張凱旋，耿巍，田祥，張旗，王瀟，宋偉麗

（保定市第一中心醫(yī)院心血管內(nèi)科，保定 071000）

心力衰竭是一種發(fā)病率及病死率都很高的臨床綜合征，其病因中冠心病和高血壓占大多數(shù)，尤其是冠心病心肌梗死后存活的患者，隨著醫(yī)療技術(shù)的發(fā)展，心肌梗死患者的存活率明顯提高，導(dǎo)致冠心病后心力衰竭的發(fā)病率也隨之明顯升高。有流行病學(xué)調(diào)查研究顯示[1]，因冠心病導(dǎo)致心力衰竭的患者約占心力衰竭患者總?cè)藬?shù)的55.7%。隨著人們生活方式的改變，冠心病的發(fā)病率呈逐年升高的趨勢，當(dāng)合并慢性心力衰竭時(shí)，其長期預(yù)后差。本研究主要探討在西藥常規(guī)治療的基礎(chǔ)上加用芪參益氣滴丸治療冠心病慢性心力衰竭的臨床療效?，F(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 入選2017年9月—2018年12月就診于保定市第一中心醫(yī)院心血管內(nèi)科的冠心病慢性心力衰竭患者300例，將其按隨機(jī)數(shù)字表法隨機(jī)分為對照組150例和試驗(yàn)組150例，對照組采用西藥常規(guī)治療，試驗(yàn)組在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上加用芪參益氣滴丸。兩組患者基線資料比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。見表1。本研究經(jīng)本院倫理委員會批準(zhǔn)（倫理批件號[2017]077號），患者或其家屬均簽署知情同意書。

表1 兩組患者基線資料比較Tab.1 Comparison of baseline data of patients between two groups 例

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn) 參照《中國心力衰竭診斷和治療指南2014》[2]，根據(jù)患者既往冠心病病史，結(jié)合臨床癥狀、體征及影像學(xué)檢查進(jìn)行診斷；參照2014《慢性心力衰竭中醫(yī)診療專家共識》[3]，中醫(yī)辨證分型為氣虛血瘀證者。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn) 1）年齡18歲至80歲。2）紐約心臟協(xié)會（NYHA）心功能分級Ⅱ-Ⅳ級。3）結(jié)合既往病史及影像學(xué)檢查，臨床判斷為冠心病所致慢性心力衰竭。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn) 1）心肌梗死后血流動力學(xué)不穩(wěn)定的急性心力衰竭。2）高血壓性心臟病，瓣膜性心臟病，先天性心臟病，擴(kuò)張性心肌病，心包疾病。3）嚴(yán)重的肝腎功能不全。4）合并血液、神經(jīng)、呼吸、消化或內(nèi)分泌等系統(tǒng)的嚴(yán)重疾病，腫瘤患者及精神病患者。5）正在服用與芪參益氣滴丸成分相似的中藥或中成藥。6）妊娠、哺乳期婦女。7）依從性差的患者。

1.5 治療方法 對照組參照《冠心病合理用藥指南》[4]及《中國心力衰竭診斷和治療指南2014》[2]根據(jù)患者病情應(yīng)用抗血小板藥物、硝酸酯類藥物、他汀類藥物、β-受體阻滯劑、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（ACEI）或血管緊張素受體拮抗劑（ARB）、螺內(nèi)酯、利尿劑等；試驗(yàn)組在上述治療的基礎(chǔ)上加用芪參益氣滴丸（天士力制藥集團(tuán)股份有限公司生產(chǎn)，國字準(zhǔn)號 Z20030139）口服，餐后 0.5 h服用，每次 1袋，每日3次，4周為1個(gè)療程，長期服用。

1.6 觀察指標(biāo)

1.6.1 療效評價(jià)指標(biāo) 左室射血分?jǐn)?shù)（LVEF）、左室舒張末內(nèi)徑（LVEDd）測定方法：采用美國GE公司Vivid E9型彩色多普勒超聲診斷儀，根據(jù)指南推薦使用改良Simpson法測量，由同一位超聲科醫(yī)生測量3次取平均值。血漿氨基末端腦鈉肽前體（NT-proBNP）測定方法：采取空腹肘靜脈血，使用羅氏公司（Roche）生產(chǎn)的試劑盒羅氏602進(jìn)行測定，正常值小于125 pg/mL。

1.6.2 安全性指標(biāo) 監(jiān)測試驗(yàn)組患者服藥期間的血常規(guī)、尿常規(guī)、肝腎功能、電解質(zhì)以及有無不良反應(yīng)等。

