王 喆 劉 紅 張福仁

山東第一醫(yī)科大學(xué)附屬皮膚病醫(yī)院(山東省皮膚病醫(yī)院，山東省皮膚病性病防治研究所)，濟(jì)南，250022

CD146是一種最早被發(fā)現(xiàn)于人黑素瘤細(xì)胞上的113-kDa大的糖蛋白， 1987年，德國(guó)科學(xué)家Johnson首次將其命名為MCAM(melanoma cell adhesion molecule)[1,2]。1996年，首次在血液和血管內(nèi)皮細(xì)胞上檢測(cè)到CD146。隨后在1997年的“人類白細(xì)胞分化抗原”第六次國(guó)際會(huì)議上，該黏附分子被命名為CD146[3]。本文將主要聚焦于CD146分子的結(jié)構(gòu)、定位、調(diào)節(jié)和功能及其在各種疾病特別是皮膚病發(fā)病中的研究進(jìn)展。

1 CD146分子結(jié)構(gòu)

CD146基因位于人11號(hào)染色體上[4]，該基因由16個(gè)外顯子組成，這些外顯子編碼胞外區(qū)、跨膜區(qū)和胞質(zhì)區(qū)[5]。CD146的mRNA的大小約為3.3 kb，編碼區(qū)由1941對(duì)堿基組成[2]。

CD146屬于免疫球蛋白超家族成員，是由646個(gè)氨基酸組成的單次跨膜糖蛋白,包含5個(gè)免疫球蛋白樣結(jié)構(gòu)域[]。CD146有三種形式，包括兩種膜型異構(gòu)體lgCD146和shCD146，和一種可溶型sCD146。lgCD146和shCD146異構(gòu)體由15號(hào)外顯子的可變剪接產(chǎn)生的，并表現(xiàn)出不同的胞內(nèi)結(jié)構(gòu)域。lgCD146和shCD146細(xì)胞外部分脫落就形成了sCD146[7]。

2 CD146分子的表達(dá)和定位

膜型CD146分子廣泛分布在血管內(nèi)皮細(xì)胞和平滑肌細(xì)胞，以及部分活化的淋巴細(xì)胞等[8]，參與血管的發(fā)生發(fā)展、細(xì)胞的黏附遷移、免疫應(yīng)答以及間充質(zhì)干細(xì)胞分化等[9]。CD146已被報(bào)道在黑素瘤、血管肉瘤、肝癌等多種腫瘤細(xì)胞和幾乎所有的實(shí)體瘤的腫瘤血管內(nèi)皮細(xì)胞上高表達(dá)，并且與癌癥的發(fā)展進(jìn)程存在密切關(guān)系[10]。

可溶型CD146由CD146的胞外部分組成，在基質(zhì)金屬蛋白酶的作用下從細(xì)胞膜上脫落[11]。在健康對(duì)照中，sCD146血漿濃度范圍為200～400 ng/mL，而在不同的疾病中sCD146的血漿濃度會(huì)降低或升高。

3 CD146分子的調(diào)節(jié)

CD146的表達(dá)受多種因素的調(diào)控。首先，促炎因子如TNF-α、IL-13、TGF-β1、BMP和ox-LDL可以調(diào)控CD146的表達(dá)[12]?；罨鞍准っ窤kt也能正向調(diào)控CD146的表達(dá)[13]。轉(zhuǎn)錄因子FOXO3a和MEIS1可以刺激CD146的表達(dá)，而ZBTB7A則抑制CD146的表達(dá)[14-16]。PAR1可以通過(guò)激活血小板活化因子受體和cAMP結(jié)合蛋白調(diào)節(jié)CD146的表達(dá)[17]。此外，還有2個(gè)microRNA,miRNA-329和miRNA-573可以抑制CD146的表達(dá)[18,19]。這些調(diào)節(jié)機(jī)制不僅存在于癌細(xì)胞中，也存在于血管內(nèi)皮細(xì)胞中，參與各種疾病的發(fā)生過(guò)程。

4 CD146分子功能

4.1 促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞的黏附與增殖，調(diào)節(jié)內(nèi)皮細(xì)胞的通透性 CD146參與相鄰細(xì)胞間以及細(xì)胞與基質(zhì)的黏附，CD146在血管中表達(dá)，并可以影響血管的結(jié)構(gòu)[20]。Chen等[21]發(fā)現(xiàn)CD146對(duì)管周細(xì)胞的補(bǔ)充和血管穩(wěn)定非常重要，它通過(guò)調(diào)節(jié)內(nèi)皮細(xì)胞和管周細(xì)胞的功能，參與血腦屏障發(fā)育和調(diào)節(jié)血管通透性。

