陳淑如 崇雨田 李新華

膽汁合成缺陷、跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)障礙和(或)排泄阻塞均可造成膽汁淤積，病變部位從肝細(xì)胞、毛細(xì)膽管到各級(jí)膽管，病因涉及感染、免疫損傷、藥物毒素、內(nèi)分泌異常、良惡性浸潤(rùn)、遺傳代謝等多個(gè)方面，且常有復(fù)雜的肝外表現(xiàn)，需要進(jìn)行臨床識(shí)別和系統(tǒng)分析，能作出準(zhǔn)確的診斷。本文對(duì)膽汁淤積的鑒別診斷思路進(jìn)行歸納綜述，并對(duì)疑難膽汁淤積性肝病的病因進(jìn)行系統(tǒng)分析。

一、識(shí)別以膽汁淤積為主的肝損傷類(lèi)型

肝病患者常以轉(zhuǎn)氨酶升高、黃疸、肝衰竭、肝硬化、門(mén)脈高壓、肝腫大、肝占位、孤立生化學(xué)指標(biāo)異常等模式就診，區(qū)分肝損傷類(lèi)型，有助于進(jìn)行下一步的病因分析。以膽汁淤積為主的肝損傷類(lèi)型在臨床癥狀和體征方面，更常表現(xiàn)為疲勞、皮膚瘙癢、大便顏色變淺、肝腫大、骨質(zhì)疏松和黃色瘤，伴或不伴黃疸。生化指標(biāo)方面，建議堿性磷酸酶(ALP)水平>1.5倍正常參考值范圍上限(ULN)且γ-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶(γ-GT)水平>3倍ULN時(shí)，可診斷膽汁淤積性肝病[1]。ALP和γ-GT水平同時(shí)升高的臨床價(jià)值在于確定ALP水平升高的器官來(lái)源，較大程度地排除了非肝源性孤立性血ALP水平升高。但膽汁淤積性肝病的診斷不能拘泥于ALP和γ-GT水平同時(shí)升高，部分膽汁淤積性肝病可表現(xiàn)為ALP水平輕度升高且γ-GT水平正?；蚪档停缭l(fā)性膽汁性膽管炎(PBC)的疾病早期階段、家族性肝內(nèi)膽汁淤積癥(3型除外)、膽汁酸合成缺陷、浸潤(rùn)性疾病等。此時(shí)，ALP≥2倍ULN，R值[(ALT實(shí)測(cè)值/ALT ULN)/(ALP實(shí)測(cè)值/ALP ULN)]≤2[2]可將這部分疾病劃分至膽汁淤積為主的肝損傷類(lèi)型。其他生化指標(biāo)改變，如膽汁酸升高、高膽固醇血癥和高直接膽紅素血癥反映了血清中膽汁成分的潴留。組織學(xué)方面，急性和慢性(病程>6個(gè)月)膽汁淤積存在基本病理改變[3]。急性膽汁淤積(膽紅素淤積)可見(jiàn)毛細(xì)膽管內(nèi)膽栓，伴或不伴肝細(xì)胞和kuffper細(xì)胞淤膽，于肝腺泡3區(qū)最為明顯，區(qū)膽管和段膽管以上的急性大膽管梗阻可見(jiàn)膽汁湖形成和膽汁梗死。慢性膽汁淤積(膽鹽淤積)可見(jiàn)匯管區(qū)周?chē)渭?xì)胞羽毛樣變，Mallory-Denk小體形成，細(xì)胞內(nèi)銅或銅相關(guān)蛋白沉積，形成疏松水腫帶(“空暈”征)，伴纖維化，甚至形成七巧板樣肝硬化改變。綜合以上特點(diǎn)，識(shí)別出膽汁淤積為主的肝損傷類(lèi)型，下一步再進(jìn)行具體病因的鑒別診斷。

