陳文虎，劉藝舟，孫紅斌，2

(1.西南醫(yī)科大學(xué)臨床醫(yī)學(xué)院，四川 瀘州 646000；2.四川省醫(yī)學(xué)科學(xué)院·四川省人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，四川 成都 610072)

自身免疫性腦炎(Autoimmune encephalo-pathies，AE)是一種由自身免疫機(jī)制異常介導(dǎo)的神經(jīng)系統(tǒng)炎癥性疾病[1～3]?？筃-甲基-D-天門冬氨酸受體(N-methyl-D-aspartate receptor，NMDAR)腦炎是AE中最常見的類型，約占AE患者的80%[4]，其臨床表現(xiàn)多樣化，可呈急性或亞急性起病，常見臨床表現(xiàn)為精神行為異常、癲癇發(fā)作、認(rèn)知功能異常、中樞性通氣不足及運動和意識障礙等[5，6]。部分抗NMDAR腦炎患者腦電圖有“δ”刷改變[7]，可合并畸胎瘤[8]。本文對我院確診的54例抗NMDAR腦炎患者的人口學(xué)、臨床表現(xiàn)、腦脊液、腦電圖特征和影像學(xué)表現(xiàn)進(jìn)行分析，為臨床早期診斷、預(yù)后評估提供一定幫助。

1 資料與方法

1.1 一般資料2014年1月至2020年6月于四川省人民醫(yī)院住院確診的54例抗NMDAR腦炎患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：符合Graus提出的診斷標(biāo)準(zhǔn)[9]：①臨床表現(xiàn)具備以下6項主要癥狀中的1項或多項，包括精神行為異?；蛘J(rèn)知功能障礙、語言障礙、癲癇發(fā)作、運動障礙、意識改變、自主神經(jīng)功能障礙或中樞性通氣不足；②血清或腦脊液抗NMDAR抗體陽性。排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并其它自身免疫抗體陽性腦炎；②代謝性與中毒性腦??；③其他神經(jīng)系統(tǒng)變性和遺傳性疾病。該研究得到了四川省人民醫(yī)院倫理審查委員會的批準(zhǔn)。

1.2 方法回顧性分析54例抗NMDAR腦炎患者的臨床資料，包括人口學(xué)特征、前驅(qū)癥狀、臨床表現(xiàn)、血清或腦脊液神經(jīng)自身免疫抗體、腦電圖、影像學(xué)、治療和預(yù)后。

1.3 評價標(biāo)準(zhǔn)①治療方式及復(fù)發(fā)定義[4]：一線免疫治療定義為單獨或聯(lián)合糖皮質(zhì)激素、免疫球蛋白或血漿置換治療；二線免疫治療定義為利妥昔單抗或環(huán)磷酰胺單獨或聯(lián)合使用；復(fù)發(fā)定義為至少2個月的好轉(zhuǎn)或穩(wěn)定后出現(xiàn)新的臨床癥狀或原有臨床癥狀較前加重。②預(yù)后評估：采用改良Rankin量表(mRS)評價患者神經(jīng)功能，0～2分為預(yù)后良好，3～6分為預(yù)后不良或死亡[10～12]。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法采用SPSS 23.0統(tǒng)計軟件分析數(shù)據(jù)。計量資料比較采用秩和檢驗；計數(shù)資料比較采用χ2檢驗或Fisher精確檢驗。P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 抗NMDAR腦炎人口學(xué)特征及臨床特點54例抗NMDAR腦炎患者，中位發(fā)病年齡23.5歲(6～80歲)，男性31例(57%)。33例(61%)伴前驅(qū)癥狀，其中發(fā)熱20例(37%)，頭痛19例(35%)，上呼吸道感染7例(13%)，腹痛、腹瀉、嘔吐等消化道癥狀4例(7%)，1例女性發(fā)病前2周有HPV疫苗接種史。39例(72%)表現(xiàn)為癲癇發(fā)作，局灶性癲癇14例(26%)，全面性癲癇25例(46%)，癲癇持續(xù)狀態(tài)8例(15%)。36例(67%)伴精神行為異常，33例(61%)伴意識障礙，23例(43%)出現(xiàn)運動障礙，28例(52%)伴言語障礙，自主神經(jīng)功能障礙15例(28%)，認(rèn)知功能障礙19例(35%)，28例(52%)出現(xiàn)中樞性通氣不足。36例(67%)合并不同類型并發(fā)癥，其中肺部感染23例(43%)，膿毒性休克3例(6%)，呼吸衰竭5例(9%)，電解質(zhì)代謝異常13例(24%)，焦慮抑郁等情緒障礙5例(9%)，肝功能損害5例(9%)，泌尿系統(tǒng)感染3例(6%)。8例(15%)合并不同類型腫瘤，畸胎瘤4例，垂體瘤、小腸腫瘤、子宮肌瘤、肺癌各1例。

