李澤云， 劉城鑫， 余潤(rùn)佳， 曹洋

（1.廣州中醫(yī)藥大學(xué)，廣東廣州 510405；2.廣州中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院，廣東廣州 510405）

國(guó)家癌癥中心的數(shù)據(jù)[1]顯示，2015年我國(guó)肺癌發(fā)病率（57.26/10 萬）和死亡率（45.87/10 萬）均在我國(guó)惡性腫瘤排行的首位。化療是目前治療肺癌的重要手段，可用于術(shù)前或者術(shù)后，以及不可手術(shù)患者的治療?；熢诮藲⒛[瘤細(xì)胞、延長(zhǎng)患者生存時(shí)間等方面已取得一定療效，但仍然存在療效不顯著、不良反應(yīng)多、多藥耐藥、耐受性差等缺陷，降低了患者的生存質(zhì)量，影響了化療的順利進(jìn)行[2]。近年來，越來越多的臨床數(shù)據(jù)[3]表明，在化療的基礎(chǔ)上配合中醫(yī)藥治療，既可充分發(fā)揮化療藥物對(duì)腫瘤的直接治療作用，又體現(xiàn)了中醫(yī)藥治療兼顧整體的特點(diǎn)，二者有機(jī)結(jié)合，優(yōu)勢(shì)互補(bǔ)，可在一定程度上彌補(bǔ)單純化療的不足。化療期間及早介入中醫(yī)藥治療，在增強(qiáng)免疫力，提高患者自我康復(fù)能力，降低、控制化療相關(guān)毒副反應(yīng)，增強(qiáng)化療敏感性，逆轉(zhuǎn)腫瘤的多藥耐藥性等方面，均取得確切的療效[4-5]。

受原發(fā)疾病和化療作用的多重影響，肺癌患者化療期的病情錯(cuò)綜復(fù)雜。中醫(yī)認(rèn)為，肺癌的形成大多與氣滯、血瘀、痰凝、毒聚有關(guān)[6]?；熥鳛橐环N侵襲性抗腫瘤治療手段，在對(duì)局部有效消瘤的同時(shí)，也損傷人體諸臟，尤以脾腎為著?；煶Ｒ姷牟涣挤磻?yīng)如骨髓抑制及消化道反應(yīng)與脾腎功能密切相關(guān)。先后天之本受累，氣血生化乏源，腎失主骨生髓之能，則見造血功能不足、感染及出血傾向等骨髓抑制表現(xiàn)；脾失運(yùn)化，痰阻氣機(jī)，胃失和降，則見胃納減退、惡心嘔吐、脘腹脹滿等胃腸道不良反應(yīng)。此外，部分化療藥還會(huì)導(dǎo)致極度倦乏、脫發(fā)、低熱、失眠等化療相關(guān)毒副反應(yīng)。肺癌化療期所產(chǎn)生的一系列證候表現(xiàn)可歸屬于中醫(yī)學(xué)“虛勞”的范疇。

本研究收集經(jīng)臨床或藥理研究驗(yàn)證有效并獲得發(fā)明專利，且由國(guó)家專利數(shù)據(jù)庫(kù)收錄的應(yīng)用于肺癌化療期的中藥復(fù)方，整理并錄入中醫(yī)傳承輔助平臺(tái)（V2.5）進(jìn)行數(shù)據(jù)挖掘分析，以更好地指導(dǎo)肺癌化療期的中醫(yī)臨床輔助治療。

1 資料與方法

1.1 資料來源登錄網(wǎng)址http：//epub.cnipa.gov.cn/gjcx.jsp 直接進(jìn)入國(guó)家知識(shí)產(chǎn)權(quán)局網(wǎng)站的“高級(jí)查詢”界面，在文本的“摘要/簡(jiǎn)要說明”項(xiàng)目中以“中藥or 草藥”and“肺癌”and“化療” 進(jìn)行專利“查詢”。檢索截止時(shí)間為2020年7月。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)納入經(jīng)臨床實(shí)踐或藥理研究等證實(shí)有效的發(fā)明專利；納入的相關(guān)專利的說明書摘要中，明確指出該中藥復(fù)方應(yīng)用于肺癌化療期，且為內(nèi)服方，藥物組成不少于2味。排除飲品類或食品類專利。