二、基于影像學(xué)檢查，甄別肝外膽汁淤積

膽汁淤積按照發(fā)生部位分為肝外膽汁淤積(直徑>100 μm的各級(jí)膽管)和肝內(nèi)膽汁淤積(直徑≤100 μm各級(jí)膽管和肝細(xì)胞)[4]。肝外膽汁淤積通過(guò)彩超、CT、磁共振胰膽管造影(MRCP)、經(jīng)內(nèi)鏡逆行性胰膽管造影術(shù)(ERCP)或膽道閃爍顯像等影像學(xué)檢查，可發(fā)現(xiàn)膽管擴(kuò)張、狹窄、閉鎖、炎癥、畸形和占位等病變特征，有效地縮小了鑒別診斷范圍。部分疾病同時(shí)累及肝內(nèi)外膽管，但由于肝外膽管的病變特征同樣可通過(guò)影像學(xué)甄別，因此，將這部分病變?cè)诟瓮饽懼俜e中進(jìn)行描述。

1.肝外膽汁淤積

肝外膽汁淤積的病因相對(duì)單一，新生兒膽汁淤積需重點(diǎn)識(shí)別膽道閉鎖，早期進(jìn)行Kasai手術(shù)治療，減少或延遲肝移植手術(shù)。成人肝外膽汁淤積的最常見(jiàn)病因是結(jié)石病和惡性梗阻(包括肝膽道和胰腺腫瘤、肝門(mén)部淋巴結(jié)壓迫等)，其中結(jié)石病合并的基礎(chǔ)疾病易被漏診：(1)溶血性疾病相關(guān)的結(jié)石癥：如地中海貧血、遺傳性球形紅細(xì)胞增多癥、鐮狀細(xì)胞病、丙酮酸激酶缺乏癥等慢性溶血性疾病，并發(fā)急性梗阻或炎癥時(shí)可表現(xiàn)為膽汁淤積，而平素則具有網(wǎng)織紅細(xì)胞計(jì)數(shù)和比例升高、伴或不伴貧血、紅細(xì)胞體積分布寬度增大、鐵超載、脾腫大和高間接膽紅素血癥等特征[5]，可被臨床識(shí)別；(2)Gilbert綜合征：常于青少年時(shí)期出現(xiàn)反復(fù)發(fā)作性黃疸，勞累、饑餓、感染、藥物為常見(jiàn)誘因，生化學(xué)指標(biāo)呈高間接膽紅素血癥，合并慢性溶血性疾病時(shí)，膽道結(jié)石癥發(fā)生率更高[6]；(3)ABCB4基因缺陷?。篈BCB4基因編碼MDR3蛋白，跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)卵磷脂，ABCB4基因缺陷時(shí)，膽汁中磷脂濃度降低，低磷脂相關(guān)膽石癥的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加。ABCB4基因缺陷病疾病譜廣，且同一家系可有不同的臨床表征[7]，因此，直系家屬罹患結(jié)石病、妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥、藥物性肝損傷和肝硬化的家族史為該病的重要診斷線索。上述基礎(chǔ)疾病相關(guān)結(jié)石癥具有發(fā)病年齡小、膽囊切除術(shù)后復(fù)發(fā)、直系家屬罹患膽石病等臨床特征，可作為“預(yù)警”指征。

