張程 吳忠書 李子祺 沈瑩珊 莊至坤 袁穎嘉 何偉 魏秋實,*

1. 廣州中醫(yī)藥大學(xué)骨傷科研究所，廣東 廣州 510378 2.廣州中醫(yī)藥大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院，廣東 廣州 510405 3. 廣州中醫(yī)藥大學(xué)第三附屬醫(yī)院關(guān)節(jié)科，廣東 廣州 510378 4. 福建中醫(yī)藥大學(xué)附屬泉州市正骨醫(yī)院關(guān)節(jié)科，福建 泉州 362000

膝骨關(guān)節(jié)炎(osteoarthritis of the knee, KOA)與骨質(zhì)疏松癥(osteoporosis, OP)均屬于老年退行性病變。OP以骨吸收異?；钴S，骨代謝平衡失調(diào)，導(dǎo)致骨微結(jié)構(gòu)改變，骨脆性增加，骨折危險性增加為特點[1]。隨著對KOA的深入理解，KOA不再被認(rèn)為是單純的軟骨退變，還包括軟骨下骨改變、骨贅形成、滑膜炎癥以及韌帶和肌肉的改變，從而引起關(guān)節(jié)僵硬、疼痛及功能障礙[2]。不當(dāng)?shù)牧W(xué)刺激、肥胖、年齡、炎癥、雌激素缺乏等均是KOA的病因，這些病因可通過多種方式作用于不同的關(guān)節(jié)組織，例如，直接作用于關(guān)節(jié)軟骨，引起軟骨基質(zhì)的降解，亦或是間接的作用于軟骨下骨、滑膜，韌帶的組織從而進(jìn)一步導(dǎo)致軟骨的退變。由于病因的多樣性，以及在疾病的不同階段主要受累的組織不同，KOA往往表現(xiàn)為多種表型。而其中常見的表型主要有生物力學(xué)型、骨質(zhì)疏松型、代謝型以及炎癥型KOA，其中骨質(zhì)疏松型KOA引起越來越多研究者的興趣[3]。

以往的很多文獻(xiàn)多認(rèn)為KOA與OP無明顯相關(guān)性，或成負(fù)相關(guān)，通過回顧近期的文獻(xiàn)，我們發(fā)現(xiàn)KOA與OP在流行病學(xué)、病理機(jī)制及治療方面具有緊密的相關(guān)性。OP可能是KOA早期的病理特點，即在KOA早期，軟骨下骨骨吸收增強(qiáng)、軟骨下骨骨髓改變、骨強(qiáng)度減弱，進(jìn)而引起或加重軟骨的退變。因此，本文就OP與KOA在流行病學(xué)、病理機(jī)制以及治療上的相關(guān)性做一綜述，以期更好的理解OP在KOA病理過程中的作用，并針對這一機(jī)制研究出更有效的靶向治療方案。

1 流行病學(xué)相關(guān)性

KOA與OP具有共同的致病因素，如年齡、性別、遺傳及炎癥等[4-5]。最近的流行病學(xué)調(diào)查顯示我國60歲以上KOA患病率約為8.1 %，其中女性高于男性，農(nóng)村地區(qū)高于城市[6]；同樣的，我國50歲以上人群OP患病率為19.2 %，65歲以上高達(dá)32 %，均為女性高于男性，農(nóng)村地區(qū)高于城市?？梢妰刹』疾∪巳壕哂邢嗨品植家?guī)律，即好發(fā)于中老年女性，這也與臨床上兩種疾病常并發(fā)于同一患者相吻合。且KOA與骨質(zhì)疏松性骨折均具有較高的致殘率，導(dǎo)致勞動力下降，為社會經(jīng)濟(jì)造成巨大負(fù)擔(dān)[7]。早年的研究多認(rèn)為KOA與OP有著相互對立的關(guān)系，或者不相關(guān)[8]，近些年隨著對軟骨下骨研究的深入，逐步認(rèn)識到軟骨下骨重建與OP在KOA發(fā)病過程中起著重要作用[9-10]。這些相互矛盾的文獻(xiàn)報道充分說明，并不是所有KOA患者都合并有OP，但KOA與OP確有可能同時出現(xiàn)在同一個患者身上。

