自動(dòng)回拉至冠狀動(dòng)脈各主要分支開(kāi)口，探頭回撤同時(shí)機(jī)器同步記錄影像。

1.2.2 IVUS圖像分析 采用QIvusiMap Basic Viewer 3.0圖像處理工作站進(jìn)行影像分析。IVUS圖像納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）血管滿足：①血管緊貼心包腔段：心包腔邊界垂直冠狀動(dòng)脈血管外彈力膜（extra-elastic membrane，EEM）最短距離≤1 mm；②存在斑塊（血管內(nèi)膜厚度＞0.3 mm提示斑塊[4]）；（2）血管緊貼心包腔段兩端（滿足心包腔邊界垂直血管EEM最短距離＞1 mm或者毗鄰的心包腔結(jié)構(gòu)消失血管段）各5 mm血管內(nèi)存在斑塊。排除標(biāo)準(zhǔn)：既往接受冠狀動(dòng)脈旁路移植術(shù)、急性心肌梗死、冠狀動(dòng)脈慢性閉塞病變、懷疑有冠狀動(dòng)脈炎、冠狀動(dòng)脈發(fā)育畸形患者[5]，避開(kāi)存在分支血管匯入血管段以及心肌橋血管段。最終34條冠狀動(dòng)脈血管滿足標(biāo)準(zhǔn)，納入研究圖像68幀，均取斑塊負(fù)荷最大幀。

1.2.3 斑塊分組和斑塊測(cè)量 將符合納入標(biāo)準(zhǔn)（1）的圖像歸為組一。圖像上用一條平行于壁層心包膜分隔線（T）將血管均分成兩部分，兩部分血管EEM邊界距分隔線垂直距離相等，將毗鄰心包腔結(jié)構(gòu)部分為組一心包腔組（P組)，毗鄰心肌部分為組一心肌面組（M組）[6]，見(jiàn)圖1a。分別測(cè)量各組斑塊橫截面積。

將符合納入標(biāo)準(zhǔn)（2）的圖像歸為組二。參考臨近血管緊貼心包腔段內(nèi)壁層心包膜方向，與之平行做一條分隔線（T'）將血管均分成兩部分，參考臨近血管緊貼心包腔段內(nèi)相應(yīng)象限，將毗鄰心包腔結(jié)構(gòu)部分為組二心包腔組（O組)，毗鄰心肌部分為組二心肌面組（I組），見(jiàn)圖1b。分別測(cè)量各組斑塊橫截面積。

圖1 冠狀動(dòng)脈血管內(nèi)超聲（I V US）影像（a：組一影像及分組，箭頭所示為心包膜；b：組二影像及分組）

斑塊定量測(cè)定：（1）斑塊負(fù)荷=斑塊橫截面積/外彈力膜橫截面積；（2）斑塊偏心指數(shù)（EI），EI=（最大斑塊厚度-最小斑塊厚度）/最大斑塊厚度，EI＜0.5為向心性斑塊，EI≥0.5為偏心性斑塊；（3）血管中膜和斑塊間常邊界不清，斑塊橫截面積測(cè)量遵從“斑塊+中膜”面積[7]。

1.2.4 冠狀動(dòng)脈CTA圖像EAT測(cè)量 所有患者中23例術(shù)前同時(shí)行冠狀動(dòng)脈CTA檢查。冠狀動(dòng)脈CTA圖像上選擇合適的心臟影像切面，使用-190～-30 Hu CT值獲得脂肪組織所在區(qū)域?？v軸IVUS影像上測(cè)得組一、組二中選取的影像距冠狀動(dòng)脈分支開(kāi)口的長(zhǎng)度（D值），根據(jù)D值確定CTA圖像上測(cè)量EAT的位置，測(cè)量冠狀動(dòng)脈外心包腔側(cè)和心肌面?zhèn)却怪毖艿腅AT厚度。

2 結(jié)果

2.1 冠狀動(dòng)脈斑塊一般情況 組一、組二納入斑塊各34個(gè)，27個(gè)位于前降支，4個(gè)位于回旋支，3個(gè)位于右冠狀動(dòng)脈。組一D值為（45.39±15.97）mm，明顯高于組二的（37.64±14.35）mm，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[差值為7.75，95%置信區(qū)間（CI）：4.30～11.20，P＜0.001]。組一EI=0.93±0.15，組二EI=0.94±0.12，均為偏心性斑塊。

2.2 組一、組二內(nèi)斑塊面積的比較 組一內(nèi)，P組斑塊面積小于M組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01），見(jiàn)表2。組二內(nèi)，O組與I組斑塊面積比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見(jiàn)表3。

表2 組一內(nèi)斑塊面積的比較（mm2）

表3 組二內(nèi)斑塊面積的比較（mm2）

2.3 各組冠狀動(dòng)脈CTA圖像EAT厚度的比較 共11例患者血管CTA圖像納入測(cè)量分析。組一中的P組EAT厚度小于M組以及組二中的O組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.01）；與組二中I組比較，組二中的O組及組一中M組EAT厚度的差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05），見(jiàn)表4。