2.肝內(nèi)外均可累及的膽汁淤積

免疫、感染、藥物、遺傳缺陷等多種病因可導(dǎo)致肝內(nèi)外膽管損傷，不能?chē)?yán)格定位為肝外或肝內(nèi)膽汁淤積，常見(jiàn)病因包括：(1)原發(fā)性硬化性膽管炎(PSC)：PSC以肝內(nèi)、外膽管慢性炎癥和纖維化為特征，導(dǎo)致多灶性膽管狹窄，狹窄上游膽管繼發(fā)節(jié)段性擴(kuò)張，典型病例在MRCP或ERCP上表現(xiàn)為膽管呈串珠樣改變；影像學(xué)檢查不典型或不能排除重疊綜合征、惡性腫瘤的病例，推薦行肝組織病理檢查進(jìn)行驗(yàn)證，PSC病理特征主要為中等大小的膽管至大膽管的向心性洋蔥皮樣纖維化阻塞，亦有小膽管型PSC，需引起重視[8]。(2)IgG4相關(guān)性硬化性膽管炎：IgG4相關(guān)性硬化性膽管炎是IgG4相關(guān)性疾病(IgG4-RD)的胰肝膽損害表現(xiàn)之一，IgG4-RD是一種多器官、多系統(tǒng)受累的進(jìn)行性炎癥伴纖維化和硬化的疾病，60%～90%的患者有多個(gè)臟器受累[9]。結(jié)合上述特點(diǎn)，肝外表現(xiàn)常成為IgG4相關(guān)性硬化性膽管炎鑒別診斷的突破點(diǎn)。最相關(guān)的肝外表現(xiàn)為自身免疫性胰腺炎(AIP)[10]，影像學(xué)可表明為胰腺?gòu)浡?臘腸樣)或局灶性腫大，其他腺體如淚腺、唾液腺、頜下腺、甲狀腺、垂體等出現(xiàn)腫大或占位及腹膜后纖維化亦支持該病診斷。IgG4-RD最具特征性的實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)為血清IgG4水平顯著升高，但其升高可見(jiàn)于多種疾病，特異性欠佳，因此應(yīng)盡可能獲得影像及組織學(xué)病理依據(jù)對(duì)該病進(jìn)行診斷。該病的病理特點(diǎn)為組織中可見(jiàn)大量淋巴細(xì)胞和漿細(xì)胞浸潤(rùn)，伴輪輻狀或席紋狀纖維化和硬化、閉塞性靜脈炎，浸潤(rùn)的IgG4+漿細(xì)胞/IgG+漿細(xì)胞>40%，且每高倍鏡視野下IgG4+漿細(xì)胞>10個(gè)。IgG4相關(guān)性硬化性膽管炎對(duì)糖皮質(zhì)激素治療反應(yīng)及預(yù)后一般優(yōu)于其他自身免疫性肝?。徽_診斷可避免因誤診為膽管和胰腺癌而導(dǎo)致患者接受Whipple等外科手術(shù)。(3)華支睪吸蟲(chóng)病：慢性華支睪吸蟲(chóng)感染可導(dǎo)致彌漫性膽管炎癥、肝內(nèi)膽管擴(kuò)張、膽管上皮腺瘤樣增生，甚至發(fā)展為膽汁淤積性肝硬化，合并膽管細(xì)胞癌[11]。進(jìn)食淡水生魚(yú)片的流行病學(xué)史能提供診斷依據(jù)，多次大便標(biāo)本或膽汁標(biāo)本發(fā)現(xiàn)蟲(chóng)卵可以確診。