2 病理機(jī)制的相關(guān)性

2.1 雌激素在OP與KOA病理機(jī)制的作用

盡管OP的發(fā)病機(jī)制尚未完全明確，但雌激素缺乏在OP的發(fā)病中具有重要作用。生理狀態(tài)下，成骨細(xì)胞可產(chǎn)生核因子-κB受體活化體配體[(receptor activator of nuclear factor-κB (NF-κB) ligand， RANKL)]，與破骨細(xì)胞前體細(xì)胞上的RANK結(jié)合，促進(jìn)破骨細(xì)胞分化，雌激素可通過作用于成骨細(xì)胞上的雌激素受體，促進(jìn)骨保護(hù)素(osteoprotegerin，OPG)的表達(dá)，OPG可與RANKL競爭性結(jié)合RANK，抑制破骨細(xì)胞生成，維持OPG-RANKL-RANK軸的平衡，絕經(jīng)后雌激素水平下降，導(dǎo)致破骨細(xì)胞的異?；钴S，骨吸收增強(qiáng)，造成骨量減少[11]。也有研究認(rèn)為，雌激素具有抗氧化作用，當(dāng)絕經(jīng)后雌激素水平下降時，體內(nèi)活性氧過量產(chǎn)生，而活性氧可促進(jìn)破骨細(xì)胞生成，抑制成骨細(xì)胞成骨作用，同時促進(jìn)成骨細(xì)胞與骨細(xì)胞凋亡，造成骨量減少[12]。據(jù)統(tǒng)計，在50歲之前，KOA在男性中的發(fā)病率高于女性，50歲以后，女性KOA患病率迅速增加，高于男性[13]。這提示KOA的發(fā)病與雌激素的水平相關(guān)。事實上，早在95年之前，Cecil便最早提出KOA與女性絕經(jīng)相關(guān)。關(guān)節(jié)軟骨中存在雌激素受體α、β(estrogen receptor，ER-α和ER-β)，雌激素通過與受體結(jié)合，調(diào)節(jié)軟骨細(xì)胞基質(zhì)合成與分解，保護(hù)關(guān)節(jié)軟骨[14]。此外雌激素還可抑制軟骨細(xì)胞合成白細(xì)胞介素(interleukin，IL)1,6(IL-1、IL-6)、基質(zhì)金屬蛋白酶(MMP-1、MMP-13)等軟骨細(xì)胞損傷因子來延緩軟骨退變。體外研究顯示，在一定劑量范圍內(nèi)，雌二醇可促進(jìn)軟骨細(xì)胞基質(zhì)蛋白合成，當(dāng)超過正常范圍后，便會轉(zhuǎn)為抑制作用[15]。

