張海波 李運(yùn)麗 朱智慧 宋志明

(河南大學(xué)第一附屬醫(yī)院心內(nèi)科，河南 開(kāi)封 475000)

經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入術(shù)(PCI)是開(kāi)通閉塞冠狀動(dòng)脈最有效的方法，同時(shí)溶栓治療的作用也不可被忽視[1-2]。目前我國(guó)接受急診PCI(pPCI)患者的比例已較十年前增加2～3倍[3]，但是急性心肌梗死的病死率依然高于西方國(guó)家[4]，其中一個(gè)主要原因與我國(guó)醫(yī)護(hù)人員對(duì)溶栓治療的認(rèn)識(shí)以及重視程度不夠有關(guān)[5]。冠狀動(dòng)脈微血管功能障礙(CMD)是影響ST段抬高型心肌梗死(STEMI)患者PCI術(shù)后預(yù)后不良的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。基于第三代纖溶酶尿激酶原具有血栓靶向親和力高、血栓滲透性強(qiáng)的特點(diǎn)，目前經(jīng)導(dǎo)管冠狀動(dòng)脈內(nèi)靶向溶栓技術(shù)已逐漸用于改善PCI術(shù)后心肌灌注不良[6]。眾多研究已證實(shí)山莨菪堿具有良好的心肌微循環(huán)保護(hù)效應(yīng)[7-10]。本研究旨在綜合評(píng)估靶向溶栓結(jié)合山莨菪堿方案對(duì)高血栓負(fù)荷的STEMI患者上游大血管和下游微循環(huán)的全程疏通效應(yīng)，為提高STEMI的救治水平提供一定的理論基礎(chǔ)。

1 對(duì)象與方法

1.1 對(duì)象及分組

選取2017年5月—2019年2月在河南大學(xué)第一附屬醫(yī)院擬行pPCI的STEMI患者93例，男61例，女32例；年齡27～76歲，平均(63.79±13.52)歲?；颊呒{入標(biāo)準(zhǔn)：①初發(fā)STEMI；②符合《2019急性ST段抬高型心肌梗死診斷和治療指南》[11]；③發(fā)病至行pPCI≤12 h；④入院后根據(jù)Killip心功能分級(jí)Ⅱ～Ⅳ級(jí)；⑤由家屬簽署知情同意書(shū)后立即進(jìn)行PCI治療。排除標(biāo)準(zhǔn)：①抗栓抗凝禁忌證者；②已接受靜脈溶栓者；③惡性腫瘤、血液系統(tǒng)疾病、心肌梗死機(jī)械性并發(fā)癥、瓣膜病、心肌病以及嚴(yán)重肝腎功能衰竭者；④存在其他病變不宜接受PCI治療者。本項(xiàng)研究已經(jīng)獲得河南大學(xué)第一附屬醫(yī)院倫理委員會(huì)的審查批準(zhǔn)[批準(zhǔn)號(hào)(L2017203)]。按照隨機(jī)數(shù)字表法將100例STEMI患者分為觀察組和對(duì)照組，每組各50例患者。剔除標(biāo)準(zhǔn)：①溶栓效果不理想，改為血栓抽吸術(shù)的患者；②7 d內(nèi)死亡患者。最終對(duì)照組45例患者與觀察組48例患者被納入結(jié)果分析。兩組患者首次醫(yī)療接觸時(shí)的年齡、性別構(gòu)成、體質(zhì)量指數(shù)(BMI)、Killip心功能分級(jí)、發(fā)病至PCI時(shí)間等一般資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。見(jiàn)表1。

表1 兩組患者一般資料比較

1.2 治療方法

術(shù)前口服負(fù)荷劑量的硫酸氫氯吡格雷片(杭州賽諾菲制藥有限公司，生產(chǎn)批號(hào)：J20130083)300～600 mg+阿司匹林腸溶片(拜耳醫(yī)藥保健有限公司，生產(chǎn)批號(hào)：J20130078)300 mg。進(jìn)行冠狀動(dòng)脈造影(CAG)明確梗死相關(guān)動(dòng)脈，以管腔狹窄≥75%作為支架置入標(biāo)準(zhǔn)，選擇6F指引導(dǎo)管置入藥物涂層支架。PCI術(shù)前靜脈推注替羅非班(杭州中美華東制藥有限公司，生產(chǎn)批號(hào)：H20060265)10 μg/kg。PCI術(shù)中，將Finecross微導(dǎo)管推送至病變血栓的遠(yuǎn)端，患者靶血管穿刺成功后，常規(guī)經(jīng)動(dòng)脈穿刺鞘內(nèi)彈丸式注射肝素4 000 U。造影結(jié)束后需要置入支架者再根據(jù)體質(zhì)量追加肝素(100 U/kg)。PCI術(shù)后用微量泵以0.15 μg/(kg·min)泵注替羅非班，維持18～36 h。