1.3 數(shù)據(jù)規(guī)范化處理將納入的中藥復(fù)方錄入Microsoft Excel 中。錄入的內(nèi)容包括發(fā)明名稱、專利申請(qǐng)?zhí)枴⒅兴帍?fù)方組成、劑型等。以2015年版的《中華人民共和國(guó)藥典》[7]為標(biāo)準(zhǔn)，對(duì)錄入的中藥復(fù)方名稱進(jìn)行規(guī)范。如將“淮山”統(tǒng)一錄入為“山藥”，將“七葉一枝花”統(tǒng)一錄入為“重樓”等。

1.4 數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)與分析將規(guī)范化處理后的數(shù)據(jù)錄入中醫(yī)傳承輔助平臺(tái)（V2.5），并執(zhí)行頻次統(tǒng)計(jì)、藥物關(guān)聯(lián)分析、內(nèi)在核心組合及新方分析等相關(guān)操作。

2 結(jié)果

2.1 用藥頻次統(tǒng)計(jì)共納入89首中藥復(fù)方，包含390 味中藥，其中使用頻次≥14 次的中藥由高到低依次為：黃芪、甘草、白花蛇舌草、麥冬、半枝蓮、人參、白術(shù)、茯苓、當(dāng)歸、川貝母、半夏、瓜蔞等。用藥頻次≥9 次的藥物共29 味中藥，見表1。

2.2 藥對(duì)組合及關(guān)聯(lián)規(guī)則根據(jù)Apriori 算法[8]，支持度較低時(shí)，藥物使用情況展現(xiàn)更全面，故本研究設(shè)置支持度≥0.1，置信度≥0.65。根據(jù)以上參數(shù)設(shè)置，由“組方規(guī)則”分析得到支持度≥0.1的藥物組合共10 對(duì)，具體見表2。居前4 位的藥對(duì)組合分別為“白花蛇舌草，半枝蓮”“黃芪，白術(shù)”“黃芪，甘草”“人參，黃芪”。置信度≥0.65的藥物關(guān)聯(lián)規(guī)則有2 個(gè)，分別為“白術(shù)→黃芪”（置信度0.6875）和“半枝蓮→白花蛇舌草”（置信度0.6842）。并繪制網(wǎng)絡(luò)化展示圖直觀展示其藥物組合的關(guān)聯(lián)規(guī)則，見圖1。

表2 治療肺癌化療期專利中藥復(fù)方藥物中支持度≥0.1的中藥組合Table 2 Herbal combinations with the support ≥0.1 in herbs of the patent Chinese medicine compound for lung cancer in the treatment period of chemotherapy

圖1 治療肺癌化療期專利中藥復(fù)方藥物中的關(guān)聯(lián)規(guī)則分析的網(wǎng)絡(luò)化展示（支持度≥0.1）Figure 1 Network diagram for the results of herbal association rules in the herbs of the patent Chinese medicine compound for lung cancer in the treatment period of chemotherapy（support ≥ 0.1）

2.3 內(nèi)在核心組合及新方根據(jù)復(fù)雜系統(tǒng)熵聚類法，當(dāng)設(shè)置相關(guān)度8，懲罰度2 時(shí)，得到核心組合及新方組合規(guī)律，見表3、表4、圖2。數(shù)據(jù)挖掘結(jié)果較符合相關(guān)報(bào)道[9-10]。

圖2 治療肺癌化療期專利中藥復(fù)方藥物的新方組合的網(wǎng)絡(luò)化展示Figure 2 Network diagram of the new candidate recipes obtained from the herbs of the patent Chinese medicine compound for lung cancer in the treatment period of chemotherapy

表3 治療肺癌化療期專利中藥復(fù)方藥物的內(nèi)在核心組合Table 3 Core herbal combinations obtained from the herbs of the patent Chinese medicine compound for lung cancer in the treatment period of chemotherapy

表4 治療肺癌化療期專利中藥復(fù)方藥物的新方組合Table 4 New candidate recipes obtained from the herbs of the patent Chinese medicine compound for lung cancer in the treatment period of chemotherapy

