邱美江，謝秀梅

(柳州市婦幼保健院 廣西科技大學(xué)附屬婦產(chǎn)醫(yī)院、兒童醫(yī)院，廣西 柳州 545001)

卵巢儲備功能是指卵巢內(nèi)留存的卵子數(shù)量和質(zhì)量，卵子數(shù)量減少，卵母細(xì)胞質(zhì)量下降，則發(fā)生儲備功能減退(Diminished ovarian reserve，DOR)，導(dǎo)致女性生殖內(nèi)分泌功能紊亂，生殖能力下降[1]。其主要臨床癥狀為40歲以下的女性出現(xiàn)月經(jīng)延后、經(jīng)量減少、閉經(jīng)等月經(jīng)改變，卵子質(zhì)量下降導(dǎo)致胚胎著床率降低，流產(chǎn)率增加，嚴(yán)重者繼發(fā)不孕[2-3]。西醫(yī)通過外源性激素調(diào)整月經(jīng)周期，調(diào)節(jié)HPO軸功能的激素替代療法[4-5]。對有生育要求的DOR患者進(jìn)行誘導(dǎo)排卵[6]。但是，臨床研究發(fā)現(xiàn)長期使用激素療法會導(dǎo)致患者血栓形成，增加心臟疾病及乳腺癌的發(fā)生率[7]。方劑、中成藥及針灸辨證治療卵巢儲備功能下降臨床已有大量應(yīng)用，療效肯定且無明顯副作用報(bào)道[8-10]。鄭偉等[11]認(rèn)為卵巢儲備功能下降的病機(jī)無外虛實(shí)兩端，虛者系腎虛為主，多臟腑功能失調(diào)并見，精氣血不足致胞宮失養(yǎng)；實(shí)者因氣血津液輸布代謝異常，引起氣滯、瘀血、痰飲瘀滯致胞脈不通。筆者臨床所見此病臨證以腎虛肝郁血瘀為主，采用四物二仙湯加減化裁效果良好，遂選取80例患者進(jìn)行對照研究，分析加味四物二仙湯治療卵巢儲備功能減退的有效性和安全性及其對患者激素分泌、卵巢血流和竇狀卵泡的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2019年1月至2020年8月于我院就診確診為卵巢儲備功能下降的患者80例。西醫(yī)診斷參照《生殖內(nèi)分泌學(xué)》[12]中DOR的診斷標(biāo)準(zhǔn)；中醫(yī)證候診斷標(biāo)準(zhǔn)主要參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則(試行)》[13]關(guān)于“月經(jīng)后期” “經(jīng)期延長”的相關(guān)內(nèi)容制定。所有入組患者均已婚，年齡<40歲，屬腎虛肝郁血瘀型，剔除合并生殖器官器質(zhì)性病變及合并多囊卵巢綜合征等其他內(nèi)分泌疾病者。經(jīng)院倫理委員會批準(zhǔn)并獲得患者知情同意后，采用分層區(qū)組隨機(jī)化方法，將80例患者分為兩組，每組各40例。觀察組年齡(34.31±4.85)歲，病程(1.06±0.27)年；對照組年齡(32.88±5.12)歲，病程(1.23±0.41)年，兩組年齡、病程比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2 治療方法

1.2.1 對照組：口服坤泰膠囊(國藥準(zhǔn)字Z20000083)，藥物組成為：熟地黃、黃連、白芍、黃芩、阿膠、茯苓，4粒/次，3次/d，連續(xù)服用3個月經(jīng)周期。

