邱璐璐，謝 宇，包麗穎，初君怡，張 寧

0 引言

目前顱內(nèi)感染的治療多采用常規(guī)治療方法如全身靜脈給藥，由于存在血腦屏障，很多抗菌藥物難以進(jìn)入腦脊液循環(huán)，中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物濃度遠(yuǎn)遠(yuǎn)低于血藥濃度，增加了抗感染治療的難度。本文報(bào)告1例替加環(huán)素鞘內(nèi)注射成功治療顱內(nèi)感染的診治經(jīng)歷，旨在為顱內(nèi)感染的治療提供新的思路和經(jīng)驗(yàn)。

1 病史摘要

患者，男，65歲，因“反復(fù)發(fā)熱、頭痛3月余”為主訴入院，診斷：1.腦積水；2.化膿性腦膜炎；3.結(jié)核性腦膜炎；4.左腎上腺腫瘤?；颊?個(gè)月前應(yīng)用頭孢唑肟抗感染治療，效果欠佳，完善顱腦MRI+腦脊液檢查，明確診斷為顱內(nèi)感染。1個(gè)月前于外院住院治療，靜脈應(yīng)用“美羅培南、利奈唑胺、更昔洛韋、丙種球蛋白”等多種藥物治療后，癥狀無(wú)明顯改善，并出現(xiàn)精神癥狀，昏睡，理解力下降。半月前轉(zhuǎn)院，繼續(xù)給予“美羅培南、更昔洛韋、利奈唑胺”治療，仍頭痛、間斷發(fā)熱。既往有雙側(cè)鼻竇炎伴鼻息肉，3個(gè)月前行鼻息肉手術(shù)。查體：頸強(qiáng)3橫指，布氏征(+)。輔助檢查：(2018-6-4 外院)腦脊液檢查：透明，細(xì)胞總數(shù)240×106/L，白細(xì)胞120×106/L，單核細(xì)胞79%，多核細(xì)胞21%；葡萄糖 1.7 mmol/L，氯 115.07 mmol/L，微量蛋白0.62 g/L。

2 治療經(jīng)過(guò)

入院后給予頭孢曲松注射劑2 g靜脈滴注1次/d抗感染治療。查血常規(guī)：WBC 7.33×109/L，N 77.7%，L 10.6%。入院第4天，患者仍發(fā)熱，體溫最高38.9 ℃，頭痛減輕。輸注頭孢曲松后出現(xiàn)瘙癢及散在斑疹，融合成片，不除外頭孢曲松慢性過(guò)敏，更換為阿莫西林舒巴坦注射劑2 g靜脈滴注，每6小時(shí)1次，皮疹逐漸消退。復(fù)查腦脊液：細(xì)胞總數(shù)270/μl，白細(xì)胞140/μl，單個(gè)核細(xì)胞19%，多核細(xì)胞81%；氯 115.73 mmol/L，葡萄糖 1.80 mmol/L，蛋白1 189.1 mg/L；腦脊液結(jié)核菌涂片(-)，結(jié)核抗體(-)，T-SPOT(-)；鼻竇CT：雙側(cè)篩竇、上頜竇、額竇炎癥；顱腦MRI：腦膜炎可能性大，三腦室、側(cè)腦室擴(kuò)張?？紤]腦膜炎為繼發(fā)感染?；颊呷苑磸?fù)發(fā)熱，體溫最高39.6 ℃，昏睡。入院第11天更換為莫西沙星注射液，400 mg靜脈滴注，1次/d，聯(lián)合萬(wàn)古霉素注射劑0.5 g靜脈滴注，每8 h 1次，體溫逐漸下降。入院第13天，患者病情平穩(wěn)，行右側(cè)腦室腹腔分流術(shù)。術(shù)后復(fù)查血常規(guī)：WBC 9.06×109/L，N 78.6%；復(fù)查腦脊液：細(xì)胞總數(shù)190/μl，白細(xì)胞7/μl；氯114.2 mmol/L，葡萄糖1.60 mmol/L，蛋白2 292.2 mg/L。入院第18天，患者再次出現(xiàn)體溫升高，最高達(dá)39 ℃，伴面部抽搐，譫妄。復(fù)查血常規(guī)：WBC 8.45×109/L，N 78.3%；復(fù)查腦脊液：細(xì)胞總數(shù)800/μl，白細(xì)胞100/μl，單個(gè)核細(xì)胞60%，多核細(xì)胞40%；氯 116.9 mmol/L，葡萄糖<1.10 mmol/L，蛋白1 898.8 mg/L。臨床藥師會(huì)診：建議調(diào)整抗菌藥物為替加環(huán)素注射劑5 mg加入注射用水2 ml 鞘內(nèi)注射，每次夾閉4 h。鞘內(nèi)注射替加環(huán)素為超說(shuō)明書(shū)使用，已簽署知情同意書(shū)。繼續(xù)莫西沙星聯(lián)合萬(wàn)古霉素靜脈輸注。入院第20天，腦脊液培養(yǎng)回報(bào)：弗氏檸檬酸桿菌(僅對(duì)替加環(huán)素敏感)，報(bào)陽(yáng)時(shí)間0.4 d。入院第26天，患者無(wú)發(fā)熱，精神可，譫妄狀態(tài)較前好轉(zhuǎn)。復(fù)查血常規(guī)：WBC 7.09×109/L，N 79.2%；復(fù)查腦脊液：細(xì)胞總數(shù)70/μl，白細(xì)胞10/μl；氯 118.1 mmol/L，葡萄糖3.50 mmol/L，蛋白5 189.5 mg/L。替加環(huán)素鞘內(nèi)注射共計(jì)9 d，患者出院繼續(xù)康復(fù)治療。