另一方面，雌激素下降，抑制破骨細(xì)胞的作用減弱，軟骨下骨吸收增強(qiáng)，而軟骨下骨改變已被證實是引起KOA發(fā)病與進(jìn)展的關(guān)鍵因素[16]。Sniekers等[17]對小鼠切除卵巢后，分別用雌激素與雙磷酸鈉進(jìn)行干預(yù)，發(fā)現(xiàn)小鼠關(guān)節(jié)軟骨破壞，軟骨下骨變薄，而雌激素與雙磷酸鹽均可增加軟骨下骨厚度，延緩軟骨退變。Bellido等[18]將新西蘭兔分為KOA組、OP組、KOA+OP組與對照組，結(jié)果發(fā)現(xiàn)KOA+OP組軟骨下骨骨小梁厚度低于其他3組，而骨組織內(nèi)MMP9與RANKL/OPG值高于其他3組，且軟骨退變程度與軟骨下骨骨質(zhì)疏松呈正相關(guān)。實際上，軟骨下骨為關(guān)節(jié)軟骨提供了結(jié)構(gòu)支撐，發(fā)揮減震作用，軟骨下骨力學(xué)結(jié)構(gòu)改變與軟骨退變密切相關(guān)。研究發(fā)現(xiàn)，軟骨下骨高轉(zhuǎn)換與持續(xù)應(yīng)力可致軟骨下骨骨髓損傷，這一結(jié)構(gòu)改變可通過改變關(guān)節(jié)生物力學(xué)應(yīng)力分布來加重關(guān)節(jié)軟骨破壞[10,19]，此外軟骨下骨損傷后可釋放一些可溶性炎癥介質(zhì)，這些介質(zhì)可在軟骨下骨與軟骨間遷移，引起深層軟骨的退變[20]。臨床上運用抗骨吸收劑與減重治療可減少骨髓損傷范圍[21-22]。除了對軟骨、軟骨下骨作用外，韌帶、滑膜等其他關(guān)節(jié)組織中也含有ER，雌激素可減少滑膜炎癥因子的分泌來阻止關(guān)節(jié)的退變[23]。由此可見，雌激素水平不足時可通過多種方式(破壞軟骨、軟骨下骨吸收、滑膜炎癥)導(dǎo)致KOA，而軟骨下骨改變在KOA的發(fā)病與進(jìn)展中起著至關(guān)重要的作用，甚至早于軟骨的退變[24]。

2.2 炎癥因子在KOA與OP病理機(jī)制中的作用

炎癥因子如IL-1α、IL-1β、IL-6、腫瘤壞死因子-α(tumour necrosis factor，TNF-α)等可通過影響骨代謝與軟骨代謝而在KOA與OP的病理進(jìn)程發(fā)揮作用。OP可分為原發(fā)型和繼發(fā)型，各型OP患者體內(nèi)炎癥因子水平均會有所升高，尤其是繼發(fā)性O(shè)P，如類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎(rheumatoid arthritis，RA)、強(qiáng)直性脊柱炎、狼瘡性腎炎等炎癥性疾病，往往具有較高的脆性骨折風(fēng)險[25]。體外實驗表明，炎癥因子可直接與破骨細(xì)胞上受體結(jié)合刺激破骨細(xì)胞活性，也可通過激活RANKL-RANK-OPG系統(tǒng)誘導(dǎo)破骨細(xì)胞生成，提高骨轉(zhuǎn)換水平，引起骨量丟失[26]。

OA早年被認(rèn)為是非炎癥性關(guān)節(jié)疾病，僅涉及關(guān)節(jié)軟骨的結(jié)構(gòu)破壞，近些年人們發(fā)現(xiàn)KOA是一種區(qū)別于RA的低水平炎癥關(guān)節(jié)疾病[27]。研究顯示，KOA患者體內(nèi)炎癥因子水平略高于正常人，但遠(yuǎn)低于RA患者[28]。一般來說，機(jī)械刺激、高齡、性激素水平下降、肥胖等多種因素均可誘導(dǎo)炎癥因子(如IL-1β、IL-6、TNF-α)的產(chǎn)生，這些因子又進(jìn)一步促進(jìn)MMPs等關(guān)節(jié)軟骨降解酶的產(chǎn)生[29]。其中尤其是MMP-13，它不僅可降解膠原蛋白，還可降解蛋白聚糖分子蛋白，從而在軟骨基質(zhì)的破壞中發(fā)揮雙重作用[30]。而軟骨基質(zhì)降解產(chǎn)物反過來又可刺激炎癥因子的釋放，形成惡性循環(huán)，進(jìn)一步破壞關(guān)節(jié)軟骨[31]。目前關(guān)于MMP抑制劑靶向治療KOA已開始進(jìn)行，但似乎缺乏有效的證據(jù)[32]。炎癥因子除直接影響軟骨代謝外，還可通過影響軟骨下骨骨代謝加重KOA進(jìn)程。炎癥因子誘導(dǎo)破骨細(xì)胞的生成，是軟骨下骨骨吸收大于骨生成、骨強(qiáng)度改變，進(jìn)而加速軟骨的退變。盡管炎癥因子在KOA發(fā)病與進(jìn)展中的作用已被證實，但是由于涉及KOA的炎癥因子種類繁多，各種因子間通路的復(fù)雜性，以及同一因子在生理、病理狀態(tài)下可能發(fā)揮多方面作用，所以需要進(jìn)一步研究來明確各種因子在軟骨破壞與修復(fù)中的具體機(jī)制[27]。可以明確的是，炎癥反應(yīng)往往發(fā)生在KOA影像學(xué)結(jié)構(gòu)改變之前，炎癥因子及其受體的靶向抑制可能為阻止KOA軟骨退變提供新的希望。

