張丹丹，尤 超，顧雅佳

復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院放射診斷科，復(fù)旦大學(xué)上海醫(yī)學(xué)院腫瘤學(xué)系，上海 200032

乳腺癌是影響中國女性身心健康的首位惡性腫瘤［1］。全世界每年約有130萬例女性確診乳腺癌，占女性所有癌癥的15%［2-3］。影像組學(xué)作為一個轉(zhuǎn)化研究領(lǐng)域，能夠通過高通量圖像定量特征數(shù)據(jù)挖掘技術(shù)，獲得豐富的深層次病灶特征［4］。近年來磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）影像組學(xué)在乳腺癌研究領(lǐng)域飛速發(fā)展，它通過建立疾病的診斷、預(yù)測及預(yù)后模型，為乳腺癌的精準(zhǔn)醫(yī)療帶來了重要的影像學(xué)依據(jù)。在影像組學(xué)研究中，圖像的精確分割是獲得準(zhǔn)確分析結(jié)果的保證，目前多數(shù)研究采用的分割方法仍是人工分割，相比于半自動和自動分割方式，它雖然精度最高，但是耗時長、可重復(fù)性較差。這就要求研究者在分析提取的特征前首先對其進行一致性檢驗，查閱相關(guān)研究成果，發(fā)現(xiàn)部分研究［5-7］忽略了特征數(shù)據(jù)的一致性分析，部分研究［8-10］雖有涉及，但方法或結(jié)果一筆帶過，沒有進行細(xì)致呈列，鮮見影像組學(xué)參數(shù)單獨、較為細(xì)致的一致性研究的報道。鑒于乳腺癌是一種多分期、強化形態(tài)多樣化、外部異質(zhì)性較強的惡性腫瘤，本文旨在探討不同觀察者、不同分期及強化形態(tài)下影像組學(xué)人工分割所得參數(shù)的一致性。

1 資料和方法

1.1 研究資料

選取2017年6月—2019年12月復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院收治并經(jīng)穿刺病理學(xué)檢查確診為乳腺癌的患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：① 女性；② 穿刺前行MRI檢查；③ 圖像質(zhì)量優(yōu)。排除標(biāo)準(zhǔn)：① 男性；② 圖像質(zhì)量不佳，數(shù)據(jù)無法測量。最終，62例患者納入研究，共62個病灶，其中包含腫塊樣強化51例，非腫塊樣強化11例；T3期腫塊20例，T1+T2期腫瘤42例。

1.2 掃描儀器

采用美國GE公司的Signal 3.0 T、德國Siemens公司的MAGNETOM Skyra 3.0 T超導(dǎo)型MRI儀，分別采用8和16通道乳腺專用線圈?；颊呷「┡P位，雙側(cè)乳房自然懸垂于線圈洞穴中。使用Signal 3.0 T MRI儀行動態(tài)增強MRI掃描，采用脂肪抑制T1加權(quán)成像（T1-weighted imaging，T1WI）快速梯度回波序列，掃描參數(shù)：重復(fù)時間（repetition time，TR）/回波時間（echo time，TE）為4.2 ms/2.1 ms，反轉(zhuǎn)角80°，層厚為5 mm，層間距為1 mm，視野為32 cm×32 cm，矩陣為230×160，層數(shù)為80，激勵次數(shù)為1。使用MAGNETOM Skyra 3.0 T超導(dǎo)型MRI儀行動態(tài)增強MRI掃描，采用脂肪抑制T1WI快速梯度回波序列，掃描參數(shù)：TR/TE為4.5 ms/1.6 ms，視野為34 cm×34 cm，反轉(zhuǎn)角10°，矩陣為384×384，層厚為1.5 mm，層數(shù)為80，激勵次數(shù)為1。檢查前用12 G靜脈留置針建立靜脈通道，注射對比劑釓噴替酸葡甲胺（Gd-DTPA），用量為0.1～0.2 mg/kg，流率2～3 mL/s，于10 s內(nèi)快速團注，然后快速推注10～20 mL生理鹽水。對比劑團注同時開始掃描，分別于注藥前、后連續(xù)采集4～8次。