少(罕)見(jiàn)病因往往是疑難膽汁淤積性肝病的重點(diǎn)，包括：(1)膽管結(jié)構(gòu)異常：膽管擴(kuò)張癥(BD，又稱膽管囊腫)是一種原發(fā)性膽管病變，主要表現(xiàn)為肝內(nèi)、外膽管單發(fā)或多發(fā)性局部擴(kuò)張，以腹痛、上腹部包塊和黃疸為三大臨床主征，20%～60%的BD患者可出現(xiàn)膽道結(jié)石、胰腺炎和癌變等并發(fā)癥[12]。BD Ⅴ型又稱為Caroli病，以肝內(nèi)膽管單發(fā)或多發(fā)性囊狀擴(kuò)張、常合并多發(fā)性腎囊腫為特征。Caroli病分為Ⅰ型和Ⅱ型，Ⅱ型稱Caroli綜合征，臨床上以肝細(xì)胞功能損傷輕、門(mén)靜脈不擴(kuò)張、肝大、肝硬度值低與門(mén)脈高壓程度重不相匹配為顯著特點(diǎn)，呈典型竇前性非硬化性門(mén)脈高壓改變。(2)浸潤(rùn)性疾病：約16%的朗格漢斯細(xì)胞組織細(xì)胞增多癥(LCH)患者累及肝臟和(或)脾臟[13]，肝臟受累在影像學(xué)上表現(xiàn)為肝大、結(jié)節(jié)樣/囊腫樣病變，晚期出現(xiàn)硬化性膽管炎改變，臨床表現(xiàn)為進(jìn)行性加重的膽汁淤積，是繼發(fā)性硬化性膽管炎的危重和疑難病因之一。肝臟受累的LCH常見(jiàn)于多系統(tǒng)LCH，可通過(guò)其他危險(xiǎn)器官受累進(jìn)行早期甄別，最常見(jiàn)的肝外表現(xiàn)為溶骨性病變，中樞性尿崩癥、皮疹、淋巴結(jié)腫大、脾腫大和蜂窩狀肺改變亦為L(zhǎng)CH重要的診斷線索。LCH的診斷基于病理活檢結(jié)果，優(yōu)選溶骨性病變或皮膚病變進(jìn)行活檢，并通過(guò)免疫組化(CD1α、S100和CD207)和電鏡檢查(Birbeck顆粒)進(jìn)行證實(shí)，疑難的病例常需多部位和多次活檢[14]。當(dāng)臨床高度懷疑組織細(xì)胞增多癥，但病理活檢不能確診LCH時(shí)，須注意與LCH同為組織細(xì)胞疾病和巨噬-樹(shù)突細(xì)胞系腫瘤L組的Erdheim-Chester病(ECD)，兩者受累器官高度重疊，但ECD的骨骼受累更常表現(xiàn)為長(zhǎng)骨對(duì)稱性骨硬化，組織病理檢查可見(jiàn)片狀泡沫狀組織細(xì)胞，免疫組化表達(dá)CD68和CD163[15]。(3)感染性疾?。篈IDS及其他形式免疫抑制相關(guān)的感染性膽管炎常表現(xiàn)為難以控制的、慢性的機(jī)會(huì)性感染，晚期可進(jìn)展為繼發(fā)性硬化性膽管炎，合并膽管消失，呈進(jìn)行性加重的膽汁淤積。免疫球蛋白、補(bǔ)體、炎癥因子、淋巴細(xì)胞亞群等檢查可初步篩查，基因檢測(cè)可發(fā)現(xiàn)原發(fā)性免疫缺陷的遺傳背景，如孟德?tīng)栠z傳易感分枝桿菌病、白細(xì)胞介素(IL)-2受體α(CD25)缺陷等。(4)血管性疾病:①缺血性膽管病：大膽管唯一血供來(lái)自肝動(dòng)脈，動(dòng)靜脈疾病(如動(dòng)脈炎、化療灌注損傷、動(dòng)靜脈畸形、遺傳性毛細(xì)血管擴(kuò)張癥等)可引起膽管周?chē)軈惭鳒p少，造成缺血性膽管病，臨床表現(xiàn)為梗阻性膽汁淤積，影像學(xué)表現(xiàn)為肝內(nèi)外膽管多處膽管狹窄，呈彌漫性不規(guī)則或串珠狀[16]。②門(mén)脈性膽管病變：動(dòng)靜脈與膽管解剖結(jié)構(gòu)毗鄰，相互伴行，門(mén)脈高壓且靜脈側(cè)支循環(huán)大量形成時(shí)，可能導(dǎo)致膽管狹窄、缺血損傷、纖維瘢痕形成，稱門(mén)脈性膽管病變[17]，其臨床特征同缺血性膽管病，但由于具有顯著的門(mén)脈高壓，門(mén)脈性膽管病變常按門(mén)脈高壓損傷類(lèi)型進(jìn)行鑒別診斷。

三、從常見(jiàn)病到罕見(jiàn)病，鑒別肝內(nèi)膽汁淤積

肝內(nèi)膽汁淤積在慢性肝病中普遍存在，感染(嗜肝和非嗜肝病毒、細(xì)菌及寄生蟲(chóng)等)、藥物損傷、自身免疫性疾病、酒精中毒、腫瘤和遺傳代謝等任何引起肝細(xì)胞和膽管細(xì)胞損害的因素均可導(dǎo)致肝內(nèi)膽汗淤積的發(fā)生[4]。常見(jiàn)病因方面，需重點(diǎn)注意原發(fā)性膽汁性膽管炎(PBC)和藥物性肝損傷。(1)PBC呈慢性進(jìn)行性膽汁淤積，血清中存在抗線粒體抗體(AMA)、M2型AMA、抗 Sp100或gp210抗體等特異性自身抗體，為重要診斷依據(jù)。當(dāng)臨床懷疑PBC，但特異性自身抗體陰性或不能排除重疊綜合征時(shí)，推薦采用肝組織病理活檢進(jìn)行驗(yàn)證。PBC組織學(xué)基本病理改變?yōu)榉腔撔云茐男阅懝苎?，小葉間膽管損傷，被密集淋巴組織細(xì)胞浸潤(rùn)圍繞，呈旺熾性膽管病變。(2)藥物性肝損傷診斷要點(diǎn)為因果關(guān)系和排除其他病因，部分患者存在遺傳學(xué)因素，如UGT1A1、ABCB11、ABCB4等基因缺陷或人類(lèi)白細(xì)胞抗原(HLA)系統(tǒng)基因多態(tài)性，識(shí)別遺傳學(xué)因素，有利于甄別易感人群，減少藥物性肝損傷的發(fā)生。

