彭雪，洛若愚

深部浸潤型子宮內(nèi)膜異位癥(deeply infiltrating endometriosis，DIE)是指子宮內(nèi)膜異位病灶在腹膜下浸潤深度大于5 mm，常分布廣泛，可累及多個(gè)系統(tǒng)及臟器，是子宮內(nèi)膜異位癥中最為復(fù)雜和嚴(yán)重的病理類型[1]。其病因目前尚不清楚，近年來發(fā)病率隨著醫(yī)學(xué)診斷水平的提高而明顯增高。疼痛、不孕為其主要的臨床表現(xiàn)，目前手術(shù)治療仍為主要的治療方法。DIE有種植、侵襲、復(fù)發(fā)等類似惡性腫瘤的生物學(xué)行為，因此手術(shù)后需聯(lián)合藥物對DIE患者進(jìn)行長期管理。現(xiàn)將DIE相關(guān)臨床特點(diǎn)及近年來診療策略的研究進(jìn)展綜述如下。

1 臨床特點(diǎn)

1.1 深部浸潤型子宮內(nèi)膜異位癥的分布及臨床癥狀

DIE分布范圍廣，且同一患者常存在多個(gè)病灶，通常與卵巢子宮內(nèi)膜異位囊腫合并存在[2]。有研究統(tǒng)計(jì)累及宮骶韌帶最為常見，22.7%分布在腸道，陰道DIE占16.2%，9.4%可分布在泌尿系統(tǒng)[3]。疼痛是DIE最為明顯的癥狀，也是患者就診最常見的原因。DIE的疼痛表現(xiàn)形式多樣，F(xiàn)auconnier等[4]對225例DIE婦女的臨床癥狀進(jìn)行了回顧性研究，結(jié)果顯示深部性交痛的DIE婦女達(dá)78.6%，痛經(jīng)患者達(dá)54.2%，且有68.4%的患者有兩種及以上的疼痛表現(xiàn)。目前認(rèn)為DIE產(chǎn)生疼痛的主要機(jī)制是異位病灶處的神經(jīng)纖維受到各種細(xì)胞因子的刺激，產(chǎn)生炎癥級聯(lián)反應(yīng)，誘導(dǎo)機(jī)體出現(xiàn)痛覺過敏。同時(shí)促神經(jīng)生長因子的表達(dá)引起新生神經(jīng)纖維的生長，從而導(dǎo)致病灶處神經(jīng)纖維增多，增加了疼痛的發(fā)生率[5]。疼痛的表現(xiàn)形式與DIE病灶的位置有關(guān)。深部性交痛常發(fā)生于異位病灶侵及子宮骶韌帶時(shí)；腸道DIE時(shí)常出現(xiàn)非周期性的慢性盆腔痛；當(dāng)月經(jīng)期出現(xiàn)排便疼痛時(shí)考慮子宮內(nèi)膜異位到陰道；當(dāng)出現(xiàn)尿頻、尿急、尿痛等膀胱刺激癥狀時(shí)考慮異位病灶累及膀胱[6]。詳細(xì)了解患者盆腔疼痛的特征不僅有利于術(shù)前診斷，同時(shí)有助于術(shù)中探查異位病灶，避免漏診。程虹等[7]研究發(fā)現(xiàn)重度痛經(jīng)診斷DIE的敏感度最高(92.1%)，而特異度最高的是慢性盆腔痛和深部性交痛(分別為71.4%、88.1%)，因此她提出當(dāng)患者無明顯的痛經(jīng)時(shí)DIE的可能性低，而當(dāng)患者有明顯的慢性盆腔痛和深部性交痛,則預(yù)示有DIE的可能。

