劉卓 陶金華 馬德寧 蔡奕波 蔣來 李德川 朱玉萍

神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤（neuroendocrine neoplasm，NEN）是一組起源于肽能神經(jīng)元和神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞，表現(xiàn)為從低度惡性到高轉(zhuǎn)移性的系列異質(zhì)性腫瘤，臨床上較為少見，可分布于消化道、肺、卵巢、乳腺、甲狀腺等處[1]。根據(jù)WHO 2019年版消化系統(tǒng)腫瘤分類標(biāo)準(zhǔn)[2]，NEN可分為神經(jīng)內(nèi)分泌瘤（neuroendocrine tumor，NET）和神經(jīng)內(nèi)分泌癌（neuroendocrine carcinoma，NEC）。NEC 惡性程度高，侵襲能力強(qiáng)，多數(shù)患者就診時(shí)就已經(jīng)出現(xiàn)轉(zhuǎn)移[2]。目前臨床上結(jié)直腸NEC較為少見，發(fā)病率為0.6%～3.9%，但因其具有分化差、侵襲性強(qiáng)、轉(zhuǎn)移早等特點(diǎn)而被逐漸重視[3]。本文回顧性分析28例結(jié)直腸NEC患者的臨床資料，以探討其臨床病理特征與預(yù)后的關(guān)系，現(xiàn)將結(jié)果報(bào)道如下。

1 對象和方法

1.1 對象 選取2012年1月1日至2020年7月31日在浙江省腫瘤醫(yī)院接受手術(shù)治療且術(shù)后病理證實(shí)為結(jié)直腸NEC的28例患者為研究對象，其中男17例，女11 例；年齡 34～81（56.4±12.6）歲；主要癥狀：腹痛 20 例，腹脹16例，大便次數(shù)增多6例，便血4例；腫瘤位置：結(jié)腸27例，直腸1例；就診時(shí)發(fā)生轉(zhuǎn)移14例，包括腹膜轉(zhuǎn)移4例、肺轉(zhuǎn)移1例、肝轉(zhuǎn)移4例、卵巢轉(zhuǎn)移2例、腹膜后淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移1例、腎上腺轉(zhuǎn)移1例、肝和卵巢同時(shí)轉(zhuǎn)移 1例；腫瘤最大直徑 5.4（3.0，6.2）cm；腫瘤類型：混合性腺神經(jīng)內(nèi)分泌癌（mixed adenoendocrine carcinoma，MANEC）11例，單純 NEC 17例；突觸素（synapsin，Syn）表達(dá)陽性22例；嗜鉻粒素A（chromogranin A，CGA）表達(dá)陽性17例；神經(jīng)元特異性烯醇化酶（neuron-specific enolase，NSE）表達(dá)陽性21例；中位 Ki-67 增殖指數(shù)55%；采取根治性手術(shù)切除14例，姑息性手術(shù)切除14例。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）臨床病理資料、手術(shù)過程、治療方案、隨訪記錄均完整；（2）未合并其他原發(fā)惡性腫瘤。本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會審查通過，所有患者簽署知情同意書。

1.2 資料收集 收集患者性別、年齡、臨床癥狀、病理學(xué)診斷結(jié)果以及腫瘤直徑、轉(zhuǎn)移、類型等資料，其中患者術(shù)后大體標(biāo)本的病理學(xué)診斷依據(jù)WHO 2019年版NEN分類及分級標(biāo)準(zhǔn)[2]。

1.3 術(shù)后隨訪 以術(shù)后出院為隨訪起始時(shí)間，采用門診復(fù)查、電話等方式進(jìn)行隨訪，截止時(shí)間為2020年7月31日，隨訪終點(diǎn)為腫瘤相關(guān)死亡，共隨訪1.8～77.7[19.6（7.7，42.6）個(gè)月。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS 23.0統(tǒng)計(jì)軟件。不同臨床病理特征患者術(shù)后3年累計(jì)生存率比較采用χ2檢驗(yàn)；繪制Kaplan-Meier生存曲線，采用log-rank檢驗(yàn)比較預(yù)后。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 不同臨床病理特征NEC患者術(shù)后3年累計(jì)生存率比較 就診時(shí)是否發(fā)生轉(zhuǎn)移以及不同腫瘤類型、Ki-67增殖指數(shù)的患者術(shù)后3年累計(jì)生存率比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05）；不同性別、年齡、腫瘤直徑以及Syn、CGA、NSE表達(dá)是否陽性患者術(shù)后3年累計(jì)生存率比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05），見表1。

表1 不同臨床病理特征NEC患者術(shù)后3年累計(jì)生存率比較[例（%）]

2.2 生存曲線分析 28例患者術(shù)后3年累計(jì)生存率為50.0%（14/28），見圖1。就診時(shí)發(fā)生轉(zhuǎn)移患者的預(yù)后明顯差于未轉(zhuǎn)移患者，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見圖2；MANEC患者的預(yù)后明顯差于單純NEC患者，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見圖3；Ki-67增殖指數(shù)＞55%的患者預(yù)后明顯差于≤55%的患者，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見圖 4。