1.2.2 觀察組：采用加味四物二仙湯加減，藥物組成為：仙茅、仙靈脾、當(dāng)歸各10 g，巴戟天、鹿角霜、白芍各12 g，川芎9 g，熟地15 g，知母、黃柏各6 g，甘草5 g。隨癥加減，熱象較明顯者酌減仙茅藥量；腎精虧損明顯者酌加枸杞子12g、菟絲子15 g等；瘀血日久、經(jīng)色暗沉結(jié)塊者加三棱、莪術(shù)各10 g，丹參15 g；腎陰虛明顯者加女貞子、旱蓮草各12 g；腰部酸痛明顯者加續(xù)斷15 g，生杜仲、牛膝各12 g；氣滯胸痛腹脹者加香附10 g、延胡索12 g；神疲乏力明顯者加生黃芪15 g、陳皮9 g。每日1劑，水煎400 ml，分早晚2次溫服，每次200 ml，連服4周1個月經(jīng)周期后根據(jù)癥狀調(diào)方，共治療3個月經(jīng)周期。

1.3 觀察指標(biāo)及療效評定 記錄患者治療期間不良反應(yīng)及治療前后月經(jīng)周期和月經(jīng)量的變化。所有患者均于治療前和治療3 個周期后，于月經(jīng)第2～4天，采空腹靜脈血，檢測血清促卵泡激素(FSH)、促黃體生成素(LH)、雌二醇(E2)水平。

參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則(試行)》的量化評分原則對患者月經(jīng)延后、經(jīng)期縮短、經(jīng)量減少、少腹疼痛、經(jīng)暗有血塊、腰膝酸軟、潮熱盜汗、煩躁易怒、頭暈耳鳴、性欲減退、陰道干澀等癥狀進(jìn)行評分，記錄治療前后中醫(yī)癥狀積分變化。分別于治療前和治療3個周期后，行經(jīng)陰道彩色多普勒超聲檢測卵巢血流和卵巢竇狀卵泡(Antral follicle，AF)數(shù)量，卵巢動脈收縮期峰值流速(Peak systolic velocity,PSV)連續(xù)測量3次，卵巢動脈舒張末期流速(End-diastolic flow velocity，EDV)連續(xù)測量3次，取左側(cè)和右側(cè)卵巢3次測量的平均值。計(jì)算阻力指數(shù)(Resistance Index,RI)。

2 結(jié) 果

2.1 兩組患者治療前后月經(jīng)變化 見表1。治療前兩組月經(jīng)后期人數(shù)占比以及經(jīng)量減少人數(shù)占比差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。治療后觀察組月經(jīng)后期7～14 d及月經(jīng)后期>14 d患者占比均降低，與同組治療前及對照組治療后比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。治療后觀察組月經(jīng)量減少大于1/2和小于1/2患者占比均降低，與對照組治療后比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

表1 兩組患者治療前后月經(jīng)變化[例(%)]

2.2 兩組患者治療前后中醫(yī)癥狀積分比較 觀察組中醫(yī)癥狀積分(24.38±6.45)分，對照組中醫(yī)癥狀積分(25.26±5.29)分，兩組治療前中醫(yī)癥狀積分比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。服藥3個月經(jīng)周期后，兩組癥狀積分均下降。治療后觀察組中醫(yī)癥狀積分(9.33±3.27)分，低于對照組的(16.73±5.02)分，兩組間比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

2.3 兩組患者治療前后血清性激素指標(biāo)比較 見表2。治療前，兩組間FSH等3項(xiàng)指標(biāo)比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。LH和E2在治療前后比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。治療后兩組FSH均下降，觀察組FSH降至(12.07±2.29)mIU/ml，低于對照組，組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

表2 兩組患者治療前后血清性激素指標(biāo)比較

2.4 兩組患者治療前后卵巢血供和竇狀卵泡數(shù)變化 見表3。治療前，兩組間PSV、EDV、RI和竇狀卵泡數(shù)比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。治療后兩組的PSV和EDV均上升，觀察組治療后PSV、EDV與對照組比較均明顯升高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。治療后觀察組RI指數(shù)低于同期對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。治療后觀察組卵巢竇狀卵泡數(shù)量高于同期對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