1.2 深部浸潤型子宮內(nèi)膜異位癥的體征

DIE 的臨床體征多樣，均可在婦科檢查尤其是盆腔三合診中發(fā)現(xiàn)。子宮活動(dòng)度差甚至固定是盆腔嚴(yán)重粘連的結(jié)果。病灶累及直腸子宮陷凹可出現(xiàn)子宮后屈固定。宮骶韌帶結(jié)節(jié)、陰道直腸隔結(jié)節(jié)并伴有觸痛是異位病灶累及該部位所致。有研究顯示月經(jīng)期行盆腔三合診檢查時(shí)體征更為明顯。董靜等[8]研究將120例 DIE患者術(shù)前盆腔三合診檢查的所有體征與手術(shù)中觀察到的結(jié)果進(jìn)行對比，結(jié)果顯示宮骶韌帶結(jié)節(jié)觸痛陽性的靈敏度最高(85.96%)，陰道直腸隔結(jié)節(jié)及觸痛陽性、后穹隆藍(lán)色結(jié)節(jié)的特異度最高(均為100%)。因此在臨床工作中當(dāng)患者出現(xiàn)上述體征時(shí)應(yīng)高度警惕 DIE 的發(fā)生。

1.3 深部浸潤型子宮內(nèi)膜異位癥的影像學(xué)檢查

DIE常見的影像學(xué)檢查主要是經(jīng)陰道超聲(transvaginal sonography，TVS)及磁共振(magnetic resonance imaging，MRI)檢查。TVS檢查方便、價(jià)格適中，是目前診斷DIE最常用的輔助檢查手段。TVS可以評估陰道、陰道直腸隔、宮骶韌帶的病灶，法國婦產(chǎn)科醫(yī)師協(xié)會(CNGOF)在子宮內(nèi)膜異位癥指南中指出超聲可作為診斷膀胱及尿道DIE的一線檢查[9]。有研究報(bào)道行腸道準(zhǔn)備(灌腸)后行TVS可更為準(zhǔn)確地評估直腸異位結(jié)節(jié)。直腸超聲內(nèi)鏡(rectal endoscopic sonography，RES)尤其適用于診斷腸道DIE，RES可測量出病灶浸潤直腸壁的厚度，并可較為精確地顯示病灶累及的范圍及至肛門的距離[10]。MRI可對腹腔鏡無法觀察到的區(qū)域成像，評估腹膜下區(qū)域及存在致密粘連的病灶范圍，在DIE患者術(shù)前評估中發(fā)揮重要作用。1 項(xiàng)薈萃分析納入了20個(gè)關(guān)于MRI診斷DIE的研究，結(jié)果顯示MRI對發(fā)生在后盆腔如宮骶韌帶、直腸子宮陷凹等部位的DIE診斷較為準(zhǔn)確，但在診斷膀胱DIE時(shí)準(zhǔn)確性偏低[11]。王曼頔等[12]研究表明MRI診斷膀胱DIE的靈敏度較低(50%)，而特異度最高(100%)，可以認(rèn)為當(dāng)患者經(jīng)MRI檢查判斷有膀胱浸潤時(shí)，應(yīng)高度警惕膀胱DIE的可能，但該研究中膀胱DIE病例較少，不具有代表性，可為后續(xù)研究提供思路。對于腸道DIE患者可推薦行腸鏡檢查，腸鏡檢查除了可診斷侵及粘膜的病灶外，同時(shí)一些繼發(fā)性的征象如腸壁強(qiáng)直、腸壁病灶印痕、腸道扭曲、檢查時(shí)疼痛充血等均對腸道DIE診斷有意義[13]。CNGOF有完全不同的觀點(diǎn)，指南對于疑似直腸乙狀結(jié)腸DIE的不建議行腸鏡檢查。

