茅旭紅，梅祖兵，杜培欣

混合痔目前常用的手術(shù)方式有外剝內(nèi)扎術(shù)、痔環(huán)切術(shù)和吻合器痔切除術(shù)等。混合痔術(shù)后疼痛一直是臨床上最為常見(jiàn)的并發(fā)癥，臨床上報(bào)道的緩解痔術(shù)后疼痛的措施有多種，包括術(shù)前瀉藥和硝酸甘油軟膏的使用等，術(shù)后口服止痛藥，緩解疼痛的療效各不相同。痔切除術(shù)后預(yù)防性使用抗生素也是臨床上的常規(guī)操作，最常用的藥物是甲硝唑，作用主要為抵御厭氧菌、腸道共生菌入侵從而防止手術(shù)傷口感染，也起到潛在地促進(jìn)傷口愈合和抗氧化作用。本文運(yùn)用Meta分析方法，探討甲硝唑?qū)旌现绦g(shù)后疼痛的療效。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)檢索

檢索2020年9月前PubMed、Embase及Cochrane Library數(shù)據(jù)庫(kù)中發(fā)表的比較甲硝唑治療III～I(xiàn)V度混合痔術(shù)后疼痛并評(píng)價(jià)其對(duì)疼痛緩解療效的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)(randomized controlled trial, RCT)。使用以下英文檢索詞進(jìn)行文獻(xiàn)檢索：metronidazole、hemorrhoid、hemorrhoidectomy、milligan morgan、fergusons、artery ligation、randomized controlled trials，并追溯相關(guān)文獻(xiàn)的參考文獻(xiàn)進(jìn)行手工檢索。

1.2 文獻(xiàn)納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

(1)納入標(biāo)準(zhǔn)：①RCT，研究設(shè)計(jì)對(duì)是否采用盲法及分配隱藏不做限制；②接受開(kāi)放性(Milligan-Morgan術(shù)或稱外剝內(nèi)扎術(shù))或閉合性痔切除術(shù)(Ferguson痔切除術(shù))的患者；③甲硝唑組患者術(shù)后口服或靜脈使用甲硝唑或/和使用其他常規(guī)治療，對(duì)照組使用安慰劑或/和常規(guī)治療；④術(shù)后疼痛在痔切除術(shù)后1周內(nèi)或/和2～4周的時(shí)間分別進(jìn)行評(píng)估。(2)排除標(biāo)準(zhǔn)：①非RCT的研究設(shè)計(jì)；②綜述、評(píng)論、讀者來(lái)信等無(wú)原創(chuàng)性數(shù)據(jù)或缺少結(jié)局變量數(shù)據(jù)的文獻(xiàn)；③重復(fù)發(fā)表的相關(guān)臨床試驗(yàn)。由2位作者獨(dú)立進(jìn)行文獻(xiàn)篩選、數(shù)據(jù)提取。當(dāng)遇到分歧時(shí)，由第3位作者進(jìn)行討論后最后一起進(jìn)行評(píng)判。

1.3 數(shù)據(jù)提取

2位研究者對(duì)納入文獻(xiàn)的數(shù)據(jù)進(jìn)行獨(dú)立提取。提取的內(nèi)容包括文獻(xiàn)的基線特征(作者，發(fā)表年份，試驗(yàn)國(guó)家)、病例資料信息(試驗(yàn)組與對(duì)照組的樣本量、手術(shù)類型)及結(jié)局評(píng)估特征(術(shù)后疼痛評(píng)估的時(shí)間點(diǎn))。

1.4 文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)

文獻(xiàn)偏倚評(píng)估采用Cochrane Handbook for Systematic Reviews of Interventions v5.1.0所推薦的“偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估”工具。具體評(píng)價(jià)包括以下內(nèi)容：隨機(jī)方法、分配隱藏方法、盲法的實(shí)施、結(jié)局?jǐn)?shù)據(jù)的完整性、選擇性報(bào)告研究結(jié)果以及其他偏倚的來(lái)源。所有評(píng)價(jià)條目依研究具體情況按“是”、“否”及“不清楚”進(jìn)行評(píng)價(jià)。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