1.6.3 不良心血管事件 記錄兩組患者心源性死亡、因心血管疾病再住院、惡性心律失常的發(fā)生情況。

1.7 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 采用SPSS 20.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件對所得數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，計(jì)量資料采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)；重復(fù)測量設(shè)計(jì)資料的比較采用重復(fù)測量方差分析。計(jì)數(shù)資料采用構(gòu)成比或率表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)，以P＜0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 病例完成情況 入選300例患者，隨訪過程中試驗(yàn)組失訪3例，對照組失訪6例，最終291例完成試驗(yàn)，其中試驗(yàn)組147例，對照組144例。

2.2 兩組患者基線用藥情況的比較 對照組和試驗(yàn)組的基線用藥情況比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見表 2。

表2 兩組患者基線用藥情況比較Tab.2 Comparison of baseline medication of patients between two groups 例

2.3 兩組患者治療前后LVEF、LVEDd、NT-proBNP的比較 對照組和試驗(yàn)組的LVEF、LVEDd、NT-proBNP在治療前、治療6個(gè)月、治療12個(gè)月3個(gè)時(shí)間點(diǎn)兩兩比較都有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＜0.05）。兩組患者治療前3項(xiàng)指標(biāo)的比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。兩組患者在治療6個(gè)月及12個(gè)月后，試驗(yàn)組的LVEF均高于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；試驗(yàn)組的 LVEDd、NT-proBNP 均低于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表 3。

表3 兩組治療前后LVEF、LVEDd、NT-proBNP的比較（±s）Tab.3Comparison of LVEF，LVEDd，NT-proBNP between two groups before and after treatment（±s）

表3 兩組治療前后LVEF、LVEDd、NT-proBNP的比較（±s）Tab.3Comparison of LVEF，LVEDd，NT-proBNP between two groups before and after treatment（±s）

注：與本組治療前比較，*P＜0.05；與本組治療6個(gè)月比較，#P＜0.05；與對照組治療 6 個(gè)月比較，△P＜0.05；與對照組治療 12 個(gè)月比較，▲P＜0.05。

組別對照組例數(shù)1 4 4 N T-p r o B N P（p g/m L）治療前 4 2.4 3±1.0 6 6 1.7 4±2.7 0 1 6 3 4.6 6±1 9 2.8 4 6 個(gè)月 4 6.3 7±1.6 1* 5 8.2 2±1.7 2* 6 7 6.7 7±1 8 4.3 3*1 2 個(gè)月 4 9.7 8±1.7 3# 5 5.7 2±1.6 2# 3 7 2.1 6± 2 8.5 9#治療前 4 2.5 8±4.5 7 6 1.5 5±5.1 6 1 6 6 9.3 6±3 7 2.6 1 6 個(gè)月 4 7.1 2±3.9 1*△ 5 7.9 4±1.1 9*△ 5 3 9.6 3±1 2 1.0 5*△1 2 個(gè)月 5 2.8 2±2.6 7#▲ 5 3.1 4±2.2 1#▲ 2 7 5.1 3± 3 0.5 3#▲時(shí)間節(jié)點(diǎn)L V E F（%）L V E D d（m m）試驗(yàn)組1 4 7

2.4 兩組患者不良心血管事件發(fā)生率比較 兩組心源性病死率及惡性心律失常發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；試驗(yàn)組因心血管疾病再住院率（25.9%）明顯低于對照組（42.4%），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；試驗(yàn)組的不良心血管事件總發(fā)生率（29.3%）顯著低于對照組（47.2%），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表 4。

表4 兩組患者發(fā)生不良心血管事件比較Tab.4 Comparison of the adverse cardiovascular events of patients between two groups 例（%）

2.5 安全性觀察 試驗(yàn)期間未發(fā)現(xiàn)與芪參益氣滴丸明顯相關(guān)的嚴(yán)重不良反應(yīng)，且血常規(guī)、尿常規(guī)、肝功能、腎功能、電解質(zhì)未見明顯異常改變。僅有2例患者訴服藥后上腹部不適，未影響后續(xù)研究。