1.4 深部浸潤型子宮內(nèi)膜異位癥的術(shù)前診斷

腹腔鏡手術(shù)及病理檢查為診斷DIE的金標(biāo)準(zhǔn)，但對位于腹膜后的病灶或病灶浸潤導(dǎo)致直腸子宮陷凹封閉時(shí)，腹腔鏡探查仍存在漏診的風(fēng)險(xiǎn)。因此完善術(shù)前準(zhǔn)備、確定手術(shù)方式等均需要準(zhǔn)確的術(shù)前診斷。在臨床工作中臨床癥狀、體征及相關(guān)的輔助檢查手段等共同決定DIE的術(shù)前診斷。對于因繼發(fā)性痛經(jīng)、深部性交痛就診的患者應(yīng)詳細(xì)問診，了解其是否有不孕、周期性腹痛等伴發(fā)癥狀，并應(yīng)仔細(xì)行盆腔三合診，檢查是否出現(xiàn)子宮活動(dòng)度差、宮骶韌帶結(jié)節(jié)伴觸痛、陰道直腸隔結(jié)節(jié)伴觸痛等體征，對懷疑DIE者可先行TVS檢查，評估陰道、陰道直腸隔、子宮直腸陷凹是否存在可疑病灶，對于高度懷疑DIE但TVS檢查陰性、或根據(jù)癥狀及體征判斷DIE分布在泌尿系統(tǒng)、腸道時(shí)，可選擇 MRI、RES及腸鏡檢查。DIE病情復(fù)雜，術(shù)前應(yīng)仔細(xì)評估，涉及泌尿系統(tǒng)、結(jié)直腸時(shí)應(yīng)行多學(xué)科會診，共同協(xié)作完成手術(shù)前的診斷與評估[14]。

2 深部浸潤型子宮內(nèi)膜異位癥的相關(guān)治療

DIE引起的疼痛及不孕常嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量及生殖健康，一旦發(fā)現(xiàn)應(yīng)積極治療。目前手術(shù)仍是DIE的主要治療手段。DIE累及多個(gè)臟器及系統(tǒng)，手術(shù)難度大，對技術(shù)要求高，需多學(xué)科協(xié)同處理。DIE患者手術(shù)后仍面臨復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)，因此可聯(lián)合藥物共同治療管理。

2.1 手術(shù)治療

DIE手術(shù)可去除病灶、松解粘連、恢復(fù)盆腔結(jié)構(gòu)，從而達(dá)到緩解疼痛癥狀、阻止病情進(jìn)展的目的。腹腔鏡視野下可清晰顯示異位病灶，且可進(jìn)入后腹膜，因此目前臨床上腹腔鏡手術(shù)治療DIE是首選方式，腹腔鏡治療DIE的疼痛緩解率可達(dá)80%以上[15]。但也有研究指出DIE手術(shù)過程中可導(dǎo)致盆腔神經(jīng)受損，使患者在術(shù)后出現(xiàn)膀胱功能障礙(尿潴留等)、腸道功能紊亂(便秘、腹瀉等)、性功能障礙等并發(fā)癥，影響患者生活質(zhì)量。因此有學(xué)者提出對DIE患者行保留盆腔自主神經(jīng)的腹腔鏡手術(shù)以避免術(shù)后并發(fā)癥的出現(xiàn)。有研究將63例行常規(guī)手術(shù)的患者和45例行保留神經(jīng)手術(shù)的患者術(shù)前術(shù)后訪視結(jié)果對比，結(jié)果顯示前者術(shù)后疼痛均有緩解，但部分出現(xiàn)尿潴留的情況，而后者雖未出現(xiàn)膀胱功能障礙，但有2例患者術(shù)后疼痛癥狀未緩解[16]。另有研究報(bào)道DIE手術(shù)與泌尿和腸道功能障礙之間沒有明確的聯(lián)系，患者術(shù)后出現(xiàn)的膀胱功能障礙和腸道功能障礙可能是由于DIE病灶本身造成的盆腔神經(jīng)損傷，因此不建議在DIE手術(shù)中將保留盆腔自主神經(jīng)作為常規(guī)處理[17]。由于DIE可引起嚴(yán)重的盆腔粘連，保留神經(jīng)手術(shù)難度較大，常難以完整分離神經(jīng)叢。因此對于DIE患者，應(yīng)仔細(xì)分析患者疼痛癥狀及盆腔粘連的嚴(yán)重程度，評估保留神經(jīng)手術(shù)的利弊，謹(jǐn)慎選擇手術(shù)方式，盡量達(dá)到緩解患者癥狀、減少術(shù)后并發(fā)癥的目的。