3 討論

3.1 肺癌化療期用藥頻次統(tǒng)計(jì)分析肺癌患者化療期間，受疾病因素和化療因素的雙重交互影響，其病機(jī)變化較為復(fù)雜。由于癌瘤的長(zhǎng)期消耗，患者肺脾氣虛，無力推動(dòng)血運(yùn)，津液失輸，聚津成痰，終成氣滯、血瘀、痰凝、毒聚之證。化療藥物可歸屬中藥的峻猛攻邪之品，易破氣伐血傷津。加之癌瘤的長(zhǎng)期消耗，導(dǎo)致肺癌患者化療期間人體臟腑氣血陰陽虛損，尤以氣陰兩虛為主[11]。補(bǔ)法可扶正，然妄補(bǔ)亦可助邪；化邪不可太過，過則易損傷人體正氣。本研究對(duì)肺癌患者化療期間專利中藥復(fù)方的數(shù)據(jù)挖掘結(jié)果顯示，高頻核心中藥包括以下幾類：補(bǔ)氣藥如黃芪、甘草、人參、白術(shù)、黨參、西洋參等；滋陰養(yǎng)血藥如麥冬、當(dāng)歸、百合、枸杞子等；清熱解毒藥如白花蛇舌草、半枝蓮、山慈菇、重樓、魚腥草、蒲公英等；化痰止咳平喘藥如川貝母、半夏、瓜蔞、桔梗等；活血通絡(luò)藥如莪術(shù)、丹參、蜈蚣、僵蠶等。使用頻次最高的黃芪，乃補(bǔ)氣之圣藥。黃芪提取物能增強(qiáng)特異性體液免疫，還能改善造血功能，降低化療對(duì)造血功能的影響。此外，動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究表明黃芪能顯著抑制環(huán)磷酰胺引發(fā)的基因突變[12]。

3.2 肺癌化療期藥對(duì)組合及關(guān)聯(lián)規(guī)則分析國(guó)醫(yī)大師周岱翰提出“土健以灌四旁，論治不忘補(bǔ)中”的學(xué)術(shù)指導(dǎo)思想，適用于治療免疫低下的肺癌化療期及體虛患者[13]。本數(shù)據(jù)挖掘設(shè)定支持度≥0.1 后得到的肺癌的藥物組合包括“黃芪，白術(shù)”“黃芪，甘草”“人參，黃芪”等；置信度≥0.65 的藥物關(guān)聯(lián)規(guī)則包括“白術(shù)→黃芪”。白術(shù)甘溫補(bǔ)虛，苦溫燥濕，為安脾胃、祛濕濁之神品，名醫(yī)張錫純謂其“善健脾胃，消痰水”；甘草甘溫平補(bǔ)，《神農(nóng)本草經(jīng)》[14]記載其可“堅(jiān)筋骨，長(zhǎng)肌肉，倍氣力”，又能緩和烈性，剛藥得之和其性，毒藥得之解其毒，為補(bǔ)虛解毒之要藥，素有“國(guó)老”之稱，應(yīng)用于化療期，能減輕毒副作用；人參主補(bǔ)五臟，氣虛血虛俱能補(bǔ)，又能生津止渴。黃芪與白術(shù)、甘草、人參配伍，可扶植脾胃、補(bǔ)土而和中。藥物組合和關(guān)聯(lián)規(guī)則均包含“半枝蓮、白花蛇舌草”，二者為治療肺癌常用藥物，具有清熱解毒、消腫軟堅(jiān)等功效，可解血熱之癌毒。體內(nèi)外藥理實(shí)驗(yàn)[15]顯示，二者在增強(qiáng)機(jī)體免疫力、抗致突變作用、抑制端粒酶活性和癌細(xì)胞增殖等抗腫瘤方面具有協(xié)同增效作用。此外，藥物組合還包含黃芪與麥冬、當(dāng)歸、川貝母、白花蛇舌草、半枝蓮等藥物的配伍，可扶正祛邪，消補(bǔ)兼施，以補(bǔ)為主，均體現(xiàn)以益氣養(yǎng)陰、顧護(hù)脾胃為要，兼化瘀通絡(luò)，解毒抗癌的治療原則。

