姚佳佳，周世秋，高 華

0 引言

多發(fā)性骨髓瘤(Multiple myeloma,MM)是一種惡性增殖性疾病，患者多為50～60歲男性,癥狀常表現(xiàn)為骨痛、貧血、腎功能不全、高鈣血癥等[1-2]。MM多采取化療治療[3]，化療藥物主要有：蛋白酶體抑制劑硼替佐米、免疫調(diào)節(jié)劑來那度胺和沙利度胺、烷化劑環(huán)磷酰胺、糖皮質(zhì)激素等[4]。硼替佐米傳統(tǒng)的給藥時間為每周2次，治療效果較好，但部分患者因治療過程中出現(xiàn)嚴(yán)重毒副反應(yīng)而停止治療或減少用藥量而達(dá)不到治療效果，如何在保證治療效果和預(yù)后的情況下降低毒副反應(yīng)是臨床亟待解決的問題。本研究使用硼替佐米治療MM，比較每周1次方案與每周2次方案對MM患者的治療效果，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2015年1月至2020年11月在我院血液科接受治療的MM患者66例作為研究對象，隨機(jī)分為A組和B組，每組33例。A組男18例，女15例；中位年齡68歲(60～75歲)；臨床分型IgG 26例，IgA 7例；Durie-Salmon臨床分期標(biāo)準(zhǔn)[5]：ⅡA 11例，ⅢA 18例，ⅢB 4例；ISS分期：I期13例，Ⅱ期20例。B組男17例，女16例；中位年齡66歲(61～78歲)；臨床分型IgG 25例，IgA 8例；Durie-Salmon臨床分期標(biāo)準(zhǔn)：ⅡA 12例，ⅢA 17例，ⅢB 4例；ISS分期：I期14例，Ⅱ期19例。兩組患者基礎(chǔ)資料差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合MM的診斷標(biāo)準(zhǔn)[6]；②能耐受超大劑量的化療；③治療依從性高；④患者知情且自愿參與研究。排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并嚴(yán)重心、肝、肺等臟器疾?。虎趪?yán)重全身性感染；③近3個月有重大外科手術(shù)。

1.2 方法 A組使用硼替佐米每周1次方案，具體治療方案：28 d為1個療程，連續(xù)治療4個療程。每個療程中，d1、d8、d15、d22皮下注射硼替佐米1.3 mg/m2，靜脈滴注環(huán)磷酰胺300 mg/m2；d1、d2、d8、d9、d15、d16、d22、d23時靜脈滴注地塞米松20 mg。B組使用硼替佐米每周2次方案，28 d為1個療程，連續(xù)治療4個療程，d1、d4、d8、d11時靜脈滴注環(huán)磷酰胺300 mg/m2，另在d1、d2、d7、d9、d15、d17、d26、d28時靜脈滴注地塞米松20 mg。

1.3 觀察指標(biāo) ①比較兩組患者治療前、治療4個療程后的血清M蛋白及骨髓漿細(xì)胞水平。②所有受試者治療2個療程和4個療程后評估患者的治療效果，評估標(biāo)準(zhǔn)按照國際骨髓瘤工作組(IMWG)標(biāo)準(zhǔn)，分為完全緩解(CR)、非常好的部分緩解(VGPR)、部分緩解(PR)、微小緩解(MR)、無變化(NR)、疾病進(jìn)展(PD)，總體反應(yīng)(OR)=CR+VGPR+PR。③記錄并評估患者治療過程中的不良反應(yīng)，評估標(biāo)準(zhǔn)參照美國國立癌癥研究所通用毒性標(biāo)準(zhǔn)(NCICTCAE)[7]，評估指標(biāo)包括周圍神經(jīng)病變(PN)、血液毒性反應(yīng)、消化道反應(yīng)以及感染情況。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者治療前后血清M蛋白及骨髓漿細(xì)胞水平比較 治療前，兩組患者血清M蛋白、骨髓漿細(xì)胞水平比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療4個療程后，兩組血清M蛋白、骨髓漿細(xì)胞均降低，兩組血清M蛋白水平比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)。見表1。

表1 兩組患者治療前與治療4個療程后的血清M蛋白及骨髓漿細(xì)胞水平比較

2.2 兩組治療效果比較 治療2個療程時，B組患者的OR高于A組(30.30%vs.9.09%，P<0.05)。治療4個療程時，兩組患者OR比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表2。

表2 兩組患者療效比較[例(%)]

2.3 兩組不良反應(yīng)比較 A組的感染風(fēng)險、周圍神經(jīng)病變風(fēng)險、血液毒性反應(yīng)發(fā)生率低于B組(P<0.05)，兩組的消化道反應(yīng)發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表3。