腸道受累在DIE中較為常見。而70%～93%的腸道DIE發(fā)生在直腸及直腸和乙狀結(jié)腸交界處[18]。雖然腸道DIE并不威脅患者的生命安全，但由于異位病灶在腸道生長、浸潤、周期性出血，從而產(chǎn)生的疼痛及腸道癥狀常嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量。直腸DIE的手術(shù)治療方法包括異位病灶削切術(shù)、部分直腸蝶形切除術(shù)及節(jié)段性腸段切除術(shù)。近年來不斷有研究證明將子宮內(nèi)膜異位病灶累及的直腸行節(jié)段性切除術(shù)可有效緩解患者疼痛等癥狀，降低復(fù)發(fā)率。但也有不少學(xué)者質(zhì)疑節(jié)段性直腸切除術(shù)后的并發(fā)癥可能遠(yuǎn)大于患者的受益。Roman等[19]研究對30例行根治性手術(shù)和25例行保守手術(shù)治療的患者隨訪5年，結(jié)果顯示采用根治性和保守性技術(shù)治療的患者術(shù)后疼痛改善、腸道功能和復(fù)發(fā)率比較無明顯差異。也有研究報(bào)道對于異位病灶大面積浸潤直腸的患者，盡管保守性手術(shù)在改善消化系統(tǒng)癥狀上并不優(yōu)于節(jié)段性腸切除術(shù)，但節(jié)段性腸切除術(shù)后并發(fā)直腸狹窄、吻合口瘺等的風(fēng)險(xiǎn)高，因此建議保守性手術(shù)治療直腸大面積浸潤的DIE患者[20]。實(shí)際上在臨床工作中手術(shù)方式的選擇通常是根據(jù)異位病灶浸潤直腸的范圍、深度等綜合考慮。Abo等[18]研究總結(jié)了364例直腸DIE患者的病例特點(diǎn)，其中病灶削切術(shù)組的病灶結(jié)節(jié)明顯小于其他兩組，節(jié)段性腸切除組切除直腸長度通常在30～250 mm之間。腸切除術(shù)組的術(shù)后并發(fā)癥明顯多于其他兩組。該研究認(rèn)為節(jié)段性腸切除組的并發(fā)癥較多可能是由于疾病本身的嚴(yán)重程度決定的，并發(fā)癥發(fā)生率與DIE手術(shù)的整體難度有關(guān)，而并非手術(shù)本身。

輸尿管DIE的發(fā)生率低，但常常因無癥狀在發(fā)現(xiàn)時(shí)已造成嚴(yán)重的腎功能受損。輸尿管DIE有異位結(jié)節(jié)壓迫輸尿管及異位病灶浸潤漿肌層兩種表現(xiàn)形式。同時(shí)輸尿管DIE也有兩種手術(shù)方式，輸尿管松解術(shù)包括分離和移動(dòng)輸尿管，將其從子宮內(nèi)膜和纖維化病變中解放出來，以解除輸尿管梗阻。節(jié)段性輸尿管切除術(shù)可完整地切除輸尿管內(nèi)子宮內(nèi)膜異位病灶及周圍纖維化病變，但術(shù)后也可能出現(xiàn)短期和長期并發(fā)癥，如吻合口破裂或狹窄[21]。最近，Alves等[22]研究認(rèn)為根治性輸尿管節(jié)段切除術(shù)組和輸尿管松解術(shù)組的復(fù)發(fā)率和并發(fā)癥無顯著差異。而目前多數(shù)研究認(rèn)為當(dāng)異位病灶壓迫輸尿管時(shí)更偏向于采用輸尿管松解術(shù)，而對于異位病灶浸潤輸尿管造成嚴(yán)重或完全性輸尿管梗阻、狹窄明顯的患者建議行根治性輸尿管切除術(shù)?？傊?，為確定合適的手術(shù)方式，需要考慮癥狀的嚴(yán)重程度，是否存在腎盂積水，侵犯輸尿管的種類，以及其他子宮內(nèi)膜異位病灶的范圍和分布等。膀胱DIE是指異位病灶出現(xiàn)在逼尿肌，膀胱基底部及穹窿部最常受累，產(chǎn)生膀胱刺激癥狀，但因?yàn)椴∽兒苌偾旨梆つ?，故血尿少見。完全切除病變是膀胱DIE手術(shù)治療最主要的目的。目前臨床上最常用腹腔鏡下部分膀胱切除術(shù)完整切除病灶，預(yù)防復(fù)發(fā)[23]。由于單純行部分膀胱切除術(shù)可能導(dǎo)致正常膀胱組織的切除，特別是在子宮內(nèi)膜病變較大的情況下，從而增加了由于膀胱容量小而出現(xiàn)術(shù)后并發(fā)癥和癥狀的風(fēng)險(xiǎn)。 相反，如果僅采用膀胱鏡切除結(jié)節(jié)，則切除病灶不完全、術(shù)中膀胱穿孔和復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)較高。因此，有研究提出將膀胱鏡和部分膀胱切除術(shù)聯(lián)合既可以完全切除子宮內(nèi)膜異位病灶，同時(shí)保留大部分正常膀胱組織[24]。但目前關(guān)于此類手術(shù)的研究報(bào)道較少，多為病例報(bào)告[25]。

