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        姜黃素抑制腫瘤增殖和轉(zhuǎn)移作用機(jī)制的研究進(jìn)展

        2021-09-10 07:22:44何英蒙郭璞
        關(guān)鍵詞:姜黃素腫瘤

        何英蒙 郭璞

        摘要:近年來,姜黃素在抗腫瘤增殖和轉(zhuǎn)移中的作用及其機(jī)制得到了國(guó)內(nèi)外大量學(xué)者的關(guān)注。研究發(fā)現(xiàn)其可通過抑制血管生成、下調(diào)MMPs蛋白表達(dá)以及抑制NF-κB、TGF-β1、Wnt-β-catenin等信號(hào)通路來抑制腫瘤的增值與轉(zhuǎn)移。但缺少對(duì)這方面的系統(tǒng)性的總結(jié)。本對(duì)姜黃素抗腫瘤增殖和轉(zhuǎn)移的相關(guān)機(jī)制進(jìn)行綜述,希望為姜黃素在抗腫瘤方面的研究提供新思路。

        關(guān)鍵詞:姜黃素;姜黃素衍生物;腫瘤;增殖與轉(zhuǎn)移;相關(guān)機(jī)制

        【中圖分類號(hào)】R246.5 【文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼】A 【文章編號(hào)】2026-5328(2021)05-079-02

        近年來,腫瘤的發(fā)病率和死亡率逐年上升,已經(jīng)嚴(yán)重威脅到人類的生命和健康。然而,大多數(shù)癌癥的死亡是由轉(zhuǎn)移形成的繼發(fā)性腫瘤引起的而非原發(fā)腫瘤。研究顯示,在腫瘤患者中只有不到10%的人死于原位腫瘤,約有90%患者死于腫瘤的轉(zhuǎn)移[1]。大量關(guān)于姜黃素的抗腫瘤作用及機(jī)制研究證明,姜黃素能夠有效抑制多種腫瘤細(xì)胞的增殖和轉(zhuǎn)移,且具有毒副作用小的優(yōu)點(diǎn),已被美國(guó)國(guó)立腫瘤研究所列為第3代癌化學(xué)預(yù)防藥物[1]。本文對(duì)姜黃素抑制腫瘤增殖與轉(zhuǎn)移的相關(guān)機(jī)制進(jìn)行綜述,以期為腫瘤轉(zhuǎn)移治療提供新的思路。

        1 抑制血管生成

        惡性實(shí)體腫瘤發(fā)生、發(fā)展、復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移均離不開血管生成。腫瘤血管生成由多種細(xì)胞參與并受多種細(xì)胞因子的動(dòng)態(tài)調(diào)節(jié)。腫瘤生長(zhǎng)時(shí),血管生成促進(jìn)因子被激活,促使血管大量生成。因此,可通過抑制血管新生達(dá)到抑制腫瘤增殖和轉(zhuǎn)移的目的。在促進(jìn)惡性腫瘤血管生成的諸多因素中,血管內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子(VEGF)與血管內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體(VEGFR)構(gòu)成的信號(hào)通路發(fā)揮著不可替代的作用,阻斷該信號(hào)通路已成為腫瘤抗血管治療的主要方法之一[2]。有研究證明,姜黃素可阻斷VEGF/VEGFR信號(hào)傳導(dǎo),從而有效抑制血管生成。徐步遠(yuǎn)等[3]發(fā)現(xiàn)皮下接種Lewis肺癌細(xì)胞的小鼠,給予姜黃素治療后腫瘤體積與質(zhì)量明顯減少,且VEGF的表達(dá)顯著減少,血管生成抑制素(endostatin)蛋白的表達(dá)明顯增加。王智杰等[4]發(fā)現(xiàn)姜黃素能抑制VEGF對(duì)HaCaT細(xì)胞的促增殖作用,促進(jìn)HaCaT細(xì)胞凋亡。此外,研究證明姜黃素能通過下調(diào)宮頸癌細(xì)胞中的VEGF-C和VEGFR-3蛋白的表達(dá)來抑制其血管生成和淋巴轉(zhuǎn)移[5]。因此,姜黃素抑制腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)移到其他組織或器官的作用,可能與其下調(diào)VEGF蛋白表達(dá),或上調(diào)Endostain蛋白表達(dá),從而減少血管生成有關(guān)。

        2 減少細(xì)胞外基質(zhì)和基底膜的降解

        腫瘤細(xì)胞在侵襲與轉(zhuǎn)移的過程中,必須穿過許多細(xì)胞屏障,如基底膜和細(xì)胞外基質(zhì),而基質(zhì)金屬蛋白酶(MMPs)可以特異性地降解基底膜和細(xì)胞外基質(zhì)的主要成分,并通過調(diào)節(jié)細(xì)胞黏附,參與腫瘤在體內(nèi)的轉(zhuǎn)移和擴(kuò)散[6]。因此,許多腫瘤會(huì)表達(dá)出高水平的MMPs。研究發(fā)現(xiàn)經(jīng)姜黃素處理的肝癌HepG2細(xì)胞和肺癌細(xì)胞中的MMP-2、MMP-9蛋白表達(dá)均減少[7],且姜黃素可通過抑制MMP-9蛋白的表達(dá),降低乳腺癌MDA-MB-231細(xì)胞的增殖與侵襲并誘導(dǎo)其凋亡[6]。因此,姜黃素可通過抑制癌細(xì)胞中MMPs的表達(dá),減少基底膜和細(xì)胞外基質(zhì)的降解,從而抑制腫瘤細(xì)胞向其他組織和器官轉(zhuǎn)移。

