王奕翔，武露明，王一青，張學(xué)紅*

多囊卵巢綜合征(polycystic ovary syndrome，PCOS)是女性常見的生殖內(nèi)分泌疾病，其患病率在8%～13%，是育齡婦女不孕的主要原因[1]。PCOS是一種高度異質(zhì)性的疾病，其特征是排卵功能障礙、高雄激素血癥和多囊卵巢形態(tài)。臨床特征主要包括月經(jīng)失調(diào)、繼發(fā)性閉經(jīng)、血清激素異常、多毛、痤瘡、肥胖和不孕[2]。多數(shù)PCOS婦女出現(xiàn)以胰島素抵抗(insulin resistance，IR)和代償性高胰島素血癥為特征的代謝功能障礙，且罹患其他合并癥的風(fēng)險(xiǎn)更高，例如肥胖癥、代謝綜合征、2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus，T2DM)、心腦血管疾病、以及癌癥等[2-3]。盡管其發(fā)病機(jī)理尚未明確，但通常PCOS與IR、高雄激素血癥、慢性炎癥、氧化應(yīng)激(oxidative stress，OS)等相關(guān)。OS反映了活性氧/氮物質(zhì)(reactive oxygen/nitrogen species，ROS/RNS)的產(chǎn)生和清除之間的不平衡，導(dǎo)致氧化還原途徑的破壞和分子損傷，是多種人類疾病主要的病理生理機(jī)制[4-5]。OS被認(rèn)為是PCOS發(fā)病機(jī)制的潛在因素。OS升高參與排卵障礙的機(jī)制，也與IR、高雄激素血癥和肥胖等相關(guān)[4，6]。

1 線粒體

線粒體是產(chǎn)生能量的細(xì)胞器，對(duì)于大多數(shù)體細(xì)胞至關(guān)重要[7]。線粒體參與真核細(xì)胞代謝，是真核細(xì)胞細(xì)胞質(zhì)中有氧呼吸的主要部位。它以線粒體DNA(mitochondrial DNA，mtDNA)的形式擁有自己的基因組。mtDNA是具有16 569個(gè)堿基對(duì)的分子，編碼22個(gè)tRNA，2個(gè)rRNA和13個(gè)多肽，對(duì)于生成三磷酸腺苷(adenosine triphosphate，ATP)十分重要[8]。線粒體在哺乳動(dòng)物細(xì)胞中通過氧化磷酸化(oxidative phosphorylation，OXPHOS)提供大部分能量[8]。除產(chǎn)生能量外，線粒體也是產(chǎn)生活性氧(reactive oxygen species，ROS)的主要場(chǎng)所。ROS可以調(diào)節(jié)許多細(xì)胞功能，包括自噬和抗菌作用，并在各種途徑中充當(dāng)信號(hào)分子。線粒體還參與鈣穩(wěn)態(tài)、信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)、底物氧化，并參與調(diào)節(jié)細(xì)胞周期，細(xì)胞增殖的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，并在細(xì)胞能量代謝和凋亡中起重要作用[5，7-8]。

2 多囊卵巢綜合征的能量與代謝

2.1 胰島素抵抗

胰島素是一種合成代謝激素，已知在許多組織的代謝途徑和蛋白質(zhì)合成的調(diào)節(jié)中起主要作用。IR是指胰島素作用對(duì)靶組織中葡萄糖、蛋白質(zhì)和脂質(zhì)代謝的相對(duì)損害，在一定濃度的胰島素作用下，細(xì)胞無法對(duì)胰島素的正常作用做出應(yīng)答，導(dǎo)致葡萄糖的轉(zhuǎn)移和利用功能異常的一種生理狀態(tài)[4-5]。PCOS患者的IR是由胰島素信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)受體缺陷引起的，其中絲氨酸磷酸化升高，蛋白激酶活性降低[9]。IR被認(rèn)為是PCOS發(fā)生的核心機(jī)制。IR會(huì)導(dǎo)致代償性高胰島素血癥，通過自身受體或胰島素生長(zhǎng)因子(insulin growth factor，IGF-1)受體，增加促黃體生成激素(luteinizing hormone，LH)刺激產(chǎn)生雄激素。與對(duì)照組相比，PCOS婦女的肥胖、代謝綜合征和糖尿病的患病率增加，而這些代謝異常主要與IR有關(guān)[9]。IR也會(huì)增加雄激素水平，增加代謝紊亂、心血管疾病和腫瘤的風(fēng)險(xiǎn)[5]。