2.2 藥物治療

DIE的藥物治療是手術(shù)治療重要的替代或補(bǔ)充，可用于術(shù)前預(yù)處理、術(shù)后預(yù)防復(fù)發(fā)及非手術(shù)患者緩解癥狀等階段。復(fù)方短效口服避孕藥(combined oral contraceptives，COC)和孕激素是長期治療DIE的一線藥物[26]。COC目前已廣泛應(yīng)用于臨床，但對于年齡>40歲或有血栓栓塞高危因素的患者不推薦使用。促性腺激素釋放激素激動(dòng)劑(gonadotropin-releasing hormone agonist，GnRH-a)可在術(shù)前或術(shù)后應(yīng)用，術(shù)前GnRH-a預(yù)處理可降低雌激素水平，縮減病灶、改善盆腔充血，減少手術(shù)并發(fā)癥，一般術(shù)前應(yīng)用2～3個(gè)周期后手術(shù)[27]。由于其存在骨量丟失、圍絕經(jīng)期癥狀等不良作用，限制了術(shù)后長期應(yīng)用。我國子宮內(nèi)膜異位癥長期管理專家共識中指出，術(shù)后GnRH-a與COC聯(lián)合應(yīng)用可有效預(yù)防復(fù)發(fā)[28]。需要明確，盡管藥物治療可使疼痛癥狀有所改善，但并不能治愈DIE。當(dāng)治療中斷后癥狀通常會復(fù)發(fā)。另外，疾病在藥物治療過程中仍有進(jìn)展惡化的可能。因此，在藥物治療過程中應(yīng)定期對患者進(jìn)行超聲監(jiān)測，防止疾病進(jìn)展引起的并發(fā)癥(如輸尿管梗阻繼發(fā)腎盂積水)[29]。

3 關(guān)于深部浸潤型子宮內(nèi)膜異位癥相關(guān)不孕的治療策略

DIE引起不孕的相關(guān)機(jī)制復(fù)雜，可能為多因素相互作用的結(jié)果。從宏觀結(jié)構(gòu)上看，DIE可引起盆腔解剖結(jié)構(gòu)的改變，如可能使陰道直腸子宮陷凹封閉，使子宮后屈固定，影響精子的運(yùn)輸。另外，DIE為慢性進(jìn)展性炎性疾病，各種炎癥介質(zhì)改變了盆腔微環(huán)境，對受精等過程造成影響。同時(shí)深部性交痛等癥狀在一定程度上可降低性交頻率，從而減少受孕概率[30]。因此，對于DIE相關(guān)不孕患者，治療的最終目標(biāo)為改善生育，提高妊娠率。

