李浩源 孫葉麗 周萍

哈爾濱醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院1腎內(nèi)科，2兒科（哈爾濱150086）

慢性腎臟病作為一種常見的經(jīng)濟(jì)壓力和公共衛(wèi)生事件，已被公認(rèn)為在全球范圍內(nèi)領(lǐng)先的公共衛(wèi)生問題，且疾病的患病率逐年增高，正在成為中國所面臨的一項(xiàng)挑戰(zhàn)［1］。因而，如何在慢性腎臟病的臨床篩查、診斷和治療過程中，更好地對(duì)腎臟功能作出準(zhǔn)確的評(píng)估，成為當(dāng)下的熱門話題。腎小球?yàn)V過率（glomerular filtration rate，GFR）通常被認(rèn)為是評(píng)價(jià)腎功能的金標(biāo)準(zhǔn)［2］，GFR 的準(zhǔn)確評(píng)估對(duì)于評(píng)價(jià)醫(yī)學(xué)實(shí)踐，研究以及公共衛(wèi)生中的腎功能格外重要［3］。因此，醫(yī)生需要一種能夠準(zhǔn)確評(píng)估患者GFR 的實(shí)用方法，同時(shí)在選擇評(píng)估方法時(shí)，也要在成本和實(shí)用性之間以及所測GFR 的準(zhǔn)確性之間取得平衡。近年來，針對(duì)不同人群應(yīng)采取何種特異性和準(zhǔn)確性均較強(qiáng)的評(píng)估公式，一直未有定論。尤其腫瘤患者、老年患者、糖尿病患者、心衰患者等特殊人群需要更為精確的評(píng)估公式，同時(shí)精確的評(píng)估公式對(duì)患者的指導(dǎo)治療也都有著極大的幫助。本文旨在總結(jié)目前GFR 評(píng)估公式的優(yōu)缺點(diǎn)及適用性的相關(guān)進(jìn)展，以及其中存在的問題及展望，以期為更好地評(píng)估腎臟功能和慢性腎臟病的研究和治療提供參考。

1 GFR 的測量方式

1.1 通過外源示蹤劑的清除率測量外源示蹤劑主要包括菊粉、放射性藥物、碘造影劑等。菊粉及其測定方法尚不廣泛，且耗時(shí)長成本高，用菊粉的血漿清除率評(píng)估GFR，結(jié)果會(huì)偏高，且需要受過訓(xùn)練的人員。因此，全球很少有中心進(jìn)行腎臟菊粉清除。放射性藥物有著放射性產(chǎn)品固有的限制，如：懷孕時(shí)的禁忌證，放射性產(chǎn)品的管理等。此外，碘造影劑的測試也必須由訓(xùn)練有素的專業(yè)人員進(jìn)行，要求重復(fù)和定時(shí)的血液樣本和嚴(yán)格的采樣條件，同時(shí)還需良好的醫(yī)療環(huán)境，主要是由于該測試有不耐受標(biāo)記物的使用風(fēng)險(xiǎn)，同時(shí)碘海醇的分布速度很慢，為了獲得良好的測量精度，耗時(shí)較久，以上在當(dāng)前實(shí)踐中都不太易實(shí)現(xiàn)［3-4］。因此在常規(guī)臨床實(shí)踐中，更多地使用內(nèi)源性物質(zhì)。

1.2 通過內(nèi)源性物質(zhì)測量內(nèi)源性物質(zhì)中肌酐是使用最廣泛的，可用來計(jì)算清除率以估算GFR。但單純利用血清肌酐測量，測量結(jié)果容易受到性別、年齡、膳食等因素的影響，因此不推薦單獨(dú)利用血清肌酐來評(píng)估腎功能，由此研究者們開發(fā)了許多以血清肌酐為主的評(píng)估公式來評(píng)估GFR。此外，胱抑素C 的血藥濃度與肌肉的質(zhì)量和腎小管分泌物無關(guān)，因而在沒有可靠的參考方法時(shí)，可成為肌酐的替代，用于評(píng)估腎功能和GFR［5］。

2 常見的GFR 評(píng)估公式及其優(yōu)缺點(diǎn)