用Stata 14.0軟件對(duì)患者術(shù)后疼痛采用視覺(jué)模擬評(píng)分法(visual analogue scale，VAS)進(jìn)行Meta分析。以術(shù)后疼痛評(píng)分作為結(jié)局變量，如果結(jié)局變量均為相同的連續(xù)性變量，則需計(jì)算加權(quán)均數(shù)差(weighted mean difference，WMD)，不同則需計(jì)算標(biāo)準(zhǔn)化均數(shù)差(standardized mean difference，SMD)。由于納入研究間存在一定的臨床異質(zhì)性，效應(yīng)指標(biāo)的合并采用隨機(jī)效應(yīng)模型。發(fā)表偏倚的檢測(cè)采用觀測(cè)漏斗圖的對(duì)稱性以及Begg′s檢驗(yàn)和Egger′s檢驗(yàn)完成。P<0.05表示差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索篩選和納入及偏倚評(píng)價(jià)

本研究共納入9篇文獻(xiàn)[1-9]，均為RCT，總共包括476例患者，其中甲硝唑組239例，對(duì)照組237例。納入研究的基線信息特征見(jiàn)表1。納入的RCT研究除部分未采用盲法外, 其余偏倚評(píng)價(jià)指標(biāo)均滿足,因是否使用盲法對(duì)結(jié)果的影響相對(duì)較小,故納入文獻(xiàn)的總體偏倚較小，為較高質(zhì)量的文獻(xiàn)。

表1 納入RCT的基線特征信息

2.2 術(shù)后1周內(nèi)疼痛情況

2.2.1 術(shù)后第1天 所有納入的9篇文獻(xiàn)均報(bào)道了術(shù)后第1天的疼痛情況，研究間存在異質(zhì)性(I2=89.9%,P<0.001),采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，結(jié)果顯示，甲硝唑組患者術(shù)后疼痛評(píng)分較對(duì)照組明顯降低(SMD=-0.68,95%CI：-1.33～-0.03；P<0.05)，見(jiàn)圖1。分析發(fā)現(xiàn)漏斗圖對(duì)稱，Begg′s檢驗(yàn)P>0.1， Egger′s檢驗(yàn)P>0.1，提示不存在發(fā)表偏倚。

圖1 術(shù)后第1天甲硝唑?qū)χ糖谐g(shù)后患者疼痛的Meta分析森林圖

2.2.2 術(shù)后第2天 有7篇文獻(xiàn)報(bào)道了術(shù)后第2天的疼痛情況，研究間存在異質(zhì)性(I2=89.2%,P<0.001),采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，結(jié)果顯示，甲硝唑組患者術(shù)后疼痛評(píng)分較對(duì)照組明顯降低(SMD=-0.94,95%CI：-1.66～-0.22；P<0.05)，見(jiàn)圖2。分析發(fā)現(xiàn)漏斗圖對(duì)稱，Begg′s檢驗(yàn)P>0.1， Egger′s檢驗(yàn)P>0.1，提示不存在發(fā)表偏倚。

圖2 術(shù)后第2天甲硝唑?qū)χ糖谐g(shù)后患者疼痛的Meta分析森林圖

2.3 術(shù)后2～4周疼痛情況

2.3.1 術(shù)后第7天 有7篇文獻(xiàn)報(bào)道了術(shù)后第7天的疼痛情況，研究間存在異質(zhì)性(I2=96.5%,P<0.001),采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，結(jié)果顯示，甲硝唑組患者術(shù)后疼痛評(píng)分較對(duì)照組明顯降低(SMD=-0.76,95%CI：-3.28～-0.25；P<0.05)，見(jiàn)圖3。分析發(fā)現(xiàn)漏斗圖對(duì)稱，Begg′s檢驗(yàn)P>0.1， Egger′s檢驗(yàn)P>0.1，提示不存在發(fā)表偏倚。