2.2 血脂異常與肥胖

POCS婦女血脂異常、肥胖和向心性肥胖的患病率較高[9]。血脂異常是PCOS中最常見的代謝異常，約70%的PCOS婦女處于臨界或高血脂水平[10],常見脂質(zhì)模式包括高密度脂蛋白(high-density lipoprotein，HDL)和高密度脂蛋白膽固醇(HDL cholesterol，HDL-C)降低，總膽固醇(total cholesterol，TC)、低密度脂蛋白膽固醇(low-density lipoprotein cholesterol，LDL-C)、甘油三酯(triglyceride，TG)、非高密度脂蛋白膽固醇(non-HDL-C)和脂蛋白(apolipoprotein B，Apo B)升高[3，10-11]。PCOS婦女具有更高的LDL-C和non-HDL-C，而與體質(zhì)量指數(shù)(body mass index，BMI)不相關(guān)[3]。IR和雄激素過多都會(huì)影響脂肪細(xì)胞的功能[9]。已知脂質(zhì)相關(guān)基因的變化與PCOS的IR、高雄激素血癥、OS和不孕癥有關(guān)[11]。約有80%的PCOS婦女超重或肥胖，其中60%～70%是IR[3]。肥胖會(huì)導(dǎo)致來自脂肪細(xì)胞的游離脂肪酸(free fatty acid，F(xiàn)FA)增加，進(jìn)一步降低葡萄糖的利用率并加劇IR。IR促進(jìn)前脂肪細(xì)胞向脂肪細(xì)胞分化，尤其是腹部脂肪細(xì)胞，促進(jìn)PCOS女性內(nèi)臟型肥胖的發(fā)展[9]。而雄激素可能會(huì)抑制非肥胖健康女性的前脂肪細(xì)胞分化。血脂異常還與PCOS婦女的腹型肥胖有關(guān)，PCOS婦女的腰臀比更高。而脂肪細(xì)胞也影響血脂水平并分泌一系列炎性脂肪因子，提示脂肪因子與PCOS中的炎癥有關(guān)[3，12]。

2.3 脂肪因子和炎癥

高雄激素血癥和(或)體重增加引起的肥厚脂肪組織釋放幾種脂肪因子和炎癥介質(zhì)，導(dǎo)致IR或高胰島素血癥，從而促進(jìn)卵巢額外分泌雄激素[9]。脂肪組織能釋放50多種細(xì)胞因子、急相蛋白和其他炎癥介質(zhì)，這些介質(zhì)具有自分泌，旁分泌或全身功能，并影響葡萄糖代謝，能量平衡以及促炎或抗炎活動(dòng)。在PCOS中，C反應(yīng)蛋白(C-reactive protein，CRP)、白介素(interleukin，IL)-1β、IL-6、IL-7、腫瘤壞死因子(tumor necrosis factor alpha，TNF-α)、單核細(xì)胞趨化蛋白(monocyte chemotactic protein 1，MCP-1)等炎性指標(biāo)水平輕微或顯著增加，反映出輕度的慢性炎癥[9]。這些產(chǎn)物與PCOS的代謝和卵巢功能障礙的發(fā)展有關(guān)，例如IR、T2DM、心血管高危因素、雄激素過多和無排卵[9]。有證據(jù)表明PCOS與促炎狀態(tài)有關(guān)或PCOS中炎癥細(xì)胞對(duì)細(xì)胞因子和趨化因子的敏感性升高，而肥胖(尤其是腹型肥胖)是最嚴(yán)重的誘因，肥胖癥的促炎狀態(tài)促進(jìn)IR[9]。并且炎癥可能與雄激素過多直接相關(guān)[9]。