2.1 Schwartz 公式1976年，針對(duì)兒童進(jìn)行研究總結(jié)得出Schwartz 公式：測得內(nèi)生肌酐清除率=身高（cm）÷血肌酐（μmol/L）×K 值，其原理在于，研究發(fā)現(xiàn)兒童生長過程中血肌酐和GFR 之間的復(fù)雜關(guān)系，并促使研究人員通過將血肌酐與身體大小或年齡的某些參數(shù)聯(lián)系起來，由此開發(fā)出估算GFR的經(jīng)驗(yàn)公式，其中公式以肌酐清除率為參考標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行研究，用于估算兒童GFR，同時(shí)表明該公式優(yōu)勢在于可以快速確定GFR 和避免收集尿液。此外該公式也存在不足，KIRELIK 等［6］基于先前接受過豐坦手術(shù)的患者進(jìn)行分析發(fā)現(xiàn)，床旁的Schwartz 公式可能會(huì)高估接受肺動(dòng)脈下心室曠置術(shù)的小兒患者的GFR，并提出胱抑素C 可替代肌酐并能更好地估計(jì)該人群腎臟功能?？傊b于該公式簡單且能準(zhǔn)確評(píng)估GFR 及其評(píng)估的快速性，該公式仍然是兒童中較為常用的公式，但在針對(duì)不同人群時(shí)，系數(shù)K 值的確定仍存在改進(jìn)空間。

2.2 Filler 公式2003年研究得出Filler 公式：log（GFR）=1.962＋［1.123×log（1/胱抑素C）］（其中胱抑素C 的單位為mg/L），研究過程中納入患有各種腎臟病變的兒童，且每人均接受GFR 掃描，同時(shí)測身高，血清肌酐進(jìn)而得出結(jié)論。該公式原理在于研究者在實(shí)驗(yàn)中得出胱抑素C 的中位數(shù)和倒數(shù)范圍，且倒數(shù)范圍呈正態(tài)分布，發(fā)現(xiàn)胱抑素C 的倒數(shù)與GFR 相關(guān)，進(jìn)而作圖發(fā)現(xiàn)數(shù)據(jù)未遵循直線，而是需要利用對(duì)數(shù)才能獲得直線圖，之后利用對(duì)數(shù)轉(zhuǎn)換后的數(shù)據(jù)，進(jìn)行逐步回歸分析來獲得公式。此外，侯玲等［7］的研究表明，F(xiàn)iller 公式的優(yōu)點(diǎn)在于相比于其他公式能更好地用來評(píng)估中國慢性腎臟病兒童的腎功能，但其缺點(diǎn)也是仍然存在估計(jì)值過高或過低的情況。

2.3 腎臟病飲食調(diào)整研究（modification of diet in renal disease，MDRD）公式美國腎臟疾病膳食改良工作組得出當(dāng)前簡化MDRD 公式為：GFR［mL/（min· 1.73 m2）］=175×血肌酐-1.154×年齡-0.203（×0.742，女性）（其中血肌酐單位為mg/dL；年齡單位為年）。1999年美國腎臟疾病膳食改良工作組根據(jù)慢性腎臟病患者的基線數(shù)據(jù)資料，以125I-碘他拉酸鈉清除率作為參考，同時(shí)在實(shí)驗(yàn)中的基線期，對(duì)患有慢性腎臟疾病的患者進(jìn)行了GFR，血清肌酐和一些影響它們之間關(guān)系的變量的測量，進(jìn)而研究者們從MDRD 研究數(shù)據(jù)中開發(fā)出一個(gè)方程，來改善對(duì)GFR 的預(yù)測，即MDRD 公式，為提高準(zhǔn)確性和精確性，研究員們又用同位素稀釋質(zhì)譜法對(duì)上述患者的血肌酐水平進(jìn)行重新測量，應(yīng)用于重新表達(dá)的MDRD 公式。盡管MDRD 的使用較早，但其仍具有其他公式不可替代的優(yōu)點(diǎn)。BORREGO 等［8］的分析發(fā)現(xiàn)，較于MDRD 公式，慢性腎臟病流行病合作研究（chronic kidney disease epidemiology collaboration，CKD-EPI）公式明顯高估了1期和2 期慢性腎臟病的GFR。根據(jù)CHALA 等［9］的研究顯示，MDRD 公式不僅可以減少重復(fù)的實(shí)驗(yàn)室檢查，還可節(jié)省患者和公共部門的成本。此外，CANDELA 等［10］也利用前瞻性數(shù)據(jù)庫，來確定常規(guī)術(shù)后腎功能血液檢查的效用，結(jié)果表明MDRD 公式估算的GFR 顯示出最佳的急性腎損傷預(yù)測能力，因此建議術(shù)后使用MDRD 公式來估計(jì)的GFR，以此能更好地預(yù)測心臟手術(shù)后1 d或2 d急性腎損傷的發(fā)生。此外，WHITNEY等［11］的研究發(fā)現(xiàn)，成年人腦癱越嚴(yán)重，腎功能越好，和他們的其他生物學(xué)系統(tǒng)并不一致。這種矛盾關(guān)系很有可能是由于下肢肌肉并非是真正的由腎功能所驅(qū)動(dòng)，因而對(duì)于這類患者使用基于肌酐的公式進(jìn)行評(píng)估GFR，可能高估腎功能?？傊?，MDRD 公式不僅在評(píng)估1 期和2 期慢性腎臟病的腎功能時(shí)更為精確，而且其操作簡便易行，可以大大節(jié)約成本，還可更好地預(yù)測術(shù)后急性腎損傷的發(fā)生，但對(duì)于腦癱患者準(zhǔn)確性并不高，因而腦癱患者建議選用基于半胱氨酸蛋白酶抑制劑C 的評(píng)估公式。

