康曉芳, 李艷麗， 張在旺

中國人民解放軍第九八〇醫(yī)院 麻醉科，河北 石家莊 050000

顱腦手術(shù)由于手術(shù)操作復(fù)雜、時間長，且機(jī)械性操作易造成腦組織損傷，術(shù)后患者常經(jīng)歷中度至重度疼痛[1]，阿片類鎮(zhèn)痛藥物易增加術(shù)后惡心嘔吐及呼吸抑制的風(fēng)險[2]。近幾年，非甾體類抗炎藥物(nonsteroidal anti-inflammatory drugs，NSAIDS)逐漸被應(yīng)用于外科手術(shù)鎮(zhèn)痛，帕瑞昔布鈉和氟比洛芬酯使用較為普遍。帕瑞昔布鈉屬于一類高選擇性環(huán)氧合酶(cyclooxygenase，COX)-2抑制劑，而氟比洛芬酯屬于非選擇性COX-1和COX-2抑制劑，兩者在手術(shù)鎮(zhèn)痛方面各有利弊[3-4]。本研究旨在探討帕瑞昔布鈉和氟比洛芬酯預(yù)處理對顱腦手術(shù)患者術(shù)后鎮(zhèn)痛及炎癥應(yīng)激反應(yīng)的影響?，F(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取自2018年7月至2019年10月在中國人民解放軍第九八〇醫(yī)院擇期行全麻下開顱手術(shù)的59例患者為研究對象。按照隨機(jī)數(shù)字表法分為A組(n=20)、B組(n=20)、C組(n=19)。A組男性13例，女性7例；年齡(48.65±12.41)歲；體質(zhì)量指數(shù)(24.27±1.48)kg/m2；疾病類型，顱腦外傷6例，腦膜瘤6例，膠質(zhì)瘤3例，血管動脈瘤5例。B組男性16例，女性4例；年齡(47.15±12.36)歲；體質(zhì)量指數(shù)(24.20±1.60)kg/m2；疾病類型，顱腦外傷4例，腦膜瘤9例，膠質(zhì)瘤2例，血管動脈瘤5例。C組男性13例，女性6例；年齡(46.73±11.34)歲；體質(zhì)量指數(shù)(23.80±1.98)kg/m2；疾病類型，顱腦外傷4例，腦膜瘤9例，膠質(zhì)瘤2例，血管動脈瘤4例。3組的性別、年齡等一般資料比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)，患者家屬均簽署知情同意書。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：經(jīng)MRI和(或)CT檢查確診，且有開顱手術(shù)指征且首次接受手術(shù)；美國麻醉醫(yī)師協(xié)會病情分級Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ級。排除標(biāo)準(zhǔn)：既往有心腦血管疾病史，糖尿病史；肝、肺、腎功能障礙；凝血功能異常；消化道潰瘍；對任何研究藥物過敏；術(shù)前3個月有阿片類藥物、鎮(zhèn)痛鎮(zhèn)靜類藥物、NSAIDS使用史；大量飲酒、認(rèn)知缺陷、智能障礙或語言障礙者。