2.2 輔助檢查情況54例患者均行CSF或血清抗體檢測、頭顱磁共振(MRI)檢查及常規(guī)腦電圖或視頻腦電圖檢查。43例(80%)出現(xiàn)腦脊液異常，36例(67%)為腦脊液白細(xì)胞數(shù)升高，腦脊液蛋白升高13例(24%)，腦脊液壓力升高2例(4%)。54例(100%)腦脊液抗NMDAR抗體呈陽性，31例(57%)血清抗NMDAR抗體呈陽性。45例(83%)腦電圖異常，22例(41%)表現(xiàn)為局灶性或彌漫性慢波，18例(33%)表現(xiàn)為癲癇樣放電，5例(9%)為異常“δ刷”。27例(50%)患者頭顱MRI結(jié)果異常，病灶表現(xiàn)為T1低信號、T2高信號，F(xiàn)LAIR相呈高信號，病灶分布位置：額葉12例、顳葉6例，海馬、深部白質(zhì)、基底節(jié)各5例，頂葉4例、枕葉 3例、腦干及小腦各1例，病灶可呈多發(fā)性改變。

2.3 治療及預(yù)后

2.3.1免疫治療 54例患者中4例(7%)拒絕行免疫治療，50例(93%)行一線免疫治療，其中7例(13%)單用大劑量糖皮質(zhì)激素沖擊治療，5例(9%)單用靜注人免疫球蛋白(IVIG)治療，38例(70%)聯(lián)合應(yīng)用糖皮質(zhì)激素沖擊及 IVIG 治療，9例(17%)因聯(lián)合應(yīng)用糖皮質(zhì)激素沖擊和IVIG 治療后癥狀無明顯緩解或病情加重行血漿置換治療。2例行一線免疫治療后癥狀無明顯改善予以二線免疫治療(均為環(huán)磷酰胺)。4例予嗎替麥考酚酯治療。

2.3.2抗癲癇治療 39例(72%)伴癲癇發(fā)作，7例經(jīng)免疫治療后癲癇未再發(fā)作，余32例行抗癲癇治療，20例單用1種抗癲癇藥物、12例聯(lián)合2種抗癲癇藥物治療。

2.3.3預(yù)后 4例失訪，中位隨訪時間29月(3～58月)，37例(74%)預(yù)后良好(mRS≤2分)，13例(26%)預(yù)后不良(mRS≥3分)，3例死亡，1例死于呼吸循環(huán)衰竭，2例死于重癥肺炎，4例復(fù)發(fā)，1例復(fù)發(fā)患者合并小細(xì)胞肺癌，另3例復(fù)發(fā)后加用嗎替麥考酚酯治療后癥狀緩解。對50例抗NMDAR腦炎預(yù)后良好組與預(yù)后不良組進(jìn)行比較分析，抗NMDAR腦炎預(yù)后良好組的前驅(qū)癥狀出現(xiàn)率、ICU入住率、發(fā)病年齡、住院期間mRS評分、中樞性通氣不足發(fā)生率顯著低于預(yù)后不良組(P<0.05)。見表1。