2.4 CKD-EPI 公式2009年研究得到了CKDEPI 公式：GFR［mL/（min·1.73 m2）］=141×min（血肌酐/k，1）a ×max（血肌酐/k，1）-1.209×0.993年齡（×1.018 女性）（女性k：0.7，α：-0.329；男性k：0.9，α：-0.411；血肌酐單位mg/dL；年齡單位：歲）。該公式是根據(jù)26 項(xiàng)研究，以8 254 例患者為開發(fā)組，3 896 例患者為驗(yàn)證組得出的，并證實(shí)該公式的優(yōu)點(diǎn)在于采用CKD-EPI 公式測得的患者GFR 的偏差明顯低于MDRD 公式。后來，隨著不斷的研究，CKD-EPI公式又被具體細(xì)分為式以胱抑素C、肌酐、胱抑素C 和肌酐為主要參數(shù)。通過KHALIDU 等［12］的研究發(fā)現(xiàn)，利用CKD-EPI 公式所得的估算出的腎小球?yàn)V過率（estimated glomerular filtration rate，eGFR），在慢性腎臟疾病的分期和診斷中比MDRD公式的診斷效率更好，在用CKD-EPI 公式測量eGFR 時(shí)，在慢性腎臟病的所有階段，eGFR（肌酐-胱抑素C）的性能優(yōu)于任何eGFR（肌酐）或eGFR（胱抑素C）。同時(shí)，在評(píng)估各種eGFR 時(shí)，同一種公式針對(duì)不同人群也會(huì)出現(xiàn)偏差，因而選擇公式時(shí)，要盡可能的全面和綜合。HU 等［13］通過數(shù)據(jù)分析發(fā)現(xiàn)，在大部分慢性腎臟病階段中，CKD-EPI 和肌酐-胱抑素C 公式之間的相關(guān)性更好且相互一致，針對(duì)慢性腎臟病患者的GFR 的綜合估計(jì)，更建議采用CKD-EPI 和肌酐-胱抑素C 公式。此外，KAKDE等［14］的回顧性研究發(fā)現(xiàn)在健康人群的GFR 估計(jì)中，CKD-EPI 方程顯示出比MDRD 更高的性能，并且在CKD-EPI 方程中，CKD-EPI（肌酐-胱抑素C）的精度最高，而CKD-EPI（胱抑素C）的偏差最小。同時(shí)，DAS 等［15］也得出相似結(jié)論，即在估算CKD患者和健康受試者的eGFR 方面，CKD-EPI 方程的性能優(yōu)于MDRD 方程?？傊?，CKD-EPI 公式不僅診斷效率高，且評(píng)估更全面，此外以肌酐和胱抑素C 為主要參數(shù)時(shí)，評(píng)估結(jié)果的精度更高，性能更好。