肝內(nèi)膽汁淤積少(罕)見(jiàn)病因包括：(1)免疫損傷：移植物抗宿主病(GVHD)發(fā)生于異基因移植術(shù)后，是由免疫系統(tǒng)識(shí)別異己的功能引發(fā)的多器官綜合征，主要靶器官為皮膚、胃腸道和肝臟。96%的肝臟受累患者有皮膚和(或)胃腸道受累，因此特征性皮疹和胃腸道表現(xiàn)?？商崾靖螕p傷為肝臟GVHD，有助于同肝竇阻塞綜合征和繼發(fā)感染相鑒別。確診需要行肝組織病理活檢，主要的組織學(xué)表現(xiàn)為廣泛的膽管損傷、膽管上皮細(xì)胞變性和脫落及小膽管淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)[18]。(2)浸潤(rùn)性疾?。毫紣盒越?rùn)均可導(dǎo)致肝內(nèi)膽汁淤積，血液系統(tǒng)惡性腫瘤常因發(fā)熱、貧血、出血和肝脾淋巴結(jié)腫大被識(shí)別。良性浸潤(rùn)性疾病如結(jié)節(jié)病是系統(tǒng)性肉芽腫性疾病，典型病理改變?yōu)槎喟l(fā)性非干酪樣上皮肉芽腫，肝外受累器官主要為肺部和淋巴結(jié)，肝臟受累時(shí)，非干酪樣上皮肉芽腫分布于匯管區(qū)和匯管區(qū)周?chē)?，伴小葉間膽管受損，小淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)[19]。(3)物質(zhì)沉積：淀粉樣變性臨床表現(xiàn)多樣，具有提示意義的臨床特征包括肝腫大(常伴無(wú)癥狀、無(wú)黃疸的高ALP和γ-GT血癥)、大量蛋白尿、心臟傳導(dǎo)異常和(或)心力衰竭、肌肉增大、蠟樣皮膚、周?chē)窠?jīng)病變等[20]，考慮到淀粉樣變的可能性，可通過(guò)組織病理活檢剛果紅染色和偏振光顯微鏡檢查進(jìn)行確診，再結(jié)合免疫組化、免疫固定電泳、流式細(xì)胞術(shù)、基因檢測(cè)等檢查結(jié)果進(jìn)行淀粉樣變性的具體分型。(4)內(nèi)分泌異常：以垂體柄阻斷綜合征[21]為典型，各種激素缺乏可導(dǎo)致新生兒肝內(nèi)膽汁淤積及成人期膽汁淤積性肝硬化，對(duì)伴生長(zhǎng)發(fā)育遲緩、低血糖的患者，應(yīng)早期進(jìn)行激素水平檢測(cè)，識(shí)別內(nèi)分泌異常。(5)遺傳代謝性疾?。哼z傳代謝性疾病所致的肝內(nèi)膽汁淤積癥是鑒別診斷的難點(diǎn)之一，以下將單獨(dú)進(jìn)行分析。