表4 各組冠狀動(dòng)脈C T A圖像E A T厚度的比較（mm）

3 討論

EAT是一種內(nèi)臟脂肪組織。在人類心臟中，EAT位于房室溝和室間溝中，圍繞著冠狀動(dòng)脈的主要分支、心房、右心室游離壁和左心室心尖部，圍繞血管周圍的脂肪組織亦稱為血管周圍脂肪組織（perivascular adipose tissue，PVAT），所有的冠狀動(dòng)脈都被大量PVAT包圍[8]。EAT在維持冠狀動(dòng)脈內(nèi)脂肪酸穩(wěn)態(tài)中起重要作用。

EAT是代謝活躍的旁分泌及內(nèi)分泌器官，分泌大量抗炎及促炎脂肪因子?？寡字疽蜃尤缰?lián)素、趨化素、CTRP9、Sfrp5等，具有抗炎、抗內(nèi)皮功能紊亂和保護(hù)心肌的作用；促炎脂肪因子如瘦素、抵抗素、內(nèi)脂素、IL-6、TNF-α等，具有促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化、炎癥和內(nèi)皮功能紊亂作用[9]。病理狀態(tài)下（如冠心?。〦AT正常功能失衡，EAT分泌局部環(huán)境促炎脂肪因子水平增高，抗炎脂肪細(xì)胞因子水平減低[10]；初始的冠狀動(dòng)脈粥樣硬化斑塊可提升EAT的促炎癥作用[11]。血管壁厚度決定促炎癥脂肪因子進(jìn)入血管壁方式：薄壁小血管中促炎癥脂肪因子可通過(guò)旁分泌機(jī)制，彌散直接進(jìn)入血管壁；促炎脂肪因子亦可通過(guò)血管分泌（內(nèi)分泌）彌散進(jìn)入中等以上血管外膜的滋養(yǎng)血管內(nèi)，在滋養(yǎng)血管支配區(qū)域，影響局部平滑肌細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞，促進(jìn)炎癥發(fā)生、斑塊生成和發(fā)展及表型改變[12]。伍瓊等[13]通過(guò)冠狀動(dòng)脈造影血流的TIMI分級(jí)，將患者分為慢血流組（Ⅰ～Ⅱ級(jí)，16例）和正常血流組（Ⅲ級(jí)，127例），均行超聲檢測(cè)EAT厚度及血液生化檢測(cè)（包括纖維蛋白原濃度、全血高切黏度、紅細(xì)胞聚集指數(shù)、血小板計(jì)數(shù)和血小板聚集率）并分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)EAT厚度與非阻塞性冠狀動(dòng)脈慢血流相關(guān)。此外，EAT分泌的促炎癥脂肪因子可直接作用于心肌，與周圍的心房肌細(xì)胞、細(xì)胞外基質(zhì)及血管內(nèi)皮細(xì)胞相互作用，共同參與房顫的發(fā)生、發(fā)展過(guò)程[14]。

Mckenney等[15]將早期冠心病實(shí)驗(yàn)豬模型EAT手術(shù)移除，3個(gè)月高脂飲食后發(fā)現(xiàn)動(dòng)脈粥樣硬化病變生長(zhǎng)相對(duì)于對(duì)照組顯著延緩，證實(shí)EAT有促動(dòng)脈粥樣硬化的作用。本研究中，IVUS圖像上選取的冠狀動(dòng)脈緊貼心包腔段（組一）是血管外膜（心包腔側(cè)）幾乎貼著心包膜臟層的特殊血管段，空腔結(jié)構(gòu)的緊貼出現(xiàn)讓此側(cè)覆蓋的血管外EAT幾近消失，CTA圖像組一中P組EAT厚度小于M組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01），印證EAT在冠狀動(dòng)脈心包腔側(cè)和心肌面?zhèn)却嬖诤穸炔町?；組一內(nèi)P組斑塊面積亦小于M組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01）。組二內(nèi)比較結(jié)果提示，當(dāng)冠狀動(dòng)脈兩側(cè)EAT厚度、對(duì)應(yīng)的冠狀動(dòng)脈內(nèi)兩側(cè)斑塊面積差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05）。

本研究中斑塊位于前降支居多。Cullu等[16]收集連續(xù)冠狀動(dòng)脈CTA檢查的108例患者資料，評(píng)估每條冠狀動(dòng)脈斑塊后，分為無(wú)斑塊組、斑塊在前降支組、斑塊在右冠組、斑塊在回旋支組和斑塊在混合組（兩支或以上血管有斑塊），發(fā)現(xiàn)EAT厚度在前降支組和混合組顯著高于其他組，表明EAT厚度的大小增長(zhǎng)與斑塊大小增長(zhǎng)直接成比例，尤其在前降支。

本研究仍存在局限性：因入選條件等因素，研究樣本量偏少，許多患者術(shù)前未行冠狀動(dòng)脈CTA檢查，導(dǎo)致測(cè)得的EAT厚度數(shù)據(jù)樣本量亦偏少；因測(cè)量的局限性，斑塊和EAT的測(cè)量?jī)H選取了單個(gè)代表截面，非連續(xù)體積的定量測(cè)定，不能完全反應(yīng)整個(gè)血管段的斑塊和EAT情況。

綜上所述，冠狀動(dòng)脈無(wú)分支匯入段，冠狀動(dòng)脈粥樣硬化斑塊形成和發(fā)展可能與失去正常功能的EAT有關(guān)，血管周圍EAT厚度的差異可影響斑塊的分布。