2.5 Cockcroft-Gault（CG）公式1976年，COCKCROFT 等［16］得出Cockcroft-Gault 公式：內(nèi)生肌酐清除率（mL/min）=（140-年齡）×體質(zhì)量÷血肌酐（mg/dL）÷72（×0.85 女性），以24 h 肌酐清除率為參考標(biāo)準(zhǔn)，得出的最經(jīng)典的GFR 評(píng)估公式，但研究對(duì)象的年齡、性別、體質(zhì)量等具有局限性。HéBERT 等［17］前瞻性地收集數(shù)據(jù)，并在不同評(píng)估公式間比較，得出CG 公式已被證明能更好地預(yù)測心臟手術(shù)的生存率。此外，盡管已證明CKD-EPI 公式優(yōu)于CG 公式，但當(dāng)前指南建議利用CG 公式來評(píng)估使用非維生素K拮抗劑口服抗凝劑治療的患者的腎功能［18］。此外，該公式也存在著明顯的不足，CG 公式的性能取決于患者的年齡、體重和腎功能，臨床應(yīng)用中仍有著局限性。LEE 等［19］研究了連續(xù)抗凝治療房顫的患者，結(jié)果表明，在體重不足和老年患者中，與非CG 公式相比CG 公式低估了腎功能。綜上所述，可得知雖然CG 公式存在著局限性，但在預(yù)測心臟手術(shù)的生存率和評(píng)估抗凝劑治療的患者的腎功能方面仍然具有優(yōu)勢。因而關(guān)于CG 公式，還有很大的研究空間，建議提高CG 公式的準(zhǔn)確性，從而更好地應(yīng)用于臨床中。

3 GFR 評(píng)估公式在不同人群中的適用性

3.1 在腫瘤患者中的適用性腫瘤發(fā)病率逐年增高，腫瘤患者也越來越受到社會(huì)的重視，CHENG等［20］比較了445 例腫瘤患者使用同位素測得的GFR 和采用不同公式測得的eGFR，結(jié)果顯示所有eGFR 公式都傾向于高估eGFR，且誤差在中國腫瘤患者中是普遍廣泛的，其中MDRD 公式顯示出低偏差和高精度，但針對(duì)老年患者或eGFR ＞120 mL/min 的患者，發(fā)現(xiàn)MDRD公式準(zhǔn)確性較低。此外，SCHMIDTS等［21］研究了130例骨髓瘤患者，經(jīng)分析得出，為使骨髓瘤患者的GFR 估算標(biāo)準(zhǔn)化，建議使用CKD-EPI方程。當(dāng)前許多腫瘤患者都在使用卡鉑進(jìn)行治療，因而在利用基于eGFR 的Calvert 公式對(duì)卡鉑的劑量進(jìn)行個(gè)性化設(shè)置時(shí)，eGFR 的準(zhǔn)確性顯得很重要，對(duì)此WHITE-KONING 等［22］進(jìn)行了研究，結(jié)果顯示利用CKD-EPI 公式測得的eGFR 顯示出最佳的精度，是Calvert 公式中GFR 的最佳估計(jì)值，更重要的是其性能也不受患者特征的影響。

3.2 在老年患者中的適用性如今，全球65 歲以上的人口正在以前所未有的速度增長，預(yù)計(jì)到2050年將達(dá)到16 億［23］，因而不得不提高對(duì)老年患者的重視。HAN 等［24］根據(jù)中國海南省的百歲老人研究發(fā)現(xiàn)，MDRD 和CKD-EPI 方程之間的一致性較強(qiáng)。HAN 等［25］總共納入966 例百歲老人和787例近百歲老人評(píng)估不同公式的適用性，經(jīng)過分析比較，建議用MDRD 方程來計(jì)算沒有心血管疾病危險(xiǎn)因素的95 歲以上老年人的GFR，用CKD-EPI方程計(jì)算肌酐水平＞1.5 mg/dL 的老年人的eGFR。同時(shí)，WANG 等［26］的研究也顯示，CKD-EPI 公式能在GFR 分布和死亡風(fēng)險(xiǎn)可預(yù)測性方面更準(zhǔn)確地估計(jì)老年人的腎功能。由于老年人的肌肉質(zhì)量、腎小管分泌的肌酐量、蛋白質(zhì)攝入量等與普通人群不同，因此基于肌酐的eGFR 評(píng)估公式在應(yīng)用時(shí)，也會(huì)與普通人群有所不同。由于GFR 評(píng)估公式在老年人中并不完全適用，因此未來需要建立更適合老年人的公式。

3.3 在糖尿病患者中的適用性糖尿病腎病是糖尿病最重要的并發(fā)癥之一，因此，準(zhǔn)確評(píng)價(jià)其腎小球功能具有重要的意義。XIE 等［27］研究結(jié)果表明，在糖尿病患者個(gè)體水平上，CKD-EPI 公式在單個(gè)腎單位腎小球?yàn)V過率＞90 mL/（min/1.73 m2）和＜60 mL/（min/1.73 m2）這兩個(gè)亞組中比MDRD 方程更準(zhǔn)確，但未發(fā)現(xiàn)兩者精度之間的差異，同時(shí)在具有較高GFR 值的糖尿患者中，CKD-EPI 公式的準(zhǔn)確性更高。此外，XIE 等［28］的研究發(fā)現(xiàn)與非糖尿病組相比，糖尿病組中eGFR 公式的準(zhǔn)確性較差，且在中國糖尿病慢性腎臟病患者中，CKD-EPI（肌酐-胱抑素C）在CKD-EPI 公式中表現(xiàn)最佳。由此可見，CKD-EPI 公式在大部分糖尿病患者中的適用性更高，但具體的適用范圍還待進(jìn)一步明確，可通過大規(guī)模多中心的研究來完善。