研究顯示DIE患者自然妊娠率僅為10%，因此建議對于有生育要求的DIE患者應(yīng)積極采取治療措施促進(jìn)生育。關(guān)于DIE的藥物治療并不能提高妊娠的概率這一點(diǎn)在國內(nèi)外已基本達(dá)成共識。而手術(shù)治療在理論上可促進(jìn)生育力的改善，但DIE患者病變嚴(yán)重而復(fù)雜，手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)較大，手術(shù)后并發(fā)癥同樣也可降低妊娠率。故目前關(guān)于DIE患者在行醫(yī)學(xué)輔助生殖技術(shù)(assisted reproduction technology，ART)前是否需行手術(shù)治療仍存在爭議。Bianchi等[31]研究表明在體外受精前行腹腔鏡異位病灶切除術(shù)成功懷孕的概率較單純行體外受精高出2.45倍。 但也有完全相反的觀點(diǎn)。Capelle等[32]研究納入177例 DIE合并不孕婦女，包括65例未行手術(shù)、49例手術(shù)完全切除病灶、63例手術(shù)未完全切除病灶，3 組均行體外受精，結(jié)果顯示 3 組的妊娠率并無差異。Caneiro等[33]表示對于DIE患者，當(dāng)主要目的是治療不孕癥或改善體外受精結(jié)果時(shí)，不推薦手術(shù)。CNGOF在關(guān)于DIE合并不孕患者的助孕策略中提到不建議為提高妊娠率，改善生育功能而行手術(shù)治療，只有當(dāng)患者經(jīng)過1次或多次ART失敗后可多學(xué)科會診考慮手術(shù)治療[34]。Breteau等[35]研究認(rèn)為DIE患者在兩次ART失敗后，應(yīng)該考慮進(jìn)行手術(shù)治療，此時(shí)手術(shù)治療不僅不會延誤妊娠時(shí)機(jī)，反而在術(shù)后1年內(nèi)患者常成功妊娠(包括自然妊娠及ART助孕)。

關(guān)于DIE患者選擇ART的適應(yīng)證，歐洲人類生殖和胚胎學(xué)會(European Society of Human Reproduction and Embryology，ESHRE)認(rèn)為對于有生育要求的DIE患者，當(dāng)出現(xiàn)男性不育癥、輸卵管梗阻而無法自然妊娠時(shí)，ART是最好的選擇，當(dāng)患者年齡大于35歲，卵巢儲備功能下降時(shí)也可直接選擇ART[36]。我國專家共識指出對于疼痛不明顯的DIE合并不孕患者首選ART[28]。DIE合并不孕患者ART助孕受多種因素影響，Ballester等[37]研究表明，除DIE本身影響ART妊娠結(jié)局外，年齡、血清抗苗勒管激素(anti-Mullerian hormone,AMH)水平同樣影響著ART治療的結(jié)局。隨著患者年齡的增大，妊娠率越低，尤其是40歲以上的患者，妊娠率明顯下降。當(dāng)患者血清AMH水平≥1μg/L， 卵巢中卵泡數(shù)量多，成功妊娠的可能性大。

綜上，作為慢性進(jìn)展性疾病，DIE的診斷常常出現(xiàn)延遲，導(dǎo)致出現(xiàn)嚴(yán)重并發(fā)癥。因此準(zhǔn)確及時(shí)的診斷極為重要，目前多依據(jù)疼痛的癥狀、婦科檢查發(fā)現(xiàn)的體征及相關(guān)影像學(xué)檢查共同進(jìn)行診斷。DIE的治療常需考慮患者是否有生育要求。對于無生育要求，僅需改善癥狀和生活質(zhì)量時(shí)，則應(yīng)首先考慮手術(shù)治療，并在術(shù)后通過藥物治療對DIE患者進(jìn)行長期終生管理。相反，當(dāng)患者有妊娠需求時(shí)，則需告知患者相關(guān)的治療方案，根據(jù)患者具體情況選擇手術(shù)或ART治療?？傊瑢?fù)雜的DIE患者，應(yīng)綜合評估病情，多學(xué)科共同診治，為每位DIE婦女提供最佳的治療方案。