兩組患者在導(dǎo)絲順利通過(guò)梗死相關(guān)動(dòng)脈后，抽吸血栓，選擇合適的球囊擴(kuò)張。對(duì)照組患者通過(guò)微導(dǎo)管注射重組人尿激酶原(rhPro-UK)(上海天士力藥業(yè)有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)：S20110003)10 mg(溶于20 mL生理鹽水中)，邊推注邊緩慢回撤微導(dǎo)管，5～10 min內(nèi)靜脈注射完畢。若血栓負(fù)荷較大，可追加5～10 mg rhPro-UK。等待約15～30 min后，再次造影評(píng)價(jià)溶栓效果。若仍舊無(wú)法清除血栓，則考慮行血栓抽吸治療，并將該部分患者剔除研究。

觀察組患者在上述冠狀動(dòng)脈內(nèi)注射rhPro-UK后，即刻注射山莨菪堿(華潤(rùn)雙鶴藥業(yè)股份有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)：H11021691，將4 mg山莨菪堿溶于10 mL生理鹽水中)。對(duì)于STEMI溶栓實(shí)驗(yàn)(TIMI)血流分級(jí)>0級(jí)者，需要將導(dǎo)絲通過(guò)閉塞段血栓，再注射山莨菪堿；而對(duì)于完全閉塞血管，若導(dǎo)絲通過(guò)梗死相關(guān)血管(IRA)時(shí)血流發(fā)生改變，則直接注射山莨菪堿，否則用未擴(kuò)張的球囊改善血流后再冠狀動(dòng)脈內(nèi)注射山莨菪堿。間隔2 min以后，再次注射山莨菪堿200 μg，然后以0.15 μg/(kg·min)靜脈持續(xù)泵注山莨菪堿24～36 h。

1.3 觀察指標(biāo)

1.3.1CAG檢查 pPCI術(shù)后90 min和7 d時(shí)復(fù)查CAG，冠狀動(dòng)脈血流應(yīng)用TIMI血流分級(jí)(0級(jí)：無(wú)灌流，1級(jí)：微灌流，2級(jí)：部分灌流，3級(jí)：完全灌流)進(jìn)行評(píng)估；另外以血栓積分(0～5分)評(píng)估冠狀動(dòng)脈血栓負(fù)荷；并評(píng)估TIMI心肌灌注分級(jí)(TMPG)；計(jì)算對(duì)比劑從靶血管開(kāi)口處完全顯影到其遠(yuǎn)端分支顯影所需要的顯影幀數(shù)即校正TIMI血流計(jì)幀數(shù)(CTFC)；并同時(shí)計(jì)數(shù)TIMI心肌灌注幀數(shù)(TMPFC)。

1.3.2微循環(huán)血管阻力檢查 再灌注結(jié)束90 min后，采用動(dòng)脈生理檢測(cè)儀檢測(cè)梗死心肌的微循環(huán)血管阻力指數(shù)(IMR)。IMR =Pd×Tmn(在最大充血狀態(tài)下)，Pd為通過(guò)冠狀動(dòng)脈狹窄遠(yuǎn)端的壓力，Tmn為最大充血狀態(tài)下平均傳導(dǎo)時(shí)間。

1.3.399mTc-甲氧基異丁基腈單光子發(fā)射型計(jì)算機(jī)斷層掃描(99mTc-MIBI-SPECT)檢查 PCI術(shù)后7 d行靜息99mTc-MIBI-SPECT檢查獲得心肌灌注顯像(MPI)。由專(zhuān)業(yè)醫(yī)師對(duì)圖像數(shù)據(jù)進(jìn)行盲法分析，將放射性計(jì)數(shù)<40%正常心肌放射性計(jì)數(shù)的區(qū)域設(shè)置為灌注缺損區(qū)(PDA)，計(jì)算術(shù)后7 d時(shí)PDA占左心室總面積的比值。