2.4 激素水平

多數(shù)PCOS婦女的促卵泡激素(follicle-stimulating hormone，F(xiàn)SH)正常或降低，睪酮、LH和LH/FSH顯著升高[13]。5%～25%的女性受多毛癥影響，通常是由PCOS引起，約70%的PCOS婦女體內(nèi)雄激素生成過多[3，12]。高雄激素血癥是卵巢雄激素分泌增加的結(jié)果，卵巢是PCOS高雄激素血癥的主要來源，但仍有20%～30%的腎上腺雄激素過多，提示腎上腺皮質(zhì)功能亢進(jìn)。IR和腹型肥胖刺激PCOS婦女卵巢和腎上腺產(chǎn)生雄激素，而雄激素升高進(jìn)一步增加腹型肥胖和炎癥[2，12]。由于卵巢的雄激素分泌增加，高雄激素血癥可能會(huì)因IR狀態(tài)而惡化[9]。

2.5 其他合并癥

PCOS婦女罹患其他合并癥的風(fēng)險(xiǎn)更高，例如肥胖癥、代謝綜合征、T2DM、妊娠糖尿病和其他妊娠相關(guān)的并發(fā)癥、心腦血管疾病、非酒精性脂肪肝疾病、靜脈血栓栓塞以及癌癥等[2-3]。PCOS婦女中T2DM的風(fēng)險(xiǎn)比健康對(duì)照者高5～10倍[11]。PCOS血脂異常升高會(huì)增加PCOS婦女罹患心腦血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)。PCOS可能合并一些惡性病變，例如子宮內(nèi)膜癌、乳腺癌和卵巢癌等。多項(xiàng)研究表明，PCOS可能增加子宮內(nèi)膜癌發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)，激素水平異常、IR、高胰島素血癥甚至肥胖被認(rèn)為是PCOS患者子宮內(nèi)膜癌發(fā)病的潛在誘因[4]。

3 線粒體功能障礙與多囊卵巢綜合征

PCOS患者的OS水平較正常人明顯升高，而OS水平也與肥胖、IR、高雄激素血癥和慢性炎癥顯著相關(guān)[4]。線粒體是一種動(dòng)態(tài)細(xì)胞器，它負(fù)責(zé)產(chǎn)生大部分可誘導(dǎo)OS的ROS，并且與IR相關(guān)[14]。因此，線粒體可能是PCOS發(fā)病機(jī)理的主要參與者。線粒體功能障礙有多種定義，包括線粒體標(biāo)志物的mtDNA拷貝數(shù)減少、線粒體轉(zhuǎn)運(yùn)RNA(mitochondrial transfer RNA，mt-tRNA)變異、蛋白水平變化、OXPHOS復(fù)合物活性缺陷、線粒體大小和形狀的改變或線粒體產(chǎn)生ROS機(jī)制受損[14]。線粒體功能障礙還與PCOS相關(guān)的T2DM、動(dòng)脈粥樣硬化、代謝綜合征和癌癥等的發(fā)病機(jī)制有關(guān)。此外，線粒體對(duì)環(huán)境變化敏感，負(fù)責(zé)滿足各種重要器官的能量需求，可能增強(qiáng)了線粒體在PCOS及其相關(guān)合并癥發(fā)病機(jī)理中的關(guān)鍵作用。