四、按γ-GT和總膽汁酸(TBA)水平分類(lèi)，分析遺傳代謝性疾病相關(guān)的膽汁淤積

見(jiàn)表1，按是否伴γ-GT和TBA水平升高，膽汁淤積可分為以下4類(lèi)：(1)低γ-GT、TBA正常或下降型：見(jiàn)于先天性膽汁酸合成(母核修飾、側(cè)鏈氧化)障礙，質(zhì)譜分析結(jié)果可發(fā)現(xiàn)異常膽酸，基因測(cè)序可進(jìn)行相互驗(yàn)證。先天性膽汁酸合成障礙早期診斷，并使用膽酸、鵝去氧膽酸等合適的替代治療方案，部分患者可獲得良好的治療效果。(2)低γ-GT、高TBA型：低γ-GT是遺傳代謝性疾病相關(guān)膽汁淤積的強(qiáng)烈提示指標(biāo)。見(jiàn)于膽固醇合成障礙、膽汁酸?；系K、除3型外的家族性肝內(nèi)膽汁淤積癥和關(guān)節(jié)彎曲-腎小管功能不全-新生兒膽汁淤積(ARC)。隨著基因測(cè)序和分析能力的發(fā)展，越來(lái)越多的低γ-GT型膽汁淤積的致病基因被發(fā)現(xiàn)和功能驗(yàn)證。(3)高γ-GT、TBA正?；蛳陆敌停阂?jiàn)于原發(fā)性特發(fā)性膽汁酸吸收不良(IBAM)，影響環(huán)節(jié)為膽汁酸腸道轉(zhuǎn)運(yùn)障礙，減少膽汁酸的腸肝循環(huán)。(4)高γ-GT、TBA升高型：涉及膽汁成分跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)障礙、小葉間膽管缺失、肝膽板畸形、能量代謝障礙和細(xì)胞物質(zhì)沉積多個(gè)方面。其中，Alagille綜合征[22]為常染色體顯性遺傳性疾病，肝組織病理突出特點(diǎn)為小葉間膽管缺失，伴特殊面容、骨骼異常、角膜后胚胎環(huán)、心血管體征和(或)結(jié)構(gòu)異常、腎小管功能損傷等系統(tǒng)性表現(xiàn)。肝腎纖維囊性病變(纖毛病)[23]為一組具有相類(lèi)似臨床特點(diǎn)和病理改變的疾病，致病基因仍在不斷發(fā)現(xiàn)中。如先天性肝纖維化，這組疾病呈現(xiàn)竇前性非硬化性門(mén)脈高壓典型特點(diǎn)，肝臟體積增大，組織病理檢查可見(jiàn)不規(guī)則、寬大纖維間隔圍繞肝結(jié)節(jié)呈七巧板樣結(jié)構(gòu)，纖維間質(zhì)中見(jiàn)不規(guī)則擴(kuò)張膽管。能量代謝障礙類(lèi)疾病多于嬰幼兒期起病，表現(xiàn)為低血糖、高乳酸血癥和代謝性酸中毒，神經(jīng)系統(tǒng)和肌肉常一同受累。大部分低血糖為伴血酮升高，低酮性低血糖強(qiáng)烈提示脂肪酸β-氧化障礙。細(xì)胞和物質(zhì)沉積類(lèi)疾病中，卟啉病常表現(xiàn)為光敏性皮疹、癥狀與體征分離的腹痛(疼痛劇烈而影像學(xué)檢查無(wú)器質(zhì)性疾病)；溶酶體貯積病具有脾大早于或重于肝大及骨痛的特點(diǎn)；纖維蛋白原貯積病的低纖維蛋白原血癥同其他凝血指標(biāo)不匹配。異常蛋白貯積病種類(lèi)繁多，正在通過(guò)免疫組化、電鏡檢查、基因測(cè)序逐漸認(rèn)知。

表1 遺傳代謝性疾病相關(guān)的膽汁淤積

圖1 膽汁淤積性肝病鑒別診斷的肝外線索

五、重視肝外表現(xiàn)，是部分膽汁淤積的鑒別突破點(diǎn)

結(jié)合上述分析，部分病因?yàn)橄到y(tǒng)性疾病，肝外表現(xiàn)常成為鑒別診斷的突破點(diǎn)，見(jiàn)圖1。

以上梳理了膽汁淤積的鑒別診斷思路并概述了其常見(jiàn)和少(罕)見(jiàn)病因，臨床特征是診斷的基礎(chǔ)，加之影像、病理、基因測(cè)序等實(shí)驗(yàn)室檢查相互驗(yàn)證，讓更多膽汁淤積病因得到確診。同時(shí)，隨著診斷技術(shù)的提高，更多的病因正在被探索和認(rèn)知。