1.3.4心電圖和超聲心動(dòng)圖檢查 PCI術(shù)前和術(shù)后90 min，所有入組患者檢查18導(dǎo)聯(lián)心電圖和心臟彩超，若術(shù)后90 min較入院時(shí)ST段抬高之后下降≥70%，則視為完全ST段回落(STR)，30%≤STR<70%視為部分回落，STR<30%為無(wú)回落。

1.4 隨訪

對(duì)所有患者隨訪90 d，觀察主要心血管不良事件(MACE)的發(fā)生情況，包括心源性死亡、再發(fā)心肌梗死及靶血管重建等情況。

2 結(jié) 果

2.1 兩組患者PCI術(shù)前及術(shù)后90 min和7 d時(shí)CAG檢查結(jié)果比較

PCI術(shù)前兩組病變支數(shù)、TIMI血流分級(jí)、血栓積分、CTFC比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)。PCI術(shù)后90 min和7 d時(shí)，觀察組TMPG 3級(jí)比例高于對(duì)照組，同時(shí)CTFC和TMPFC均低于對(duì)照組(χ2=10.557、11.090，t=2.234～5.152，P<0.05)。PCI術(shù)后7 d時(shí)，觀察組患者TIMI血流3級(jí)比例和血栓積分3～5分比例均高于對(duì)照組(χ2=9.915、4.873，P<0.05)。見(jiàn)表2。

表2 兩組患者PCI術(shù)前及術(shù)后90 min和7 d時(shí)CAG檢查結(jié)果比較

2.2 兩組患者PCI術(shù)后IMR比較

PCI術(shù)后立即行IMR檢測(cè)，結(jié)果顯示觀察組和對(duì)照組患者IMR值分別為(29.20±6.43)、(33.86±6.79)mmHg·s，觀察組患者IMR值低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=3.939，P<0.05)。

2.3 兩組患者PCI術(shù)前及術(shù)后90 min和7 d時(shí)心電圖和超聲心動(dòng)圖檢查結(jié)果

PCI術(shù)前，對(duì)照組和觀察組患者ST段抬高振幅總和基本一致，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；PCI術(shù)后90 min，兩組患者ST段抬高振幅總和較PCI術(shù)前降低，差異有統(tǒng)計(jì)意義(t=3.411、6.710，P<0.05)，而且觀察組患者ST段抬高振幅總和降低更明顯，組間比較差異具有統(tǒng)計(jì)意義(t=3.444，P<0.05)。觀察組患者PCI術(shù)后與術(shù)前ST段抬高振幅總和的差值(ΣSTE)多于對(duì)照組(t=7.053，P<0.05)，且觀察組患者完全STR獲得率高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)意義(χ2=4.763，P<0.05)。術(shù)后7 d時(shí)經(jīng)SPECT掃描，觀察組患者PDA占左心室總面積的比值低于對(duì)照組，差異具有統(tǒng)計(jì)意義(t=4.817，P<0.05)。見(jiàn)表3。

2.4 兩組患者隨訪期間MACE及出血并發(fā)癥情況

隨訪90 d兩組無(wú)心源性死亡和大型出血并發(fā)癥發(fā)生，對(duì)照組有2例(4.44%)患者再次入院接受靶血管血運(yùn)重建；另外對(duì)照組和觀察組分別有2例(4.44%)和1例(2.08%)患者再發(fā)心肌梗死，6例(13.33%)和3例(6.25%)患者出現(xiàn)心力衰竭，5例(11.11%)和9例(18.75%)患者出現(xiàn)微小出血并發(fā)癥，兩組患者M(jìn)ACE發(fā)病率和出血并發(fā)癥發(fā)生率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

3 討 論

pPCI是目前STEMI患者最有效的救治手段之一，可迅速開(kāi)通閉塞冠狀動(dòng)脈，恢復(fù)梗死心肌的血流灌注。但是在實(shí)際臨床中，由于球囊擴(kuò)張、支架植入等操作的影響，術(shù)中動(dòng)脈粥樣硬化斑塊或大血管血栓脫落易造成血管遠(yuǎn)端微循環(huán)堵塞，影響患者預(yù)后。研究證實(shí)，微循環(huán)障礙可導(dǎo)致梗死區(qū)域持續(xù)性缺血，進(jìn)一步引發(fā)心律失常、心功能障礙等[12]。目前國(guó)內(nèi)外多數(shù)指南都建議，臨床上需提高對(duì)pPCI術(shù)后微循環(huán)障礙的重視程度[6,13]。