3 治療上相關(guān)性

目前治療KOA常用的藥物可分為緩解癥狀類與軟骨保護(hù)類，前者主要有非甾體類抗炎藥、阿片類鎮(zhèn)痛藥等，但是這些藥物僅能緩解癥狀，長期服用會出現(xiàn)胃腸道反應(yīng)及成癮性。后者主要有透明質(zhì)酸鈉、硫酸軟骨素、硫酸氨基葡萄糖等，但療效尚存爭議。盡管軟骨下骨改變是否發(fā)生于軟骨退變之前尚存在爭議，但可以肯定的是干預(yù)軟骨下骨可能會間接影響軟骨退變[9,16]。根據(jù)這一病理機(jī)制，抗骨吸收劑可能對延緩KOA的病理進(jìn)程具有潛在的療效，針對這一類藥物治療KOA的實驗也正在進(jìn)行中。

3.1 雙膦酸鹽類

雙膦酸鹽類藥物主要作用是抑制破骨細(xì)胞活性，是治療骨質(zhì)疏松的常用藥物，考慮到其可降低KOA早期軟骨下骨異常高轉(zhuǎn)換，常被用于KOA的治療中，特別是本身合并有骨質(zhì)疏松的患者，其療效可能更明顯。此外，也有研究[33]顯示，雙膦酸鹽亦可通過潛在的抗炎作用保護(hù)KOA患者軟骨退變。有大量動物實驗[34-36]顯示，多種雙膦酸鹽類藥物(如阿侖膦酸鈉、唑來膦酸、利賽膦酸鈉等)均可延緩KOA的進(jìn)展。一項木瓜蛋白酶聯(lián)合跑步誘導(dǎo)的大鼠KOA模型實驗中，早期進(jìn)行阿侖膦酸鈉干預(yù)，12周后，相比于安慰劑組，阿倫膦酸鈉組軟骨下骨孔隙率、骨贅減少，相應(yīng)的軟骨退變也更少，同時研究者還觀察到，阿倫膦酸鈉有效地降低了KOA關(guān)節(jié)中滑膜巨噬細(xì)胞的活化水平[37]。

軟骨下骨髓損傷(bone marrow lesion，BML)是KOA患者常見的病理改變，盡管其具體病理機(jī)制尚未完全闡明，有研究認(rèn)為它可能代表軟骨下骨高轉(zhuǎn)換引起的微骨折，且與疼痛及軟骨的丟失密切相關(guān)[10]。Varenna等將[38]64名急性疼痛的KOA患者隨機(jī)分為奈立酸鹽組和安慰劑組，前10 d每4天靜脈注射一次奈立酸鹽(100 mg/次)或安慰劑，隨訪60 d，結(jié)果顯示奈立酸鹽組第10天時疼痛視覺模擬評分(visual analogue scale，VAS)便顯著減少，60 d時減少更加明顯，BML的MRI評分也顯著減少，而安慰劑組無明顯變化。另一項有關(guān)唑來膦酸的多中心RCT研究，經(jīng)過24個月的隨訪，與對照組相比，靜脈注射唑來膦酸(5 mg/年)可以延緩軟骨的丟失，減少疼痛評分與BML面積[39]。