4.2 促進(jìn)血管生成 CD146在內(nèi)皮細(xì)胞和內(nèi)皮祖細(xì)胞上高表達(dá)表明其參與了受損內(nèi)皮的修復(fù)，提示其無(wú)論在生理還是病理血管生成中都發(fā)揮作用。內(nèi)皮細(xì)胞的黏附、增殖和遷移是血管新生的關(guān)鍵過(guò)程，細(xì)胞間黏附分子在這一過(guò)程中發(fā)揮重要作用[22]。

4.3 參與信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo) CD146與多種參與內(nèi)皮功能的配體相互作用。CD146是VEGFR2的共激活因子，其細(xì)胞外區(qū)域可直接與VEGFR2相互作用。抑制CD146的功能可影響VEGF-A介導(dǎo)的的VEGFR2，p38/MAPK和Akt的磷酸化過(guò)程，并降低NF-κB的活性。CD146與配體結(jié)合后激活p59fyn，隨后經(jīng)PLCγ-IP3-Ca2+途徑，激活p125FAK，促進(jìn)p125FAK與細(xì)胞骨架結(jié)合蛋白等結(jié)合，參與細(xì)胞內(nèi)外信號(hào)傳導(dǎo)[23]。在人黑素瘤細(xì)胞系中，CD146與蛋白激酶B(PKB)互相調(diào)節(jié)，導(dǎo)致BCL-2相關(guān)死亡啟動(dòng)子(BAD)失活，并增加黑素瘤細(xì)胞的存活率[13]。Witze等[24]證實(shí)Wnt5a治療黑素瘤可使CD146重新分配，同時(shí)伴隨肌動(dòng)蛋白重排。隨后在人臍帶內(nèi)皮細(xì)胞和斑馬魚(yú)胚胎中的研究表明，CD146與Wnt5a高親和力結(jié)合對(duì)內(nèi)皮細(xì)胞遷移和通過(guò)非典型信號(hào)通路激活JNK至關(guān)重要[25]。Ueno等[26]的研究表明激活Wnt/catenin信號(hào)通路可以促進(jìn)腎癌細(xì)胞中CD146的表達(dá)。

5 CD146與疾病

CD146最初在黑素瘤細(xì)胞表面被發(fā)現(xiàn)，表明其在腫瘤中可能發(fā)揮作用。隨后的研究則發(fā)現(xiàn)，在肺癌、腎透明細(xì)胞癌、結(jié)直腸癌、胰腺癌、乳腺癌、前列腺癌和卵巢上皮癌等的癌細(xì)胞中都表達(dá)CD146分子，有的腫瘤細(xì)胞還可以產(chǎn)生可溶型CD146。CD146分子可以影響腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)和存活，促進(jìn)VEGF等促血管生長(zhǎng)因子的分泌來(lái)促進(jìn)腫瘤血管的新生和發(fā)展[27]。

CD146也與許多炎癥性疾病的發(fā)生相關(guān)，CD146主要表達(dá)于內(nèi)皮細(xì)胞連接處，參與內(nèi)皮細(xì)胞的遷移過(guò)程。在慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease，COPD)模型中，干擾肺內(nèi)皮細(xì)胞CD146功能，可以使內(nèi)皮細(xì)胞通透性增加并促進(jìn)單核細(xì)胞浸潤(rùn)[28]。在不同的疾病模型中，CD146活化產(chǎn)生的效應(yīng)也不同，既可能抑制也可能促進(jìn)單核細(xì)胞在血管間的轉(zhuǎn)運(yùn)過(guò)程[12]。

在類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、多發(fā)性硬化等自身免疫性疾病中也檢測(cè)到了CD146分子的異常表達(dá)[29,30]，Ito等的最新研究表明CD146在系統(tǒng)性硬化癥患者血清中顯著上調(diào)，但在系統(tǒng)性硬化癥伴隨肺動(dòng)脈高壓患者的血清CD146水平卻下降，CD146在系統(tǒng)性硬化癥中的表達(dá)呈動(dòng)態(tài)變化，其機(jī)制還有待于進(jìn)一步研究[31]。

CD146分子還參與I型糖尿病、急性冠脈綜合征和急性呼吸困難等心腦血管疾病發(fā)生，可以作為診斷心衰系統(tǒng)性充血、二尖瓣狹窄的標(biāo)志物[27]。

6 CD146分子與皮膚病

CD146分子在黑素瘤細(xì)胞表面首先被發(fā)現(xiàn)，隨著研究的深入，越來(lái)越多的研究表明CD146可能在許多其他皮膚病，例如銀屑病、扁平苔蘚和系統(tǒng)性硬皮病等發(fā)生發(fā)展過(guò)程發(fā)揮了重要作用，在這些皮膚病患者的組織或者血清中也檢測(cè)到了CD146分子的異常表達(dá)，但是缺乏更深入的機(jī)制研究。