rhPro-UK屬于第3代特異性纖維酶原激活劑，可大大提高局灶區(qū)纖溶酶激活效應(yīng)，迅速溶解血栓，具有良好的血管再通率，而且其出血風(fēng)險(xiǎn)率也遠(yuǎn)遠(yuǎn)低于第一、二代溶栓藥物，安全性高[14]。本研究采用的是冠狀動(dòng)脈內(nèi)靶向給藥，rhPro-UK應(yīng)用劑量是全身給藥劑量的20%～40%，治療結(jié)果顯示，術(shù)后90 d微小出血并發(fā)癥的發(fā)生率約為11.11%，未見(jiàn)大出血并發(fā)癥發(fā)生，而且兩組患者TIMI血流改善基本一致，從而進(jìn)一步證實(shí)了rhPro-UK的安全可靠性，除此以外，rhPro-UK提高了向前血流級(jí)別，改善了堵塞冠狀動(dòng)脈的機(jī)械性再通。

雖然冠狀動(dòng)脈內(nèi)注射rhPro-UK溶栓在增加冠狀動(dòng)脈機(jī)械性再通率方面療效顯著，但是對(duì)于下游毛細(xì)血管結(jié)構(gòu)和功能的保護(hù)方面，例如缺血再灌注損傷的防治、電生理學(xué)穩(wěn)定的維持等效果仍然差強(qiáng)人意[15-20]。因此本研究考慮在溶栓藥物的基礎(chǔ)上配合使用微循環(huán)改善藥物山莨菪堿，并通過(guò)經(jīng)導(dǎo)管靶向給藥，希望能夠充分發(fā)揮藥物的藥理學(xué)效應(yīng)。山莨菪堿在我國(guó)臨床已應(yīng)用多年。2013年，SU等[21]對(duì)STEMI患者的薈萃分析證實(shí)，山莨菪堿在改善冠狀動(dòng)脈血流和心室功能方面具有突出的優(yōu)勢(shì)。除此以外，研究還證實(shí)，山莨菪堿可以顯著降低pPCI無(wú)復(fù)流現(xiàn)象[22]。本研究通過(guò)CAG資料證實(shí)，山莨菪堿可增加患者微循環(huán)灌注量以及心外膜血管的向前血流速度，與對(duì)照組相比，rhPro-UK聯(lián)合山莨菪堿對(duì)于改善患者冠狀動(dòng)脈微循環(huán)功能具有良好的效果。另外，IMR是判斷冠狀動(dòng)脈微血管功能受損較為精確的量化指標(biāo)之一，不受血管狹窄程度和血流動(dòng)力學(xué)的影響[23]。在本研究中，觀察組患者IMR值低于對(duì)照組患者，說(shuō)明山莨菪堿可以降低STEMI患者pPCI術(shù)后的微循環(huán)阻力。心電圖以及SPECT等都屬于無(wú)創(chuàng)性檢測(cè)操作，STR越高，說(shuō)明心肌再灌注越好[24]。在本研究中，觀察組患者完全STR獲得率明顯高于對(duì)照組患者，說(shuō)明山莨菪堿通過(guò)改善微循環(huán)大大提高了再灌注的成功率。而且在后續(xù)心肌梗死面積的縮小方面，rhPro-UK聯(lián)合山莨菪堿也較單獨(dú)使用rhPro-UK療效更佳。

總之，經(jīng)導(dǎo)管冠狀動(dòng)脈內(nèi)靶向溶栓結(jié)合注射山莨菪堿可快速有效地降低冠狀動(dòng)脈內(nèi)血栓負(fù)荷，在機(jī)械性開(kāi)通堵塞血管的基礎(chǔ)上，降低冠狀動(dòng)脈微循環(huán)阻力，改善心肌微循環(huán)灌注，從而提高STEMI患者pPCI再灌注的成功率，而且安全性良好。但是本研究存在一定的局限性，如樣本納入量偏少，隨訪時(shí)間較短，缺乏對(duì)山莨菪堿改善微循環(huán)作用機(jī)制方面的研究。因此需要后續(xù)擴(kuò)充樣本量，延長(zhǎng)隨訪時(shí)間，以進(jìn)一步證實(shí)本研究結(jié)論的可靠性。