3.3肺癌化療期用藥內(nèi)在核心組合及新方分析肺癌化療期患者因化療藥物峻猛攻邪，中傷脾胃，脾胃不能正常運(yùn)作，導(dǎo)致氣血生化無源；同時(shí)化療藥物具“火熱之性”特點(diǎn)，燔灼津液，故多見氣陰兩虛之證[16]。該階段以“益氣養(yǎng)陰”為基本治療原則之一，并注重“化痰清金”，以減輕化療所帶來的創(chuàng)損[17]。本數(shù)據(jù)挖掘得到的新方組合1（黨參、白術(shù)、麥冬、百部、川貝母）中，黨參補(bǔ)益脾肺、益氣生津養(yǎng)血，健脾運(yùn)而不燥，潤(rùn)肺而不致寒涼；白術(shù)素有“補(bǔ)氣健脾第一要藥”之稱，可扶植脾胃。黨參、白術(shù)配伍可健旺中氣，土旺則能健運(yùn)，培土亦能生金。麥冬甘寒養(yǎng)陰生津，作用平和，能清肺熱、養(yǎng)肺陰；川貝母清潤(rùn)化痰散結(jié)，常配麥冬以養(yǎng)陰潤(rùn)肺，化痰止咳；百部微溫不燥，功在潤(rùn)肺消痰平喘，與川貝母同用，增強(qiáng)潤(rùn)肺止咳之功效。各藥共奏肺脾氣陰雙補(bǔ)之效，使補(bǔ)陰而不滋膩，益氣而不生熱。

癌毒閉郁肺絡(luò)，肺氣不宣，脈道滯澀，血液不能正常循行而變生瘀血。新方組合2（川芎、玄參、紫背天葵、桂枝、白仙茅）中，川芎其性善散，為血中氣藥，活血化瘀之力強(qiáng)，擅消氣滯血阻所致的各種積聚痞塊；配伍紫背天葵增強(qiáng)祛瘀活血之功；玄參清金補(bǔ)水，滋陰散結(jié)，陰血同源可使脈道充盈，活血化瘀。玄參與川芎、紫背天葵合用，活血而又不傷正。癌腫為有形之物，屬陰邪，治之宜溫。然肺癌寒熱病機(jī)錯(cuò)綜復(fù)雜，正如《讀醫(yī)隨筆》[18]記載的“肺中伏風(fēng)，有專寒者，有夾溫者”，不可一概而論。臨床對(duì)于寒凝血瘀的患者，治療重在活血化瘀，配以溫陽之品[19]。白仙茅性溫味甘微苦，活血舒筋，益肺健脾，補(bǔ)腎壯陽；桂枝辛溫，通陽導(dǎo)寒，能緩解晚期肺癌陰寒濕聚之證候，與諸活血藥同用，可溫通血脈以助藥力，清除滯留在經(jīng)脈內(nèi)的寒氣。由此組合而成的新方2可共奏活血化瘀、滋陰壯陽之效，使活血消癥而又不傷正。

肺癌化療期間病理產(chǎn)物多為痰瘀，一者因腎居下焦為水臟，化療藥物損及腎臟，蒸化失司，水濕泛濫；二者因化療中傷脾胃，脾失運(yùn)化，水濕積聚；三者因肺虛無力推動(dòng)血運(yùn)，津液失輸，聚津成疾，易郁而化熱，終成痰凝、血瘀、毒聚之證，而化療又進(jìn)一步加重氣陰耗損[20]。清肺金祛外邪，應(yīng)多從化痰考慮，同時(shí)配伍益氣養(yǎng)陰之品。新方3（薏苡仁、貓爪草、紅景天、百合、川貝母）中，薏苡仁甘淡微寒，健脾清肺，解毒散結(jié)。由薏苡仁提取的有效成分康萊特，為雙相廣譜抗癌藥，可用于非小細(xì)胞肺癌的輔助治療，同時(shí)對(duì)化療有增效減毒作用[21]。貓爪草為臨床攻解癌毒常用藥，有化痰散結(jié)、解毒消腫之功效。現(xiàn)代藥理研究[22]表明，貓爪草可以通過多成分、多靶點(diǎn)發(fā)揮抗癌作用，同時(shí)具有免疫興奮作用。紅景天通脈平喘，益氣健脾；現(xiàn)代體外實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)其能降低化療耐藥性[23]。川貝母味甘質(zhì)潤(rùn)，瀉熱涼金，消痰止咳，能降痰氣、散心胸郁結(jié)之氣。百合為甘寒滑利之品，能養(yǎng)陰潤(rùn)肺，合川貝母增強(qiáng)潤(rùn)肺之功效。由此組合而成的新方3可共奏化痰散結(jié)、養(yǎng)陰益氣之效，使化痰散結(jié)而又不傷氣陰。