1.3 圖像勾畫與特征獲取

三維感興趣區(qū)（region of interest，ROI）的選擇由2名分別從事乳腺影像學(xué)診斷2年和7年的放射科醫(yī)師（觀察者）應(yīng)用ITK-SNAP勾畫軟件在增強MRI第2期圖像上對腫瘤進行手動勾畫。勾畫時需注意避開腫塊出血、壞死及囊變區(qū)，盡可能地將腫塊邊緣毛刺勾畫完全。勾畫非腫塊樣強化病灶時，對每一層圖像的病灶進行點、片式填涂。其中1名觀察者2個月后復(fù)測1次。在德國Siemens公司后處理平臺上進行影像組學(xué)參數(shù)測量。本次研究我們提取了既往文獻中常用的腫瘤形態(tài)學(xué)特征參數(shù)（網(wǎng)格體積、球形度、表面積、表面積與體積比、伸長率、最大3D直徑、最小軸長度）和一階參數(shù)（體素、熵、峰度、偏度、最大值、最小值、平均值、方差）［11-13］。

1.4 統(tǒng)計學(xué)處理

采用SPSS 21.0軟件進行數(shù)據(jù)分析，使用組內(nèi)相關(guān)系數(shù)（intraclass correlation coefficient，ICC）分析觀察者所測參數(shù)的一致性，＜0.4表示一致性較差，＞0.75表示一致性較好。數(shù)據(jù)分析分為3個部分：① 將所有患者作為一個數(shù)據(jù)集，探討2名觀察者之間及同一觀察者不同時間所得參數(shù)的一致性；② 按照強化形態(tài)，將腫瘤分為腫塊樣強化和非腫塊樣強化，計算2名觀察者所測參數(shù)在不同強化形態(tài)腫塊間是否一致。③ 按照腫瘤大小將其分為T3期腫瘤和小于T3期（T1+T2期）腫瘤，分析2名觀察者所測參數(shù)在不同分期腫瘤中是否存在差異。

2 結(jié) 果

2.1 整體患者影像組學(xué)參數(shù)的一致性分析

在整體患者影像組學(xué)參數(shù)的一致性分析中，觀察者1和2之間具有較高的一致性，ICC所得參數(shù)α均＞0.8，可信度較高；在觀察者2的2次（相隔2個月）數(shù)據(jù)一致性分析中，ICC所得參數(shù)α均＞0.9，且大多數(shù)α值高于觀察者1和2的一致性結(jié)果（表1）。

表1 整體患者影像組學(xué)參數(shù)的觀察者內(nèi)及觀察者間一致性分析

2.2 不同強化形態(tài)腫塊影像組學(xué)參數(shù)的一致性分析

按照腫瘤強化形態(tài)分為腫塊樣強化和非腫塊樣強化。發(fā)現(xiàn)即使非腫塊強化腫瘤的形態(tài)不規(guī)則、邊界難以勾畫準(zhǔn)確，但是在觀察者1和2之間，兩種強化形態(tài)腫塊一致性分析的α值仍較可觀。形態(tài)學(xué)參數(shù)一致性檢驗結(jié)果的α均＞0.85，可信度較高。在一階參數(shù)的一致性檢驗中，大部分α＞0.75；但是在非腫塊樣強化腫塊中參數(shù)峰值、最小值的α為0.678、0.746（表2）。

表2 不同強化形態(tài)腫塊的一致性分析

2.3 不同T分期腫塊影像組學(xué)參數(shù)的一致性分析

按照腫塊大小將其分為T3期和小于T3期。我們發(fā)現(xiàn)，雖然絕大多數(shù)參數(shù)的一致性較好，但是小于T3期腫瘤的多數(shù)一致性檢驗性結(jié)果α值低于T3期的腫瘤，特別是一階參數(shù)峰值、偏度的α＜0.75（表3）。2名觀察者對不同強化形態(tài)及T分期腫塊的勾畫示意圖見圖1。