3 討論

MM是一種由于骨髓中的克隆性漿細(xì)胞異常增殖而導(dǎo)致的惡性血液癌癥[8-10]。中國MM的發(fā)病率已超過急性白血病。隨著各種新的化療藥物的應(yīng)用，MM患者的治療效果、預(yù)后生存期、生存質(zhì)量明顯提高。硼替佐米是蛋白酶體抑制劑，主要用于治療多發(fā)性骨髓瘤，也是目前MM首選的治療藥物[11-13]。

硼替佐米可通過泛素-蛋白酶體通道抑制特異性蛋白水解過程，從而誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡。同時，硼替佐米能抑制細(xì)胞黏附和血管生成基因表達(dá)[14]。正常血清中M蛋白應(yīng)為陰性，如為陽性，檢測到M蛋白，提示單克隆免疫球蛋白增殖病，多見于骨髓瘤、重鏈病、輕鏈病、7S IgG病等[15]。漿細(xì)胞是由B淋巴細(xì)胞受抗原刺激后，轉(zhuǎn)化為原漿細(xì)胞，原漿細(xì)胞經(jīng)分化、繁殖、經(jīng)幼漿細(xì)胞階段，進(jìn)化為成熟漿細(xì)胞。正常情況下，漿細(xì)胞只能在骨髓中見到，而不出現(xiàn)在循環(huán)血液中，如果骨髓漿細(xì)胞出現(xiàn)異常增多，會導(dǎo)致骨髓漿細(xì)胞瘤[16]。本研究發(fā)現(xiàn)，治療后兩組患者的血清M蛋白、骨髓漿細(xì)胞水平均明顯降低，但兩組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。研究結(jié)果表明，每周1次方案治療MM對患者血清M蛋白、骨髓漿細(xì)胞水平的改善程度，與每周2次方案效果相當(dāng)。

本研究顯示，治療2個療程時，B組患者OR高于A組，而治療4個療程時，兩組OR比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。硼替佐米是哺乳動物細(xì)胞中26S蛋白酶體糜蛋白酶樣活性的可逆抑制劑，減少細(xì)胞核因子抑制因子的降解，抑制細(xì)胞信號傳導(dǎo)通路中細(xì)胞核因子活性，進(jìn)而抑制腫瘤增殖相關(guān)基因表達(dá)[17]。研究表明，每周1次用藥起效晚于每周2次用藥，但治療4個療程以后也可起到較好的治療效果。楊福冬等[18]研究認(rèn)為，每周1次BCD方案治療與傳統(tǒng)給藥方案治療比較，治療效果無顯著差異，不良反應(yīng)發(fā)生率更低，與本研究結(jié)果基本一致。

王珣等[19]的研究表示，硼替佐米可大大提高M(jìn)M患者的生存率，但是存在劑量限制性不良反應(yīng)，如周圍神經(jīng)病變、消化道反應(yīng)以及血液毒性等。本研究發(fā)現(xiàn)，A組的感染風(fēng)險、周圍神經(jīng)病變風(fēng)險、血液毒性反應(yīng)發(fā)生率低于B組,兩組的消化道反應(yīng)發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。應(yīng)用硼替佐米后，單核細(xì)胞恢復(fù)蛋白酶體26S亞單位的胰蛋白酶活性需要72 h，因此，傳統(tǒng)的給藥時間為每周2次。然而，神經(jīng)細(xì)胞蛋白酶體活性恢復(fù)需要時間更長，每周1次用藥在不降低療效的同時，可降低對周圍神經(jīng)的毒性[20]?；颊咴谟盟幤陂g應(yīng)加強(qiáng)四肢保暖，并按摩神經(jīng)末梢，以有效緩解周圍神經(jīng)毒性；對于消化道不良反應(yīng)，應(yīng)遵循清淡飲食，嚴(yán)禁奶制品。同時，在治療期間，應(yīng)加強(qiáng)口腔、肛周衛(wèi)生狀況，保證充足的睡眠，切忌劇烈運(yùn)動。

綜上所述，采用硼替佐米治療MM，每周1次的長期療效與每周2次療效相當(dāng)，可顯著改善血清M蛋白、骨髓漿細(xì)胞水平，降低毒副反應(yīng)及感染風(fēng)險，但每周2次可能更早起效，適合腫瘤負(fù)荷高且預(yù)計(jì)耐受性好的患者，臨床應(yīng)根據(jù)患者的病情及耐受情況選擇合適的治療方案。