3.4 在心衰患者中的適用性經(jīng)調(diào)查發(fā)現(xiàn)，心衰患者常伴腎功能不全，且病死率會(huì)隨腎功能不全的惡化而顯著增加［29］。JONSSON 等［30］發(fā)現(xiàn)，僅基于肌酐的評(píng)估公式均不能準(zhǔn)確預(yù)測心衰患者的eGFR，因而需要更精準(zhǔn)的方法來確定心衰患者的eGFR。此外，腎功能的準(zhǔn)確評(píng)價(jià)對(duì)心衰患者的預(yù)后也有著重要意義。有研究顯示，eGFR 可反映非ST 段抬高型急性冠狀動(dòng)脈綜合征患者的預(yù)后情況，且CKD-EPI 公式所得的eGFR 能顯示出事件預(yù)測的最佳性能，因而在針對(duì)這些患者進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)分層時(shí)，更推薦使用CKD-EPI 方程［31］。同時(shí)，JANG等［32］研究也發(fā)現(xiàn)，用胱抑素C 計(jì)算的eGFR 比僅用肌酐方程式預(yù)測的eGFR 能更準(zhǔn)確地預(yù)測急性心力衰竭患者的預(yù)后。

4 總結(jié)與展望

GFR 的評(píng)估方式越來越多，也越來越精確，對(duì)于前文提到的腫瘤患者、老年患者、糖尿病患者、心衰患者也都有了進(jìn)一步的認(rèn)知與了解。根據(jù)MHC 等［33］的隊(duì)列研究顯示，MDRD 和CKD-EPI 公式都傾向于高估年輕患者的GFR 斜率，而低估老年患者的GFR 斜率，從而在年齡和eGFR 斜率之間產(chǎn)生反比關(guān)系，同時(shí)估算的GFR 斜率精度較差，此外重要的是，隨著年齡的增長，偏倚會(huì)發(fā)生較大的變化，這可能是由于肌肉質(zhì)量隨時(shí)間的變化而產(chǎn)生的。對(duì)此需要進(jìn)一步的研究來研究年齡對(duì)血清肌酐升高的影響，盡可能地精確數(shù)值。同時(shí)也有研究結(jié)果表明，GFR 評(píng)估公式在老年人和兒童中并不完全適用，由于老年人和兒童的肌肉質(zhì)量、腎小管分泌的肌酐量與成人不同，因此應(yīng)爭取以老年人和兒童為研究對(duì)象，制定適合老年人和兒童的腎功能指標(biāo)的參考值范圍，開發(fā)出特定公式，這些對(duì)未來的臨床實(shí)踐具有重大意義。盡管目前使用的公式可在一定范圍內(nèi)評(píng)估腎功能，但在一些需要了解分側(cè)腎功能或者準(zhǔn)確判斷腎功能的受損情況時(shí)，仍需用腎動(dòng)態(tài)顯像的方法測定GFR［7］，因而在這方面還需要進(jìn)一步的研究。此外，當(dāng)前的腎臟功能評(píng)估公式多數(shù)是基于外國人的，因此在應(yīng)用于中國人時(shí)，需將公式本土化，盡可能排除種族差異所帶來的影響，同時(shí)也應(yīng)盡可能地根據(jù)中國人的情況，制定出屬于本土的公式。同時(shí)，相比國外的實(shí)驗(yàn)研究，我國目前的研究還多局限于單中心、小樣本，因而希望在未來工作中能聯(lián)合多中心、收集大樣本，彌補(bǔ)不足，進(jìn)行更加深入的研究和探討，開發(fā)出適宜我國人民的GFR 評(píng)估公式。目前GFR 的評(píng)估還不夠精確，特異性也不夠強(qiáng)，因而需要更多大樣本、大數(shù)據(jù)的臨床試驗(yàn)支持，為利用GFR 評(píng)估公式來輔助臨床治療展開更加廣闊的前景。