表3 不同T分期腫塊的一致性分析

圖1 2名觀察者對不同強化形態(tài)及T分期腫塊勾畫示意圖

3 討 論

Lambin等［14］于2012年首次提出影像組學(xué)的概念。隨著影像組學(xué)不斷發(fā)展，更多研究把影像組學(xué)與患者的臨床、免疫組織化學(xué)甚至基因信息結(jié)合起來，進一步提高了疾病診斷、分析及預(yù)測的準(zhǔn)確性。圖像分割是影像組學(xué)分析成功的關(guān)鍵步驟，目前常用的分割方法有自動分割、半自動分割和人工分割，其中人工分割因重復(fù)性差，導(dǎo)致我們或多或少對其研究結(jié)果存在一定質(zhì)疑，特別是當(dāng)不同研究［15-17］的結(jié)果存在差異時。本研究通過先總體、后分層的分析方法，旨在探討影像組學(xué)人工分割所得參數(shù)的一致性，為以后影像組學(xué)相關(guān)研究提供一些方法學(xué)建議。

把所有患者作為一個整體進行分析時，發(fā)現(xiàn)形態(tài)學(xué)特征參數(shù)及一階參數(shù)指標(biāo)在2名觀察者間均具有較高的一致性，并且觀察者內(nèi)一致性普遍高于觀察者間一致性，這與既往研究［9，12］結(jié)果類似。該部分研究結(jié)果表明，2名觀察者在工作流程中仔細(xì)認(rèn)真，盡量避免了測量方法、軟件應(yīng)用、特征數(shù)據(jù)獲取等過程中產(chǎn)生的偏倚及誤差，也是后續(xù)分層研究結(jié)果準(zhǔn)確性的保證。當(dāng)我們按照腫瘤強化形態(tài)分為腫塊樣強化和非腫塊樣強化時，發(fā)現(xiàn)形態(tài)學(xué)特征參數(shù)在2名觀察者之間一致性均較高；但是非腫塊樣強化病灶一階參數(shù)峰值和最小值的一致性＜0.75。一階參數(shù)特征即灰度直方圖特征，用來描述ROI內(nèi)體素強度分布情況，其中峰值代表腫瘤異質(zhì)性和腫瘤微環(huán)境的特征，最小值反映腫瘤內(nèi)部最具侵襲性的成分［11，18］。對于非腫塊樣強化的病灶，腫瘤周圍的毛刺、瘤周組織的水腫、腫塊內(nèi)部壞死都會影響觀察者對邊界的識別和勾畫的準(zhǔn)確性。特別是腫瘤的毛刺，它是膠原纖維組織不同程度的增生，與癌灶大小、組織學(xué)分級、腫瘤侵襲性等多個影響預(yù)后的因素存在相關(guān)性，是腫瘤異質(zhì)性的重要形態(tài)學(xué)特征［19-20］。另外，在對病灶進行逐層勾畫時，發(fā)現(xiàn)多數(shù)非腫塊樣強化病灶的體積大、腫瘤的部分層面有正常組織穿插其中，相對于勾畫腫塊樣強化的病灶，更容易產(chǎn)生視覺疲勞，從而導(dǎo)致誤差的產(chǎn)生。當(dāng)我們按照腫瘤大小將其分為T3期、T1+T2期腫塊時，發(fā)現(xiàn)形態(tài)學(xué)特征在2名觀察者間的一致性亦較為可觀，但是T1+T2期腫塊一階參數(shù)峰值和偏度的一致性＜0.75。偏度也代表腫瘤異質(zhì)性和腫瘤微環(huán)境的特征，之所以這兩個參數(shù)一致性較差，可能是因為：① 腫塊體積較小而周圍毛刺較多，毛刺多則勾畫誤差發(fā)生的可能性更大；② 體積較小的腫塊整體像素值較低，勾畫誤差體積較大的腫塊占比更明顯。

樣本量較少是本研究的不足之處，但對以后影像組學(xué)的精準(zhǔn)研究仍可提供一個方法學(xué)建議?？偠灾?，在影像組學(xué)研究中，不同觀察者間圖像ROI獲取一致性較高，這是既往影像組學(xué)研究結(jié)果可靠性的進一步證實；雖然整體病灶的一致性較高，但是部分一階參數(shù)的一致性在不同T分期和不同強化形態(tài)腫瘤間仍較不可觀。鑒于乳腺癌是異質(zhì)性較強的惡性腫瘤，研究結(jié)論的可靠性仍需進一步擴大樣本量分層分析驗證。