表3 兩組患者治療前后卵巢血供和竇狀卵泡數(shù)比較

3 討 論

卵巢儲備功能下降在古籍中無對應(yīng)的病名，該病的主要異常表現(xiàn)是月經(jīng)異常、生育能力下降，屬于中醫(yī)學(xué)中“經(jīng)閉不通”“血滯”等范疇[14]。其病因除稟賦不足，外感淫邪外，現(xiàn)代人更可能由于七情內(nèi)傷、生活失度。現(xiàn)代社會生活節(jié)奏快、競爭激烈、身體精神壓力陡增。女性的心理調(diào)節(jié)能力差，憤怒焦慮等情志損傷更為嚴(yán)重[15]。

卵子是腎所藏之“陰精”，卵子排出依賴于腎陽的鼓動作用，腎陽虧虛，不能鼓舞腎陰滋育[16]。加味四物二仙湯用仙茅、仙靈脾、巴戟天溫壯腎陽，行推動之力，鹿角霜溫補(bǔ)督脈，調(diào)理沖任，滋陰填精以補(bǔ)血?dú)?，剛?cè)嵯酀?jì)，則陽氣自復(fù)，陰精自生。腎虛久病致瘀，血運(yùn)行不利而瘀滯沖任、胞脈。瘀血既是病理產(chǎn)物又是致病因素，影響了卵子的發(fā)育、排出以及受精卵的著床。四物二仙湯用當(dāng)歸、白芍補(bǔ)肝養(yǎng)血；川芎活血行氣，下調(diào)經(jīng)水，中開郁結(jié)；熟地滋腎水封填骨髓補(bǔ)益真陰且利血脈；方中加知母、黃柏以制仙茅、仙靈脾之燥且可滋腎陰；甘草調(diào)和諸藥，諸藥合用而溫陽補(bǔ)血解郁，調(diào)理沖任。

本研究發(fā)現(xiàn)，與對照組相比，觀察組不僅患者月經(jīng)后期、月經(jīng)減少得以改善，中醫(yī)癥狀積分降低，而且治療后血清促竇狀卵泡成熟激素明顯降低。FSH是垂體前葉嗜堿性細(xì)胞分泌的一種糖蛋白激素，可促進(jìn)各階段卵泡顆粒層細(xì)胞增生分化[17]。當(dāng)卵巢功能減退時，卵巢的分泌功能下降，卵巢反應(yīng)不良導(dǎo)致垂體分泌更多的促性腺激素FSH作用于卵巢，進(jìn)而使FSH升高。周笑梅等[18]認(rèn)為補(bǔ)腎中藥可以通過調(diào)整H-P-O軸的功能，從而改善激素的分泌。景彥林[19]觀察了滋腎清心湯對卵巢儲備下降小鼠的影響，檢測了小鼠血清中雌二醇、竇狀卵泡刺激素和抗苗勒管激素水平的變化，發(fā)現(xiàn)是通過調(diào)節(jié)Caspase-3的表達(dá)改善DOR小鼠卵巢儲備功能。

卵巢儲備功能減退的核心是卵泡數(shù)量的減少，通常認(rèn)為雙側(cè)卵巢的竇狀卵泡數(shù)量合計(jì)小于7個即影響受孕[20]。本研究也觀察了治療前后竇狀卵泡數(shù)量的變化，治療后觀察組卵巢竇狀卵泡數(shù)量增加，高于同組治療前和治療后同期對照組。其可能的機(jī)制是改善了卵巢的血供，多普勒超聲結(jié)果顯示加味四物二仙湯加減治療3個月經(jīng)周期后卵巢的收縮期峰值流速上升，阻力指數(shù)下降。加味四物二仙湯可以改善卵巢儲備功能下降患者月經(jīng)后期、經(jīng)量減少、煩躁易怒、陰道干澀等癥狀，降低FSH水平，改善卵巢血供，增加竇狀卵泡數(shù)量，治療期間未出現(xiàn)不良反應(yīng)，安全性良好。