圖3 術(shù)后第7天甲硝唑?qū)χ糖谐g(shù)后患者疼痛的Meta分析森林圖

2.3.2 術(shù)后第14天 有4篇文獻(xiàn)報(bào)道了術(shù)后第7天的疼痛情況，研究間存在異質(zhì)性(I2=91.6%,P<0.001),采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析結(jié)果顯示，甲硝唑組患者術(shù)后疼痛評(píng)分較對(duì)照組明顯降低(SMD=-1.45,95%CI：-2.86～-0.03)，見(jiàn)圖4。分析發(fā)現(xiàn)漏斗圖對(duì)稱，Begg′s檢驗(yàn)P>0.1， Egger′s檢驗(yàn)P>0.1，提示不存在發(fā)表偏倚。

圖4 術(shù)后第14天甲硝唑?qū)χ糖谐g(shù)后患者疼痛的Meta分析森林圖

3 討論

本研究結(jié)果顯示,甲硝唑能顯著改善混合痔切除術(shù)后患者的疼痛，患者的疼痛評(píng)分在痔術(shù)后第1天、第2天、第7天和第14天較常規(guī)處理的患者有顯著降低。Solorio-López等[1]的研究顯示，口服甲硝唑的患者痔術(shù)后使用鎮(zhèn)痛藥的劑量明顯小于對(duì)照組(P<0.05)，并能更快地恢復(fù)日常活動(dòng)(P<0.05)。Basso等[2]進(jìn)行的一項(xiàng)隨機(jī)雙盲臨床試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，局部使用10%甲硝唑結(jié)合0.3%硝苯地平較局部單用0.3%硝苯地平能顯著改善痔術(shù)后1個(gè)月內(nèi)的傷口疼痛，使患者更早地排便，肛門炎性皮贅發(fā)生率更低。

甲硝唑?qū)χ绦g(shù)后的鎮(zhèn)痛作用機(jī)理目前尚不清楚?？赡苡幸韵?個(gè)機(jī)制可以解釋[10]。首先，甲硝唑可以通過(guò)抑制影響傷口愈合的腸道共生厭氧菌，防止術(shù)后傷口感染。其次，甲硝唑可能通過(guò)調(diào)節(jié)嗜中性粒細(xì)胞的活性而起到某種程度的抗炎作用，并能減少活性氧的釋放，然而甲硝唑如何與嗜中性粒細(xì)胞相互作用起到鎮(zhèn)痛作用目前尚無(wú)研究報(bào)道。研究也表明，局部使用甲硝唑也會(huì)使痔術(shù)后疼痛減輕，因局部給藥可以降低全身不良反應(yīng)。

本研究的優(yōu)勢(shì)包括：(1)納入的文獻(xiàn)均為高質(zhì)量的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，可信度較強(qiáng)；(2)文獻(xiàn)檢索較全面，未設(shè)置語(yǔ)言限制，減少了選擇性偏倚的發(fā)生，使結(jié)果更可靠。

本研究存在局限包括：(1)由于文獻(xiàn)信息過(guò)少，未對(duì)甲硝唑口服和局部使用的療效做進(jìn)一步比較；(2)未對(duì)甲硝唑使用的劑量和療程做進(jìn)一步分析；(3)對(duì)不同手術(shù)方式后使用甲硝唑止痛療效的區(qū)別未給予分析；(4)有文獻(xiàn)報(bào)道不同的甲硝唑給藥方式對(duì)痔術(shù)后疼痛的療效不同[11]，本研究因缺少足夠的文獻(xiàn)，故未對(duì)不同的甲硝唑的給藥方式的療效加以評(píng)價(jià)，今后隨著相關(guān)研究不斷增加，對(duì)以上不足可以做相關(guān)的更新分析說(shuō)明。

綜上所述，基于目前的證據(jù)認(rèn)為，甲硝唑能顯著改善混合痔術(shù)后患者的疼痛，是一種有效的改善痔切除術(shù)后疼痛的方法，值得進(jìn)一步研究推廣。