1.3 研究方法 患者進(jìn)入手術(shù)室后，開放靜脈。使用Draeger Infinity Delta XL多功能監(jiān)護(hù)儀(德國Draeger Medical System公司)標(biāo)準(zhǔn)監(jiān)測，包括心電圖、收縮壓、脈搏血氧飽和度(pulse oximetry，SpO2)；全麻誘導(dǎo)過程中監(jiān)測腦電雙頻指數(shù)(bispectral index，BIS)和平均動脈壓。所有患者以6 L/min的速度面罩吸氧3 min。靜脈注射咪達(dá)唑侖(江蘇九旭藥業(yè)有限公司，國藥準(zhǔn)字：H20113433)0.03～0.04 mg/kg、丙泊酚(四川國瑞藥業(yè)有限責(zé)任公司，國藥準(zhǔn)字：H20040079)2 mg/kg、順式阿曲庫銨(江蘇東英藥業(yè)有限公司，國藥準(zhǔn)字：H20123332)0.15 mg/kg和鹽酸瑞芬太尼(宜昌人福藥業(yè)有限責(zé)任公司，國藥準(zhǔn)字：H20054172)0.3～0.4 μg/kg誘導(dǎo)全麻。在達(dá)到足夠松弛下顎后，進(jìn)行氣管插管，患者接受潮氣量為6～8 ml/kg的機(jī)械通氣，并調(diào)整呼吸速率，以獲得潮氣末二氧化碳濃度為4.00～4.66 kPa。術(shù)中以1.0%～1.5%七氟醚(上海恒瑞醫(yī)藥有限公司，國藥準(zhǔn)字：H20070172)、瑞芬太尼0.15～0.30 μg/(kg·min)、丙泊酚4～5 mg/(kg·h)維持麻醉，33%氧氣流量為3 L/min，采用紅外麻醉氣體分析儀(美國Datex-Ohmeda公司)連續(xù)測定七氟醚、二氧化碳和氧濃度，手術(shù)過程中腦電BIS維持在40～55。在手術(shù)結(jié)束前30 min，B組患者靜脈注射帕瑞昔布鈉(美國輝瑞制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字：J20130044)40 mg，C組患者靜脈注射氟比洛芬酯(北京泰德制藥股份有限公司，國藥準(zhǔn)字：H20041508)100 mg，上述兩組患者藥品均使用生理鹽水稀釋至10 ml靜脈注射，A組患者靜脈注射10 ml生理鹽水。3組患者術(shù)后分別給予新斯的明0.02 mg/kg和阿托品0.01 mg/kg逆轉(zhuǎn)神經(jīng)肌肉阻滯。氣管導(dǎo)管拔管時滿足下列條件：恢復(fù)正常呼吸模式和正常的呼氣末二氧化碳分壓波形；呼吸間隙空氣時，呼氣末二氧化碳分壓濃度<45 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)；SpO2> 95%至少3 min；氣道反射和意識恢復(fù)；能夠遵循口頭指示，如睜開眼睛。拔管后，將患者轉(zhuǎn)移到觀察室進(jìn)行持續(xù)監(jiān)測。3組患者術(shù)后均不自控鎮(zhèn)痛。

1.4 觀察指標(biāo) 分別于麻醉前(基線，T0)、預(yù)處理前10 min(T1)、術(shù)畢(術(shù)畢患者清醒)1 h(T2)、12 h(T3)、24 h(T4)測定血清去甲腎上腺素(norepinephrine，NE)、皮質(zhì)醇(cortisol，Cor)、白細(xì)胞介素6(interleukin 6，IL-6)、腫瘤壞死因子α(tumor necrosis factor α，TNF-α)濃度。采用視覺模擬評分法(visual analogue scale，VAS)評估所有患者術(shù)后T2、T3、T4時間點的疼痛評分，VAS評分0分為無痛，10分為難以忍受的劇痛。觀察患者術(shù)后發(fā)生惡心、嘔吐、皮膚瘙癢、皮疹、運動感覺障礙、消化道反應(yīng)等情況。并記錄患者術(shù)后阿片類藥物(術(shù)后24 h內(nèi)若VAS評分>4分，則靜脈注射舒芬太尼10 μg行補救鎮(zhèn)痛)使用率、ICU時間、住院時間。

2 結(jié)果

2.1 3組患者麻醉和手術(shù)情況比較 3組患者的麻醉時間、手術(shù)時間、術(shù)中出血量、術(shù)中輸液量、蘇醒時間、拔管時間比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。見表1。

表1 3組患者麻醉和手術(shù)情況比較

2.2 3組患者血清應(yīng)激反應(yīng)指標(biāo)比較 3組患者血清NE、Cor水平在術(shù)后T2～T4時間點時均高于基礎(chǔ)值，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。在術(shù)后T2～T4時間點時，B組和C組患者血清NE、Cor水平均低于A組，術(shù)后T2時間點時，C組患者血清NE、Cor水平低于B組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表2、3。

表2 3組患者各時間點血清NE水平比較濃度/ng·L-1)

2.3 3組患者血清炎癥反應(yīng)指標(biāo)比較 3組患者血清IL-6、TNF-α水平在術(shù)后T2～T4時間點時均高于基礎(chǔ)值，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。在術(shù)后T2～T4時間點時，B組和C組患者血清IL-6、TNF-α水平均低于A組，T2時間點時，C組患者血清IL-6、TNF-α水平低于B組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表4、5。