明代醫(yī)家張介賓言：“凡脾腎不足及虛弱失調(diào)之人，多有積聚之病。”肺癌患者再遭化療之攻伐，損傷了人體的正氣，而尤以“先后天之本”的脾腎為甚。脾失健運(yùn)，生理功能減弱，則見納呆、嘔惡、乏力、萎黃、虛勞等癥。癌毒直損下焦傷腎，且久病及腎，致使腎精不足，則腎失主骨生髓功能，而見骨髓抑制諸癥。正如李中梓所言“水為萬物之元，土為萬物之母”，脾腎兩臟與機(jī)體功能密切相關(guān)[24]?；熎陂g用藥要顧護(hù)胃氣，處方當(dāng)中必酌加健脾和胃消食之品，消食化積，以盡早恢復(fù)飲食，促進(jìn)吸收，確保后天之本不失其常。新方組合4（枸杞子、麥芽、菟絲子、雞內(nèi)金、山藥）中，麥芽健脾開胃，運(yùn)后天之本使氣血生化有源；雞內(nèi)金磨谷消食化積，同時(shí)健補(bǔ)脾胃，以消積。張介賓指出“精髓之損，其治在腎”。故化療期間應(yīng)注重補(bǔ)益腎臟以保護(hù)骨髓，促使氣血精髓之生化。枸杞子味甘，微溫而潤(rùn)，《得配本草》[25]謂其能“益腎水之陽”以固先天之本；菟絲子功專益精髓，堅(jiān)筋骨，又能補(bǔ)腎納氣；山藥能健脾補(bǔ)虛，生津益肺，益精固腎，以達(dá)“土旺生金，金盛生水”之效。由此組合而成的新方4可共奏健脾益腎、扶正固本之效，使先后天之本得固，對(duì)化療有明顯減毒之功。

4 小結(jié)

中醫(yī)治病注重整體觀，針對(duì)肺癌及化療所致的氣陰兩虛及痰凝、血瘀、毒聚的復(fù)雜病機(jī)，在化療的過程中配合中藥可保護(hù)骨髓、減輕胃腸道反應(yīng)等化療相關(guān)毒副反應(yīng)，恢復(fù)正氣以提高機(jī)體免疫功能，提高化療效果。本研究運(yùn)用中醫(yī)傳承輔助平臺(tái)，對(duì)國(guó)家專利數(shù)據(jù)庫(kù)中收錄的關(guān)于肺癌化療期用藥的中藥復(fù)方進(jìn)行數(shù)據(jù)挖掘分析，結(jié)果顯示，治療肺癌化療期以扶正固本、兼顧祛邪為原則，扶正以益氣養(yǎng)陰、固腎健脾為主，尤以補(bǔ)益肺脾氣陰為核心；祛邪則在解毒抗癌的基礎(chǔ)上，以活血化瘀、理氣化痰為基本治法。各專利中藥復(fù)方的用藥具有以下特點(diǎn)：補(bǔ)氣健脾以培土生金，祛瘀化痰以散結(jié)除積，清熱解毒以抗癌消瘤，養(yǎng)陰生津以補(bǔ)虛清燥，固本補(bǔ)腎以填精益髓療虛。因患者素體不同，肺癌化療期并不是單一的病因病機(jī)，臨床應(yīng)根據(jù)辨證主次，合理運(yùn)用。