表1 抗NMDAR腦炎預(yù)后良好組與預(yù)后不良組比較

3 討論

本研究抗NMDAR腦炎患者中，61%患者伴前驅(qū)癥狀、35%患者認(rèn)知功能障礙、52%患者表現(xiàn)為言語障礙、61%表現(xiàn)為意識障礙，與Wang等研究結(jié)果相似[13]。而精神行為異常比例67%、癲癇發(fā)作率72%，與Titulaer等研究結(jié)果基本一致[6]。本組54例患者中發(fā)現(xiàn)8例(15%)合并不同類型腫瘤，其中畸胎瘤4例，垂體瘤、小腸腫瘤、子宮肌瘤、肺癌各1例，畸胎瘤最常見，腫瘤患病率及畸胎瘤比例均低于Titulaer等報道[6]。Dalmau等研究發(fā)現(xiàn)，黑人女性比其他種族的患者更有可能患有潛在的卵巢畸胎瘤[5]，這表明抗NMDAR腦炎患者的腫瘤患病率及畸胎瘤比例可能與特定種族、地域、其他遺傳因素相關(guān)。

54例患者腦脊液抗NMDAR抗體均為陽性，高于血清陽性率57%，與Dalmau等報道相近[5]。Dalmau等研究提示頭顱MRI檢查提示病灶分布缺乏特異性，約50%患者頭顱MRI無明顯病變，另50%患者在海馬、小腦或大腦皮層、額葉、基底節(jié)和島葉、腦干以及脊髓(罕見)等部位MRI檢查提示T2或FLAIR高信號[8]。本研究中50%患者頭顱MRI檢查結(jié)果異常，病灶主要表現(xiàn)為T2高信號、FLAIR相高信號，病灶以額葉、顳葉、頂葉、海馬等部位常見，可呈多發(fā)性改變。Dalmau等研究報道大多數(shù)患者腦電圖均有異常表現(xiàn)，但為非特異性，主要表現(xiàn)為慢波、癲癇樣放電[14]。Wang等研究的腦電圖檢查異常率86%，其中慢波71%，癲癇樣放電27%[13]。本研究83%患者腦電圖異常，與Wang等研究基本相似，但局灶性或彌漫性慢波比例(41%)低于Wang等報道[13]，可能與腦電圖監(jiān)測時間和次數(shù)不足相關(guān)。

本組54例患者，失訪4例，余50例中位隨訪29個月后，74%患者預(yù)后良好。與Titulaer等大樣本研究報道的預(yù)后基本一致[6]。本研究對抗NMDAR腦炎患者預(yù)后良好組與預(yù)后不良組進(jìn)行統(tǒng)計分析，結(jié)果表明發(fā)病年齡大、住院期間mRS評分高、前驅(qū)癥狀明顯、入住ICU、中樞性通氣不足提示預(yù)后不良，Titulaer等研究提示早期治療和未入重癥監(jiān)護(hù)病房是預(yù)后良好的預(yù)測因素[6]。而中國西南地區(qū)一項關(guān)于抗NMDAR腦炎研究提示年齡大、住院時間長、記憶障礙、意識減退、中樞性通氣不足、并發(fā)癥、腦脊液結(jié)果異常與預(yù)后不良相關(guān)[13]。

綜上所述，抗NMDAR腦炎的臨床表現(xiàn)多樣化，大部分患者伴前驅(qū)癥狀，頭顱MRI檢查及腦電圖檢查異常率高，但相對缺乏特異性。目前確診在臨床表現(xiàn)基礎(chǔ)上主要依靠抗NMDAR抗體檢測。部分患者可合并腫瘤，最常見為畸胎瘤?；颊甙l(fā)病年齡大，住院期間mRS評分高、前驅(qū)癥狀明顯、入住ICU、發(fā)生中樞性通氣不足可能提示該病預(yù)后不良。經(jīng)及時綜合治療，大部分患者預(yù)后良好。