事實上，雙膦酸鹽干預(yù)的時機(jī)對于其療效也是至關(guān)重要的。Mohan等[40]分別在超早期(0～2周)、早期(2～6周)、中晚期(6～10周)不同時間點用阿倫膦酸鈉干預(yù)大鼠KOA模型，結(jié)果顯示超早期干預(yù)不僅能減少軟骨下骨丟失，還可以對抗軟骨降解。最近的一項Meta分析，納入7篇RCT研究，最終得出結(jié)論為雙膦酸鹽對改善疼痛與結(jié)構(gòu)退變沒有明顯幫助，但作者分析這與疾病所處的階段不斷變化有關(guān)，軟骨下骨高轉(zhuǎn)換是KOA初期的典型特征，這些RCT所納入的KOA患者多處于早期或中期，軟骨下骨重建趨于平緩，此時已過了雙膦酸鹽干預(yù)的最佳時期，因此可能會影響其療效[41]。

除了可緩解疼痛及延緩結(jié)構(gòu)性退變外，也有證據(jù)表明雙膦酸鹽可以降低關(guān)節(jié)置換的風(fēng)險。有研究者利用臺灣地區(qū)保險數(shù)據(jù)庫數(shù)據(jù)進(jìn)行回顧性的隊列研究，研究對象為合并骨質(zhì)疏松的KOA患者，其中雙膦酸鹽使用者16 276例，非使用者123 791例，經(jīng)過平均902 d的隨訪，發(fā)現(xiàn)雙膦酸鹽組膝關(guān)節(jié)置換風(fēng)險顯著降低(adjusted HR：0.76；95%CI：0.69～ 0.83，P<0.001)，且雙膦酸鹽使用時間越長，使用率越高，風(fēng)險越低。而且，在超過5年的隨訪后，長期堅持使用雙膦酸鹽還可顯著降低止痛藥物的使用量[42]。同樣的，來自英國健康促進(jìn)網(wǎng)絡(luò)數(shù)據(jù)庫的數(shù)據(jù)，共納入2 006名雙膦酸鹽使用者，采用傾向分?jǐn)?shù)匹配法匹配2 006名非使用者，隨訪3年，雙膦酸鹽使用者膝關(guān)節(jié)置換風(fēng)險降低約25 %，針對潛在的混雜因素進(jìn)行敏感性分析后，仍然支持這一結(jié)論[43]。

3.2 雌激素相關(guān)藥物

雌激素相關(guān)藥物可通過直接作用于關(guān)節(jié)軟骨，或間接作用于軟骨下骨、滑膜、韌帶等其他組織來治療KOA。體外實驗與不同動物模型中均顯示了雌激素對軟骨等關(guān)節(jié)組織的保護(hù)作用[44-46]。而且，Andersson等[47]發(fā)現(xiàn)，選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑(estrogen receptor modulators，SERMs)拉索昔芬與巴多昔芬具有抑制關(guān)節(jié)炎癥和保護(hù)骨量丟失的雙重作用。在一項大樣本量的觀察性研究中，相比于未使用抗骨吸收藥物，雷洛昔芬可以顯著減少KOA患者軟骨下骨損傷程度[48]。然而并非所有研究結(jié)果都支持雌激素的有效性，一項納入雌激素治療KOA動物模型實驗的系統(tǒng)綜述中，有一半的實驗表明雌激素對關(guān)節(jié)軟骨沒有保護(hù)作用，但所有的實驗均證實SERMs對KOA有效[49]。由于雌激素具有增加乳腺癌、子宮內(nèi)膜癌以及心血管事件的風(fēng)險，以及其療效的不確定性，限制了其在臨床上使用，相比之下，SERMs可選擇性作用于相應(yīng)組織，可能表現(xiàn)得更加安全與有效[50]。