        3 抑制NF-κB信號(hào)通路

        在絕大多數(shù)正常細(xì)胞中NF-κB介導(dǎo)的信號(hào)通路處于靜息狀態(tài),而在腫瘤細(xì)胞中NF-κB持續(xù)激活,調(diào)控腫瘤細(xì)胞的無限增殖、侵襲和轉(zhuǎn)移等過程。腫瘤細(xì)胞中的NF-κB信號(hào)通路異常激活時(shí),可通過促進(jìn)腫瘤血管生成,誘導(dǎo)細(xì)胞外基質(zhì)的降解,抑制細(xì)胞凋亡,進(jìn)而促使腫瘤細(xì)胞無限增殖和擴(kuò)散。因此,NF-κB抑制劑的研發(fā)成為了人類治療腫瘤的重要方向。研究發(fā)現(xiàn)姜黃素能通過抑制NF-κB信號(hào)通路的激活,顯著抑制乳腺癌細(xì)胞的上皮-間充質(zhì)轉(zhuǎn)化(EMT)和人肝癌HepG2細(xì)胞的增殖[8,9]。NF-κB處于整個(gè)癌癥發(fā)生、發(fā)展、轉(zhuǎn)移的上游通路,調(diào)節(jié)腫瘤發(fā)生與發(fā)展的多各環(huán)節(jié),抑制NF-κB的激活在腫瘤治療中起著至關(guān)重要的作用。

        4 抑制轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β1(TGF-β1)信號(hào)通路

        所有的生物體都含有上皮細(xì)胞和間質(zhì)細(xì)胞,許多情況下兩種細(xì)胞會(huì)通過相互轉(zhuǎn)換以完成特定的生物活動(dòng)。越來越多的研究顯示,EMT的功能在一些腫瘤細(xì)胞浸潤(rùn)和轉(zhuǎn)移過程中起到關(guān)鍵作用,而TGF-β1被認(rèn)為是誘導(dǎo)EMT的經(jīng)典途徑,TGF-β攜帶的信號(hào)通過Smad蛋白傳導(dǎo)至細(xì)胞核。研究發(fā)現(xiàn)姜黃素能夠通過下調(diào)Smad2,抑制TGF-β誘導(dǎo)肝癌[10]、膠質(zhì)瘤細(xì)胞U87[11]的EMT,從而抑制腫瘤細(xì)胞的轉(zhuǎn)移。

        5 抑制Wnt-β-catenin信號(hào)通路

        大量研究發(fā)現(xiàn),腫瘤細(xì)胞的發(fā)生、發(fā)展、侵襲和轉(zhuǎn)移與Wnt-β-catenin的異常表達(dá)和激活有關(guān)。其中Wnt是與腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)分化相關(guān)的一類分泌型糖蛋白;β-catenin是一種與腫瘤增殖和轉(zhuǎn)移相關(guān)的多功能蛋白質(zhì),是Wnt信號(hào)通路中最為關(guān)鍵的通道傳遞分子,受到Wnt通路的調(diào)控[12]。與NF-κB相似,Wnt信號(hào)通路通常在正常成熟的細(xì)胞中處于關(guān)閉狀態(tài),而在腫瘤細(xì)胞中則表現(xiàn)為持續(xù)激活。Wnt信號(hào)通路的持續(xù)激活會(huì)抑制β-catenin的降解,從而使細(xì)胞內(nèi)游離的β-catenin增加,導(dǎo)致與腫瘤增殖轉(zhuǎn)移相關(guān)基因的異常表達(dá)[13]。已有研究證實(shí),姜黃素可通過抑制Wnt-β-catenin信號(hào)通路的激活來抑制髓母細(xì)胞瘤的增殖和血管生成,抑制人胰腺癌SW1990細(xì)胞的增殖以及結(jié)腸癌細(xì)胞的EMT[12-15]。

        綜上,姜黃素抑制腫瘤細(xì)胞的增殖與轉(zhuǎn)移的其作用機(jī)制可能與抑制血管生成;下調(diào)MMPs蛋白表達(dá),減少細(xì)胞外基質(zhì)和基底膜降解;以及抑制NF-κB、TGF-β1、Wnt-β-catenin等信號(hào)通路的激活有關(guān)。

        但目前對(duì)于姜黃素的研究大部分都集中在對(duì)體外培養(yǎng)的腫瘤細(xì)胞的作用研究,僅有的少數(shù)體內(nèi)研究的腫瘤模型多數(shù)皮下接種,缺乏原位接種的腫瘤模型以及臨床試驗(yàn)研究,并且目前對(duì)于其作用機(jī)制的認(rèn)識(shí)尚不全面,還需要進(jìn)一步的深入研究,才能充分發(fā)揮其藥理作用。

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        1.西南醫(yī)科大學(xué)附屬中醫(yī)醫(yī)院,四川,瀘州,646000;2.西南醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院,四川,瀘州646000

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