3.1 多囊卵巢綜合征和線粒體基因組異常

PCOS出現(xiàn)家族聚集現(xiàn)象表明遺傳因素在其病因中發(fā)揮重要作用。線粒體受雙重基因控制，這些基因變異可能導(dǎo)致呼吸鏈功能障礙，進(jìn)而導(dǎo)致ATP產(chǎn)生減少和ROS生成過多[5-6]。mtDNA變體常見于PCOS婦女中，包括線粒體D環(huán)，rRNA，tRNA和OXPHOS復(fù)合基因中的變體[3]。在患有PCOS的女性的體細(xì)胞和卵母細(xì)胞中，ROS升高和OS增加，常與mtDNA拷貝數(shù)減少，以及編碼OXPHOS基因和tRNA的mtDNA區(qū)域突變有關(guān)[15]。mtDNA的轉(zhuǎn)錄水平主要取決于mtDNA拷貝數(shù)，mtDNA的數(shù)量保持穩(wěn)定且保持在適當(dāng)水平對(duì)于維持線粒體功能和細(xì)胞生長(zhǎng)至關(guān)重要[5]。PCOS患者的mtDNA拷貝數(shù)與IR、腹圍和TG水平呈負(fù)相關(guān)，與性激素結(jié)合球蛋白(sex hormone binding protein，SHBG)水平正相關(guān)。mtDNA拷貝數(shù)變化可能與PCOS的發(fā)生發(fā)展有關(guān)，拷貝數(shù)的改變程度與PCOS的嚴(yán)重程度相關(guān)。另外，mtDNA改變?cè)黾覴OS產(chǎn)生，而外周血白細(xì)胞mtDNA含量降低與T2DM有關(guān)。而SHBG降低不僅增加了雄激素的生物活性，而且與IR和代謝綜合征相關(guān)[5]。編碼mt-tRNA的基因中點(diǎn)突變?cè)絹碓奖徽J(rèn)為是疾病的重要原因，這些突變可能導(dǎo)致轉(zhuǎn)錄和翻譯缺陷，從而導(dǎo)致線粒體呼吸鏈功能障礙，與PCOS相關(guān)[6]。mt-tRNA變異影響線粒體RNA的結(jié)構(gòu)和功能，可能與多種疾病的發(fā)展有關(guān)。mt-tRNA變異發(fā)生在高度保守的核苷酸上，這對(duì)于tRNA的穩(wěn)定性和生化功能至關(guān)重要，并可能導(dǎo)致線粒體功能異常[14]。mt-tRNA變異患者的mtDNA拷貝數(shù)、ATP水平降低，與未變異的PCOS相比，產(chǎn)生更多的ROS[3，5]。線粒體生物發(fā)生和線粒體電子傳遞鏈(electron transport chain，ETC)相關(guān)基因在PCOS患者中異常表達(dá)。在IR的PCOS女性的骨骼肌中，參與線粒體OXPHOS基因的表達(dá)降低[6]。

3.2 線粒體功能障礙與胰島素抵抗、激素水平和代謝綜合征

胰島素是OXPHOS的主要調(diào)節(jié)劑，其分泌可直接影響線粒體功能。ROS升高導(dǎo)致胰島素作用降低，可誘導(dǎo)絲氨酸/蘇氨酸激酶信號(hào)通路異常激活，例如c-Jun N末端激酶(c-Jun N-terminal kinase，JNK)，核因子κB(nuclear factor kappa-B，NF-κB)和p38絲裂原活化蛋白激酶(p38-mitogen-activated protein kinase，MAPK)，并增加胰島素受體和胰島素受體底物(insulin receptor substrate，IRS)蛋白的磷酸化[5]。因此，線粒體功能障礙可能是IR和PCOS相關(guān)并發(fā)癥的主要原因。PCOS中的IR可能與葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)體(promoting glucose transporter，GLUT)的表達(dá)降低和相關(guān)的線粒體功能障礙有關(guān)[5]。研究顯示PCOS患者源性誘導(dǎo)的多能干細(xì)胞中GLUT1和GLUT3水平降低。GLUT對(duì)細(xì)胞內(nèi)葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)至關(guān)重要。葡萄糖限制與GLUT1的缺乏相關(guān)，進(jìn)而導(dǎo)致線粒體功能下降，如線粒體膜電位減少和線粒體依賴的凋亡激活[5]。目前線粒體功能障礙與IR的關(guān)系尚不明確，并且線粒體功能異常是IR的主要缺陷還是繼發(fā)性疾病仍需進(jìn)一步研究[14]。IR促進(jìn)OS、高血糖癥和較高水平的FFA進(jìn)一步導(dǎo)致ROS的產(chǎn)生[4]。IR會(huì)引起代償性高胰島素血癥，過量的胰島素則會(huì)增加IGF-1。在許多研究中，OS已經(jīng)發(fā)現(xiàn)與雄激素水平正相關(guān)。OS在體外增強(qiáng)產(chǎn)生卵巢類固醇酶的活性并刺激雄激素產(chǎn)生，而抗氧化劑化學(xué)物質(zhì)(如他汀類藥物)抑制了它們的活性[5]。高雄激素血癥和線粒體功能異常相互作用。高水平的雄激素通過誘導(dǎo)OS升高和胰腺β細(xì)胞衰竭而在雌性小鼠中引起IR，并且可能解釋了PCOS中IR有較高的發(fā)生率[5]。