表3 3組患者各時間點血清Cor水平比較濃度/μg·L-1)

表4 3組患者各時間點血清IL-6水平比較濃度/μg·L-1)

表5 3組患者各時間點血清TNF-α水平比較濃度/μg·L-1)

2.4 3組患者術(shù)后疼痛程度比較 B、C組患者不同時間點VAS評分均低于A組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。但B、C組患者各時間點VAS評分比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。C組患者在T4時間點時VAS評分高于T2時間點，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表6。

表6 3組患者術(shù)后各時間點VAS評分比較

2.5 3組患者術(shù)后情況比較 B組和C組患者術(shù)后24 h內(nèi)補救鎮(zhèn)痛藥物使用率低于A組，B組術(shù)后24 h惡心嘔吐率低于A組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。3組患者住院時間及皮膚瘙癢、皮疹、腹痛、尿潴留、血栓發(fā)生比例比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。見表7。

表7 3組患者術(shù)后情況比較/例(百分率/%)

3 討論

開顱手術(shù)者術(shù)后疼痛的差異較大，60%以上的患者在術(shù)后早期會有中到重度的疼痛，且補救鎮(zhèn)痛藥物的使用率較高。開顱術(shù)后的急性疼痛強度是多因素的，主要以表面疼痛為主，累及頭皮、顱周肌肉和軟組織，內(nèi)源性神經(jīng)遞質(zhì)也會引起疼痛中樞敏化[5]。由于傳統(tǒng)術(shù)后鎮(zhèn)痛的阿片類藥物的不良反應(yīng)多且易引起神經(jīng)學(xué)改變，故迫切探尋更適合顱腦手術(shù)的鎮(zhèn)痛方案。

NSAIDS在骨科、婦科等手術(shù)中應(yīng)用較普遍，尤其以帕瑞昔布鈉和氟比洛芬酯較為常用。帕瑞昔布鈉是伐地昔布鈉的水溶性非活性前體，對COX-2具有高選擇性，因此其鎮(zhèn)痛作用取決于其在肝臟中的快速水解作用[6]。而氟比洛芬酯屬于非選擇性環(huán)氧合酶抑制劑的脂溶性酯，與手術(shù)傷口和炎癥組織的部位都具有很高的親和力；且該藥物親脂性強，容易穿過細(xì)胞膜，因此鎮(zhèn)痛作用起效快[7-8]。本研究B組和C組在術(shù)后T2(蘇醒后1 h)時間點就發(fā)揮良好的鎮(zhèn)痛效果，尤其是C組，說明相較于帕瑞昔布鈉，氟比洛芬酯起效更快，在術(shù)后早期就會表現(xiàn)出良好的鎮(zhèn)痛效果；但是在T3～T4時間點時，C組患者VAS評分有升高趨勢，C組患者在T4時間點時VAS評分高于T2時間點，而B組患者術(shù)后各時間點VAS評分則比較平穩(wěn)，說明氟比洛芬酯雖然起效快，但是持續(xù)時間較短，這與兩種藥物的體內(nèi)代謝動力學(xué)參數(shù)有關(guān)。帕瑞昔布鈉屬于前體藥物，需要水解后轉(zhuǎn)化為活性物質(zhì)-伐地昔布進(jìn)而發(fā)揮鎮(zhèn)痛效果，而氟比洛芬酯則通過直接作用于手術(shù)創(chuàng)傷部位、病灶部位或血管部位，減輕炎癥反應(yīng)，降低末梢的疼痛感受，進(jìn)而產(chǎn)生鎮(zhèn)痛作用；伐地昔布的達(dá)峰時間較長，0.5～1.5 h，藥效持續(xù)時間超過12 h，而氟比洛芬酯在注射5～10 min后即可達(dá)到血藥濃度峰值，但是藥效維持時間為6～8 h；因此，從鎮(zhèn)痛效果和持續(xù)性分析，帕瑞昔布鈉更適合術(shù)前用藥[9-11]。李娜[12]通過比較帕瑞昔布鈉與氟比洛芬酯注射液在骨科手術(shù)中的臨床應(yīng)用證實，氟比洛芬酯與帕瑞昔布鈉均能夠緩解骨科術(shù)后患者的疼痛感，且帕瑞昔布鈉鎮(zhèn)痛維持時間比氟比洛芬酯更長。邱良誠等[13]比較40 mg帕瑞昔布鈉與50 mg氟比洛芬酯術(shù)前應(yīng)用于乳腺癌根治術(shù)患者的鎮(zhèn)痛效果，發(fā)現(xiàn)兩者對于術(shù)后鎮(zhèn)痛效果基本一致，但是與氟比洛芬酯比較，術(shù)前應(yīng)用帕瑞昔布鈉可暫時增強乳癌根治術(shù)患者的凝血功能，而且減少術(shù)中鎮(zhèn)靜藥的用量，有利于維持術(shù)中平穩(wěn)的血流動力學(xué)狀態(tài)。