3 討論

中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染是因各種病原體侵犯中樞神經(jīng)系統(tǒng)實(shí)質(zhì)、被膜及血管等引起的急性或慢性疾病，顱腦外傷或手術(shù)、廣譜抗菌藥物的使用等為高危因素[1]。1997-2013年，北京天壇醫(yī)院ICU研究顯示，顱腦手術(shù)后所致的顱內(nèi)感染28.9%是由革蘭陰性菌引起[2]。常規(guī)的治療方法如全身靜脈給藥，因有些抗菌藥物不易透過(guò)血腦屏障，無(wú)法在感染部位達(dá)到治療濃度，然而腦室內(nèi)注射或鞘內(nèi)注射抗菌藥物時(shí)，藥物直接作用在脊髓和腦的表面，可迅速在腦脊液中達(dá)到有效的抗菌藥物濃度，不但減少大量全身用抗菌藥物的不良反應(yīng)，而且起效快，療程短[3]。

在該患者的治療過(guò)程中出現(xiàn)反復(fù)發(fā)熱的情況，故臨床申請(qǐng)抗感染專(zhuān)業(yè)臨床藥師會(huì)診給出治療建議?；颊呒韧鶓?yīng)用多種廣譜抗菌藥物，療效欠佳，故多重耐藥菌感染可能性大；臨床藥師根據(jù)患者既往應(yīng)用抗菌藥物治療史，考慮給予替加環(huán)素鞘內(nèi)注射給藥，隨后患者的腦脊液培養(yǎng)結(jié)果為弗氏檸檬酸桿菌(MDR)，藥敏試驗(yàn)表明僅對(duì)替加環(huán)素敏感，進(jìn)一步印證了臨床藥師經(jīng)驗(yàn)選藥的正確性。替加環(huán)素為甘氨酰環(huán)素類(lèi)抗菌藥物，抗菌譜可覆蓋萬(wàn)古霉素耐藥腸球菌(VRE)、甲氧西林耐藥金黃色葡萄球菌(MRSA)、青霉素耐藥的肺炎鏈球菌(PRSP)及除銅綠假單胞菌以外的其他多重耐藥革蘭陰性菌(MDR)。該藥?kù)o脈給藥難以透過(guò)血腦屏障，炎癥情況下腦脊液/血藥濃度比僅為5.9%～10.6%，故說(shuō)明書(shū)中的適應(yīng)證不包括中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染。經(jīng)查閱文獻(xiàn)，替加環(huán)素鞘內(nèi)注射或腦室內(nèi)注射給藥均為個(gè)案報(bào)道，多為鮑曼不動(dòng)桿菌或肺炎克雷伯菌感染，劑量多為1～5 mg/次，1次/d或每12小時(shí)1次，療程2周～3個(gè)月[4-7]。以此為參考，建議應(yīng)用替加環(huán)素5 mg/次，以2 ml注射用水稀釋后鞘內(nèi)注射，1次/d，注射時(shí)反復(fù)以腦脊液邊稀釋邊注入，每次夾閉4 h，使藥物有充分的作用時(shí)間。該患者最終成功救治，康復(fù)出院。

本研究表明，替加環(huán)素鞘內(nèi)注射可能是多重耐藥菌顱內(nèi)感染治療的有效選擇之一。結(jié)合本病例及查閱的文獻(xiàn)，鞘內(nèi)注射替加環(huán)素是安全、有效的，但病例數(shù)尚少，且給藥劑量、頻次和療程沒(méi)有統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，仍需進(jìn)一步研究。