3.3 線粒體功能障礙與肥胖

肥胖是PCOS的常見表現(xiàn)，與線粒體功能障礙和OS升高密切相關(guān)，可能加速肥胖PCOS的疾病進(jìn)程，并加重代謝性疾病，例如IR、高雄激素血癥和卵泡發(fā)育異常。與正常人相比，肥胖PCOS有更高的OS水平，且OS與肥胖指數(shù)(BMI和腹圍等)存在顯著相關(guān)性。此外，反映脂質(zhì)過氧化和蛋白質(zhì)過氧化程度的標(biāo)志物水平顯著增加，抗氧化能力的標(biāo)志物水平顯著下降[5]。脂肪和FFA在卵巢、卵母細(xì)胞和周圍卵丘細(xì)胞的積累增加，會(huì)干擾卵母細(xì)胞代謝、阻礙線粒體功能，并通過增加對(duì)線粒體的損害而損害卵母細(xì)胞的質(zhì)量[5]?；加蠵COS的肥胖女性經(jīng)常受孕困難，有更高的流產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn)。高水平FFA也會(huì)下調(diào)過氧化物酶體增殖物激活受體(peroxisomal proliferators activate receptors，PPAR)γ蛋白及其mRNA，并導(dǎo)致線粒體功能障礙。PPARγ由巨噬細(xì)胞，內(nèi)皮細(xì)胞和血管平滑肌細(xì)胞表達(dá)。PPARγ的表達(dá)下降會(huì)改變參與脂質(zhì)代謝、血管炎癥和增殖的關(guān)鍵蛋白的基因表達(dá)，從而導(dǎo)致動(dòng)脈粥樣硬化[3]。減肥是肥胖PCOS患者的首選治療，減重后PCOS癥狀的明顯改善可能源于ROS減少和抗氧化劑水平升高[7]。

3.4 線粒體功能障礙與炎癥

炎癥和OS是導(dǎo)致PCOS的重要原因。高水平的ROS啟動(dòng)細(xì)胞內(nèi)信號(hào)傳導(dǎo)級(jí)聯(lián)反應(yīng)可增強(qiáng)促炎基因的表達(dá)，ROS可以激活NF-κB、活化蛋白(activated protein，AP)-1和缺氧誘導(dǎo)因子(hypoxia-inducible factor，HIF)-1的相關(guān)信號(hào)通路來誘導(dǎo)炎癥因子的釋放并產(chǎn)生炎癥反應(yīng)[4-5]。另外，當(dāng)類風(fēng)濕性滑膜細(xì)胞暴露于兩種主要的類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎細(xì)胞因子，IL-1β和TNF-α?xí)r，可通過煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶系統(tǒng)產(chǎn)生ROS[4]。OS和炎癥標(biāo)志物與PCOS患者的雄激素水平呈正相關(guān)，炎癥也與IR有關(guān)。肥胖過程中小鼠脂肪來源的TNF-α水平升高，當(dāng)TNF-α被抑制時(shí)，胰島素敏感性提高[4]。與OS一樣，炎癥主要通過干擾胰島素后受體信號(hào)傳導(dǎo)途徑胰島素受體底物1-磷脂肌醇3激酶-蛋白激酶B(insulin receptor substrate 1-phosphatidyl inositol 3 kinase-protein kinase B，IRS1-PI3K-PKB/Akt)途徑來誘導(dǎo)IR[16]。