鎮(zhèn)痛方案的選擇在很大程度上影響患者腦氧代謝、血流動力學(xué)穩(wěn)定性、炎癥應(yīng)激反應(yīng)等。對于外科手術(shù)患者來說，了解鎮(zhèn)痛藥物在炎癥反應(yīng)、應(yīng)激狀態(tài)等參數(shù)中的作用至關(guān)重要，尤其是開顱手術(shù)者，由于顱腔體積是固定的，包括血液、腦脊液和腦組織在內(nèi)的內(nèi)部環(huán)境，共同維持著一個體積平衡的狀態(tài)，因此，任何一個顱內(nèi)組成部分穩(wěn)態(tài)的變化，都會影響整個顱腦內(nèi)環(huán)境，從而造成不良后果。帕瑞昔布鈉和氟比洛芬酯都屬于NSAIDS，對于降低圍術(shù)期的炎癥反應(yīng)和應(yīng)激反應(yīng)都有良好的效果[14]。顱腦手術(shù)中的創(chuàng)傷、機(jī)械性損傷等都可能引起炎癥反應(yīng)，包括IL-6、TNF-α等炎癥因子水平升高，從而破壞顱腦內(nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài)，導(dǎo)致NE、Cor等應(yīng)激指標(biāo)相關(guān)因子分泌量增加，這也是加重腦損傷、影響血流動力學(xué)穩(wěn)定性的重要原因[15]。在本研究中，B組和C組患者術(shù)后血清NE、Cor、IL-6、TNF-α水平均低于A組，說明帕瑞昔布鈉和氟比洛芬酯對于抑制圍術(shù)期應(yīng)激反應(yīng)和降低炎癥因子都有良好的效果，但是相對于帕瑞昔布鈉，氟比洛芬酯起效時間較早，因此，在T2時間點(術(shù)畢蘇醒后1 h)時血清NE、Cor、IL-6、TNF-α水平較B組患者有所降低，但在T3時間點之后，兩組各項炎癥指標(biāo)和應(yīng)激指標(biāo)差異不大。

從安全性和術(shù)后并發(fā)癥角度分析，B組和C組患者術(shù)后補救性鎮(zhèn)痛藥物的使用率低于A組，B組無患者在24 h內(nèi)發(fā)生惡心或嘔吐，這與補救性鎮(zhèn)痛藥物使用率更低有關(guān)。張波等[16]回顧性研究3 542例患者使用帕瑞昔布的情況，結(jié)果顯示，藥物相關(guān)不良反應(yīng)的發(fā)生率為0.2%，其中以高血壓、惡心嘔吐、瘙癢、頭痛頭暈等為主。段礪瑕等[17]對1 089例使用氟比洛芬酯的患者進(jìn)行回顧性分析，藥物不良反應(yīng)的發(fā)生率為2.9%，以胃腸道反應(yīng)為主。雖然本研究納入的樣本量偏少，并未得出統(tǒng)計學(xué)差異，但是仍然提醒各位醫(yī)師在未來臨床實踐中對于NSAIDS可能發(fā)生的安全性事件予以重視，例如對患者術(shù)后凝血功能的影響。

綜上所述，手術(shù)結(jié)束前，給予帕瑞昔布鈉或氟比洛芬酯預(yù)處理均可以安全有效地降低患者顱腦手術(shù)后機(jī)體炎癥應(yīng)激反應(yīng)，進(jìn)而改善患者術(shù)后疼痛，但是氟比洛芬酯鎮(zhèn)痛效果起效快，而帕瑞昔布鈉的鎮(zhèn)痛時間更長且安全性更好。