3.3 降鈣素類

降鈣素類是是一類抗OP治療的成熟的藥物。它可通過直接與破骨細(xì)胞上降鈣素受體結(jié)合發(fā)揮抗骨吸收作用。傳統(tǒng)降鈣素類有鼻吸入劑和注射劑兩種劑型，近年來，口服劑型也在進(jìn)行臨床前期研究[51]。降鈣素被認(rèn)為可能成為治療早期KOA的潛在的修飾性藥物，研究發(fā)現(xiàn)，除了可影響軟骨下骨骨代謝外，降鈣素還有直接的軟骨保護(hù)作用[52]。Nielsen等[53]在大鼠動物實驗中發(fā)現(xiàn)，與單純半月板切除誘導(dǎo)KOA模型相比，用半月板切除聯(lián)合去卵巢術(shù)誘導(dǎo)的 KOA+OP模型軟骨及軟骨下骨損傷更嚴(yán)重，表明OP會加重KOA的病理變化，而使用降鈣素干預(yù)后可顯著改善這一病理變化。同樣的，另一項大鼠前交叉韌帶切除+去卵巢模型中，降鈣素可通過促進(jìn)蛋白聚糖與黏多糖的合成，抑制MMPs等膠原溶解酶的產(chǎn)生而發(fā)揮軟骨保護(hù)作用，這可能與其可上調(diào)軟骨細(xì)胞中TGF-β的表達(dá)有關(guān)[54]。

盡管大量研究顯示了降鈣素治療KOA的有效性，但大多僅僅是展示了這一有利治療結(jié)果，其中具體的作用機(jī)制尚不清楚。體外細(xì)胞實驗顯示，降鈣素可減少軟骨合成NO來抑制軟骨細(xì)胞的凋亡，同時抑制炎癥因子IL-1β，TNF-α的產(chǎn)生防止軟骨降解，而其抗凋亡與抗炎作用的發(fā)揮可能得益于對MAPK/Wnt/NF-κB通路的抑制[55]。

降鈣素治療KOA的有效性在臨床研究中也有所顯現(xiàn)。一項回顧性研究中，相較于治療前，治療6個月后降鈣素除了可改善KOA患者的疼痛與功能外，還顯著降低血液NO與尿液II型膠原C-末端肽交聯(lián)(C-terminal telopeptide type II collagen，CTX-II)水平[56]。另外多項RCT研究也展現(xiàn)了降鈣素對軟骨代謝指標(biāo)的影響，與對照組相比，口服降鈣素治療3個月后，患者尿液中CTX-II水平顯著降低[57-58]。然而，并非所有研究都支持上述結(jié)論，也有不少研究表明降鈣素對KOA結(jié)構(gòu)改變無明顯改善[59]。部分原因可能是KOA是多因素導(dǎo)致的整個關(guān)節(jié)的退變，不同階段的主要矛盾有所不同，單一機(jī)制的藥物不太可能適用于所有KOA表型，因此要針對具體的表型選擇最合適的藥物進(jìn)行干預(yù)[60]。

綜上所述，隨著對KOA病理機(jī)制研究的深入，大量的證據(jù)已經(jīng)表明抗骨質(zhì)疏松治療對延緩KOA的進(jìn)展有益。但前提是選擇合適的KOA表型，即骨質(zhì)疏松性KOA，以及在KOA的早期的及時干預(yù)。目前還需要更多的多中心大樣本RCT研究來闡明骨質(zhì)疏松與KOA的具體關(guān)系，以及開發(fā)新的特效藥物來從根本上逆轉(zhuǎn)KOA結(jié)構(gòu)上的改變。

4 結(jié)論

KOA與OP存在相同的危險因素，具體到個人時，共同的危險因素越多，同時發(fā)病的可能性便越高，且兩病可互為因果，加重彼此。由于目前對早期KOA缺乏有效的診斷方法，以及疾病所處的階段不同，使得研究者們對KOA和OP的關(guān)系的認(rèn)識存在分歧，但越來越多的研究已經(jīng)證實KOA早期軟骨下骨骨吸收增強(qiáng)，故臨床上我們在治療KOA時，應(yīng)認(rèn)清疾病所處的階段，是否伴有OP，對患者進(jìn)行分層。當(dāng)KOA早期患者同時伴有OP時，運用抗骨吸收藥物可能對阻止KOA的進(jìn)展有不錯的效果。