3.5 線粒體功能障礙與合并癥

IR是引發(fā)代謝綜合征的誘因之一。代謝綜合征是一組相關(guān)的危險(xiǎn)因素，包括血脂異常、高血壓和血糖水平升高，增加了T2DM、心血管疾病等代謝疾病的風(fēng)險(xiǎn)?；加写x綜合征的PCOS女性與患有代謝綜合征的對(duì)照女性相比，ROS和OS增加[3]。線粒體RNA修飾酶對(duì)線粒體的轉(zhuǎn)錄組或轉(zhuǎn)錄后RNA修飾也起著重要作用，這些修飾中的缺陷可能是導(dǎo)致T2DM、肥胖和癌癥的驅(qū)動(dòng)因素[3]。PCOS婦女的代謝變化、ROS生成增多、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激和白細(xì)胞-內(nèi)皮相互作用與血管并發(fā)癥有關(guān)。有研究發(fā)現(xiàn)，在沒有OS的情況下，線粒體功能障礙也直接促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化[3]。IR常與內(nèi)皮細(xì)胞特異性選擇性損傷PI3K依賴的胰島素信號(hào)通路有關(guān)而導(dǎo)致內(nèi)皮功能障礙，并被認(rèn)為在心血管疾病中發(fā)揮重要作用[3]。OS誘導(dǎo)的DNA損傷和甲基化通過激活原癌基因和沉默抗癌基因，在腫瘤發(fā)病和轉(zhuǎn)化的早期階段起著關(guān)鍵作用。從機(jī)制上講，PCOS患者異常的OS可能也會(huì)導(dǎo)致遺傳不穩(wěn)定并增加患癌癥的風(fēng)險(xiǎn)。線粒體功能障礙導(dǎo)致的過高ROS產(chǎn)生可能是PCOS婦女出現(xiàn)子宮內(nèi)膜癌的原因之一[3]。胰島素和IGF在體外可以加速子宮內(nèi)膜癌細(xì)胞的生長(zhǎng)，高胰島素血癥的促有絲分裂作用可能是通過MAPK途徑介導(dǎo)，從而增加了血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子的表達(dá)。此外，肥胖不僅會(huì)導(dǎo)致子宮內(nèi)膜癌，還會(huì)導(dǎo)致結(jié)腸癌、乳腺癌、腎癌、卵巢癌、食道癌、胃癌、胰腺癌、膽囊和肝臟癌癥的發(fā)病率增加和(或)死亡[3-4]。但由OS介導(dǎo)的其他潛在途徑是否可以在PCOS相關(guān)癌癥的發(fā)病機(jī)理中發(fā)揮作用尚待確定[4]。

4 總結(jié)

PCOS的代謝異常和線粒體功能障礙可能為女性生殖健康帶來挑戰(zhàn)。由于PCOS復(fù)雜的異質(zhì)性，尚未完全闡明其發(fā)病機(jī)理，通常通過臨床表現(xiàn)和預(yù)期療效來選擇治療PCOS的方法。目前，主要的治療手段是通過改善生活方式、調(diào)整月經(jīng)周期、抑制雄激素過多分泌、減輕代謝紊亂、促進(jìn)生育策略、預(yù)防和管理遠(yuǎn)期并發(fā)癥來改善PCOS[17]。越來越多的報(bào)道表明，線粒體功能障礙可能是PCOS發(fā)病機(jī)制中的促成因素，線粒體功能障礙和PCOS合并癥的相互作用進(jìn)一步證實(shí)了線粒體在PCOS發(fā)生發(fā)展的關(guān)鍵作用。為了緩解PCOS的疾病進(jìn)展，一方面我們可以通過抑制OS改善PCOS；另一方面可以了解線粒體在PCOS發(fā)病機(jī)理中的作用，進(jìn)而開發(fā)針對(duì)PCOS線粒體功能障礙的療法。mtDNA可能為解決PCOS疾病的遺傳研究提供了一個(gè)可行的替代靶點(diǎn)，并試圖解釋不同人群之間存在的PCOS的臨床表型和進(jìn)展差異。在未來的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中，我們敲除與線粒體相關(guān)的異常基因，以驗(yàn)證線粒體功能障礙對(duì)PCOS模型的影響，進(jìn)一步研究了解線粒體功能障礙對(duì)PCOS的致病機(jī)制，并通過靶向線粒體的作用機(jī)制來恢復(fù)線粒體的功能，為治療PCOS提供新策略。