圖1 28例結(jié)直腸神經(jīng)內(nèi)分泌癌（NEC）患者總體生存曲線

圖2 就診時(shí)是否發(fā)生轉(zhuǎn)移患者生存曲線比較

圖3 混合性腺神經(jīng)內(nèi)分泌癌（MANEC）與單純神經(jīng)內(nèi)分泌癌（NEC）患者生存曲線比較

圖4 Ki-67增殖指數(shù)＞55%與≤55%的患者生存曲線比較

3 討論

NEC是一組惡性程度較高、預(yù)后較差的NEN，可發(fā)生于全身各個(gè)部位，以消化道最為常見[1]。根據(jù)既往文獻(xiàn)報(bào)道，在所有結(jié)直腸惡性腫瘤中，結(jié)直腸NEC占比為0.1%～3.9%，男性多于女性，多見于60～70歲人群[4-5]；腫瘤位置主要在乙狀結(jié)腸、直腸，其次為盲腸，很少發(fā)生于橫結(jié)腸、降結(jié)腸[5]。本研究結(jié)果顯示，男女比為1.55:1，平均發(fā)病年齡為56.4歲，腫瘤位置多數(shù)在右半結(jié)腸。

NET可分為功能性和非功能性兩種。前者以類癌綜合征為主要表現(xiàn)，臨床表現(xiàn)為面色潮紅、腹瀉、哮喘、心悸等，既往文獻(xiàn)報(bào)道僅15%～18%的NET會出現(xiàn)類癌綜合征[6-7]，而結(jié)直腸NEC患者出現(xiàn)類癌綜合征的比例更低，部分文獻(xiàn)報(bào)道僅1.6%[3，8]。多數(shù)結(jié)直腸NEC患者臨床表現(xiàn)無特異性，主要為非特異性消化系統(tǒng)癥狀（腹痛、腹脹、食欲不佳等）和腫瘤相關(guān)癥狀（腹部包塊、消化道出血等）[9]，與普通腺癌難以鑒別，早期發(fā)現(xiàn)較為困難。本組病例無類癌綜合征表現(xiàn)，主要癥狀為腹痛、腹脹，其中6例患者因急性腸梗阻接受急診手術(shù)。結(jié)直腸NEC生物學(xué)行為差，易發(fā)生早期轉(zhuǎn)移。有文獻(xiàn)報(bào)道80%～93.4%的患者確診時(shí)已經(jīng)發(fā)生不同程度的轉(zhuǎn)移，其中79.2%的患者發(fā)生區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，38.5%～62.5%的患者出現(xiàn)肝轉(zhuǎn)移[10-11]。本研究發(fā)現(xiàn)就診時(shí)發(fā)生轉(zhuǎn)移14例，其中肝轉(zhuǎn)移、腹膜轉(zhuǎn)移占比最高，其他還包括卵巢轉(zhuǎn)移、肺轉(zhuǎn)移、腹膜后淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、腎上腺轉(zhuǎn)移，惡性程度較高。

Syn、CGA、NSE在NET中陽性率較高，可作為NET主要免疫組化標(biāo)志物。本研究28例患者Syn表達(dá)陽性22例，CGA表達(dá)陽性17例，NSE表達(dá)陽性21例，與相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道基本一致[12-13]。本研究結(jié)果表明，以上免疫組化指標(biāo)不能直接提示預(yù)后；但就診時(shí)是否發(fā)生轉(zhuǎn)移以及不同腫瘤類型、Ki-67增殖指數(shù)的患者術(shù)后3年累計(jì)生存率比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。結(jié)直腸MANEC較為罕見，患者就診時(shí)多為晚期，既往文獻(xiàn)報(bào)道近半數(shù)結(jié)直腸MANEC患者就診時(shí)出現(xiàn)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移或肝臟轉(zhuǎn)移，預(yù)后較差[14-15]。本研究結(jié)果也提示MANEC患者的預(yù)后明顯差于單純NEC患者。Ki-67增殖指數(shù)與NEC預(yù)后有關(guān)，既往學(xué)者發(fā)現(xiàn)Ki-67增殖指數(shù)＞60%的NEC患者預(yù)后明顯差于≤60%的患者[16]。本研究結(jié)果顯示28例患者中位Ki-67增殖指數(shù)為55%，Ki-67增殖指數(shù)＞55%的患者預(yù)后明顯差于≤55%的患者。

在NEC治療方面，強(qiáng)調(diào)多學(xué)科綜合治療[17-19]。目前對于可切除的結(jié)直腸NEC，無論腫瘤有無轉(zhuǎn)移，R0切除是目前首選治療方法，遵循結(jié)直腸癌根治性切除的原則。對于初診時(shí)存在轉(zhuǎn)移的患者，以內(nèi)科治療為主，包括化療、靶向治療、免疫治療等。部分回顧性研究結(jié)果提示，對于一些轉(zhuǎn)移負(fù)荷輕、Ki-67增殖指數(shù)較低、身體狀況良好的患者，即使初診時(shí)合并遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，仍可考慮包括姑息性手術(shù)切除的綜合治療方案[20-21]。本研究有14例同期轉(zhuǎn)移患者因存在腹脹等腸梗阻癥狀而接受姑息性手術(shù)，6例因急性腸梗阻接受急診手術(shù)，20例患者術(shù)后接受包括鉑類化療藥物在內(nèi)的全身治療方案。目前關(guān)于結(jié)直腸NEC的治療經(jīng)驗(yàn)較少，循證醫(yī)學(xué)依據(jù)也不是特別充分，建議臨床上通過多學(xué)科團(tuán)隊(duì)討論后制定個(gè)性化治療方案。

綜上所述，結(jié)直腸NEC是一類侵襲性強(qiáng)、惡性度高、預(yù)后不良的少見腫瘤，臨床表現(xiàn)無特異性，少數(shù)可以表現(xiàn)為類癌綜合征。就診時(shí)發(fā)生轉(zhuǎn)移、MANEC、Ki-67增殖指數(shù)增高的結(jié)直腸NEC患者預(yù)后較差。治療上強(qiáng)調(diào)多學(xué)科綜合診治，手術(shù)R0切除是目前首選治療方法。