3 討論

近30年來，心力衰竭的主要病因已從風(fēng)濕性心臟瓣膜病轉(zhuǎn)為冠心病[5]，且冠心病引起的心力衰竭病死率明顯高于因其他病因引起的心力衰竭病死率[6]。有研究表明心肌梗死后心室重構(gòu)，即梗死區(qū)膨?。↖E）和整體心室擴(kuò)張（GVD）共同促使了心力衰竭的發(fā)生發(fā)展[7]，其機(jī)制為心肌細(xì)胞數(shù)量的減少、細(xì)胞外基質(zhì)及膠原纖維網(wǎng)的變化，基質(zhì)金屬蛋白酶、腫瘤壞死因子-α、白細(xì)胞介素-1β、內(nèi)皮素、一氧化氮等因子同樣參與心肌重塑的過程，并促進(jìn)心肌的纖維化[8]，心肌梗死恢復(fù)期過后發(fā)生的心力衰竭多與GVD過程中的心肌肥厚有關(guān)。當(dāng)?shù)竭_(dá)心肌肥厚晚期，心肌細(xì)胞營養(yǎng)供給相對不足，產(chǎn)生嚴(yán)重的心肌間質(zhì)纖維化，心臟收縮和舒張功能均嚴(yán)重受損，導(dǎo)致慢性心力衰竭發(fā)生[9]，所以為了延緩冠心病后慢性心力衰竭的發(fā)生發(fā)展，盡早的治療干預(yù)，對改善患者的遠(yuǎn)期預(yù)后有重要意義。雖然隨著心力衰竭治療理念的改變，心力衰竭的病死率和再住院率較過去有所下降，但心力衰竭患者的整體預(yù)后仍較差。國外研究顯示，日本的心力衰竭患者1年和3年病死率分別為 11.3%和 29.2%[10]；美國 70 歲以上的心力衰竭患者1年內(nèi)病死率可達(dá)22%[11]。中國有小規(guī)模臨床研究顯示，老年心力衰竭患者1年內(nèi)再住院率為 19.2%，病死率為 6.8%，2 年內(nèi)再住院率為 35.6%，病死率為20.5%[12]。因此心力衰竭的治療有待于更深入的研究，需發(fā)掘更有效的抗心力衰竭藥物。

近年來，隨著中醫(yī)學(xué)治療心力衰竭的發(fā)展，具有益氣活血化瘀功效的中成藥被廣泛應(yīng)用于心力衰竭的治療。芪參益氣滴丸是提取黃芪、丹參、三七、降香中的有效成分后制成的一種中成藥。其中黃芪甲苷是黃芪的主要活性物質(zhì)[13]，有研究表明[14]，黃芪甲苷可以使心肌細(xì)胞內(nèi)Ca2+降低，從而保護(hù)肥大的心肌細(xì)胞。還可通過下調(diào)磷酸化縫隙連接蛋白43的表達(dá)，發(fā)揮抑制心肌細(xì)胞凋亡的作用[15-16]。丹參的主要化學(xué)成分為丹參酮類及丹酚酸類。有研究通過建立家兔心肌梗死模型發(fā)現(xiàn)丹參酮ⅡA可促進(jìn)缺血區(qū)心肌血管內(nèi)皮細(xì)胞的再生，抑制缺血再灌注損傷造成的脂質(zhì)過氧化反應(yīng)，減輕心肌血管內(nèi)皮炎癥，從而起到保護(hù)心臟的作用[17]。有動物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)丹酚酸類可以通過調(diào)節(jié)介導(dǎo)和細(xì)胞凋亡相關(guān)的基因（主要為CXC趨化因子受體-4和B淋巴細(xì)胞瘤-2家族）表達(dá)，有效改善大鼠的心臟功能[18]。三七的含量最高的成分為三七總皂苷（PNS），有研究顯示PNS可降低心肌細(xì)胞Ca2+的濃度、抑制心肌間質(zhì)細(xì)胞膠原含量的增加，從而抑制心肌肥厚，延緩心肌重塑[19]。氧化應(yīng)激的過度激活是心肌重構(gòu)和心力衰竭發(fā)展惡化的重要因素。降香可通過降低氧化應(yīng)激抑制線粒體分裂和使細(xì)胞內(nèi)cAMP含量增加，擴(kuò)張外周血管，降低心臟后負(fù)荷，從而改善心肌重構(gòu)并增強(qiáng)心臟功能[20-21]。有動物實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)芪參益氣滴丸可以通過抑制膠原沉積、基質(zhì)蛋白的降解及心臟成纖維細(xì)胞、肌成纖維細(xì)胞增殖、分化，改善心肌梗死后大鼠心臟收縮與舒張功能[22]。綜上，芪參益氣滴丸可以通過多途徑、多靶點(diǎn)治療冠心病慢性心力衰竭。目前，已有臨床試驗(yàn)表明，在西藥常規(guī)治療的基礎(chǔ)上加用芪參益氣滴丸治療冠心病慢性心力衰竭可以改善患者心功能、提高臨床療效、增加運(yùn)動耐量及降低血漿NT-proBNP水平[23-24]，但隨訪時(shí)間偏短，本臨床試驗(yàn)隨訪時(shí)間延長，評價(jià)芪參益氣滴丸對冠心病心力衰竭長期預(yù)后的影響，結(jié)果顯示：試驗(yàn)組的LVEF、LVEDd、NT-proBNP的改善程度均優(yōu)于對照組；試驗(yàn)組的因心血管疾病再住院率及不良心血管事件的總發(fā)生率明顯低于對照組，且未見與芪參益氣滴丸明顯相關(guān)的嚴(yán)重不良反應(yīng)。

綜上所述，西藥常規(guī)治療聯(lián)合芪參益氣滴丸有助于改善冠心病慢性心力衰竭患者的心功能，降低因心血管疾病再住院率及不良心血管事件的總發(fā)生率，且有良好的安全性，值得在臨床上推廣應(yīng)用。