6.1 CD146與銀屑病 Mehta等[32]研究發(fā)現(xiàn)CD146+T細(xì)胞在銀屑病患者的外周血中升高，并在炎癥部位聚集。與健康對(duì)照相比，CCR6和CD146共表達(dá)的Th細(xì)胞在銀屑病患者外周血中顯著增多[33]?；顒?dòng)期銀屑病患者的皮損中，CD146+T細(xì)胞是產(chǎn)生IL-17的主要T細(xì)胞[32]，而IL-17在銀屑病發(fā)病機(jī)制中發(fā)揮重要作用，因此CD146+ T細(xì)胞與銀屑病的發(fā)病密切相關(guān)[34]。此外，銀屑病皮損的CD146+T細(xì)胞產(chǎn)生趨化因子如CXCL13和CCL20也增加，提示這種類型的細(xì)胞可能趨化其他炎癥細(xì)胞到達(dá)炎癥部位[35]。

Wu等[36]對(duì)炎癥性關(guān)節(jié)炎的患者研究發(fā)現(xiàn)，銀屑病性關(guān)節(jié)炎患者和部分類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的患者外周血CD146+T增多，表明CD146可能與炎癥性關(guān)節(jié)炎相關(guān)，但目前仍缺乏明確的機(jī)制研究。

6.2 CD146與其他皮膚病

6.2.1 CD146與皮膚腫瘤 黑素瘤細(xì)胞中CD146表達(dá)上調(diào)，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞間發(fā)生同型黏附，使瘤細(xì)胞成簇易于形成癌栓，導(dǎo)致腫瘤轉(zhuǎn)移[37]。Shih等[38]發(fā)現(xiàn)CD146及其配體可以介導(dǎo)黑色素瘤細(xì)胞間相互黏附，還可以與表達(dá)CD146的內(nèi)皮細(xì)胞發(fā)生作用，使內(nèi)皮細(xì)胞表面的其他黏附分子如VCAM-1等表達(dá)增多，使腫瘤細(xì)胞與受損的血管內(nèi)皮細(xì)胞連接,促進(jìn)腫瘤發(fā)生血行轉(zhuǎn)移。Pearl等[39]還發(fā)現(xiàn)CD146的持續(xù)穩(wěn)定表達(dá)是預(yù)測(cè)黑素瘤預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。

CD146分子在血管瘤中的作用尚未明確，Li等[40]通過(guò)流式技術(shù)和免疫組化技術(shù)，未在血管瘤組織內(nèi)皮細(xì)胞中檢測(cè)到CD146，但卻在內(nèi)皮周圍的外周細(xì)胞中觀察到CD146表達(dá)增多，表明CD146可能與血管瘤形成的分子基礎(chǔ)相關(guān)。

6.2.2 CD146與扁平苔蘚 2018年，Sarinthon等[41]對(duì)20例口腔扁平苔蘚患者進(jìn)行研究，首次發(fā)現(xiàn)了口腔扁平苔蘚患者皮損中CD146表達(dá)增加，這與之前在皮膚扁平苔蘚中發(fā)現(xiàn)CD146表達(dá)增加的結(jié)論相同[42]，進(jìn)一步確認(rèn)了CD146在其中可能發(fā)揮重要作用，但機(jī)制尚不清楚。

6.2.3 CD146與系統(tǒng)性硬皮病 2017年，Tomoko等[43]發(fā)現(xiàn)系統(tǒng)性硬皮病患者血清CD146水平升高。隨后， Zhang等[44]的研究發(fā)現(xiàn)CD146通過(guò)促進(jìn)病變皮膚中經(jīng)典Wnt通路介導(dǎo)的成纖維細(xì)胞活化而發(fā)揮促纖維化作用，在體外實(shí)驗(yàn)中，應(yīng)用該通路拮抗劑可以明顯抑制BLM誘導(dǎo)的系統(tǒng)性硬皮病中的纖維化過(guò)程。因此，CD146有望成為未來(lái)治療系統(tǒng)性硬皮病的靶點(diǎn)。

7 小結(jié)

CD146分子與許多疾病的關(guān)系密切，在皮膚病中，正常表皮組織不表達(dá)CD146，而在銀屑病、扁平苔蘚、系統(tǒng)性硬皮病等皮膚炎性疾病中，皮損角質(zhì)形成細(xì)胞膜上可檢測(cè)到大量CD146分子，并伴有基因水平的顯著上調(diào)。而在皮膚腫瘤中，CD146在黑素瘤細(xì)胞中表達(dá)明顯增多，與黑素瘤細(xì)胞的侵襲遷移分化都有密切關(guān)系，CD146也可能與血管瘤的發(fā)生發(fā)展相關(guān)。但目前為止，CD146參與皮膚病中的具體機(jī)制尚不明確，進(jìn)一步的研究應(yīng)聚焦CD146在皮膚疾病發(fā)病機(jī)制中的具體作用。