紀(jì)云龍，李婷婷，姜新，劉斌

顯微鏡下多血管炎(microscopic polyangiitis,MPA)是一種主要累及小血管(小動脈、微小動脈、微小靜脈和毛細(xì)血管)的系統(tǒng)性血管炎，臨床以腎臟及肺臟受累，無或很少有免疫復(fù)合物沉積于血管壁為主要表現(xiàn)。與肉芽腫性多血管炎(granulomatosis with polyangiitis，GPA)、嗜酸細(xì)胞肉芽腫性多血管炎(eosinophilic granulomatosis with polyangiitis，EGPA)同屬于ANCA相關(guān)性小血管炎(ANCA associated vasculitis，AAV)[1]。由于臨床表現(xiàn)復(fù)雜、多變，缺少特異性標(biāo)志物，有些醫(yī)師對疾病認(rèn)識不足，常常延誤診斷及治療，造成了相當(dāng)大的死亡和殘疾負(fù)擔(dān)。近年來對MPA的研究逐步深入，其治療和預(yù)后得到改善[2]。本文對青島大學(xué)附屬醫(yī)院MPA患者的臨床特點和結(jié)局進(jìn)行了分析，旨在加強(qiáng)臨床醫(yī)生對此病的認(rèn)識，及早干預(yù)、改善預(yù)后。

1 對象與方法

1.1 研究對象

2013年1月至2019年1月青島大學(xué)附屬醫(yī)院診斷為MPA的患者.

納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)臨床診斷符合 2012 年 ChapelHill[1,3]關(guān)于血管炎的命名及1990年美國風(fēng)濕病學(xué)會(ACR)的分類標(biāo)準(zhǔn)患者；(2)有至少一次隨訪(隨訪時間大于3個月)。

排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)排除有明確病因的繼發(fā)性血管炎的患者。(2)臨床、實驗室檢查記錄不完整及未完成隨訪的患者。(3)外院診斷并行糖皮質(zhì)激素及免疫抑制劑治療的患者。

1.2 資料收集

1.2.1 一般資料:采集患者的首診科室、年齡、性別、病程、臨床表現(xiàn)、治療方案等。

1.2.2 實驗室檢測及影像學(xué)等檢查:包括血常規(guī)、尿常規(guī)、血沉(ESR)、C-反應(yīng)蛋白(CRP)、生化全套、補(bǔ)體C3、C4、免疫球蛋白(IgM、IgA、IgG、IgE)、D-二聚體。采用間接免疫熒光法檢測胞漿型 ANCA (c-ANCA)和核周型 ANCA (p-ANCA)；采用ELISA檢測抗蛋白酶3抗體(PR3-Ab)和抗髓過氧化物酶抗體(MPO-Ab)。影像學(xué)指標(biāo)包括肺部CT、顱腦CT/MRI、關(guān)節(jié)CT/MRI。其他輔助檢查包括心臟超聲、肌電圖等。

1.2.3 腎臟病理分型:參照berden的“ANCA相關(guān)性腎炎的形態(tài)學(xué)分級”進(jìn)行病理分型[4]。

1.3 療效判斷標(biāo)準(zhǔn)

所有患者經(jīng)治3個月后評價療效：(1)完全緩解(complete remission,CR)指腎功能改善或穩(wěn)定，無活動性受累，腎外體征穩(wěn)定，無系統(tǒng)性炎癥表現(xiàn)，血沉恢復(fù)正?；蜉p度升高(與本病無直接關(guān)聯(lián))；(2)部分緩解(partial remission，PR)為腎功能和尿檢指標(biāo)穩(wěn)定，腎外體征好轉(zhuǎn)或趨向穩(wěn)定，無進(jìn)行性惡化；(3)未緩解(non-remission，NR)指以上各指標(biāo)有1項不符即歸此類[5]。

1.4 活動性評分

參照伯明翰血管炎活動性評分系統(tǒng)(Birming-ham vasculitis activescoring system，BVAS)[6]，BVAS≥15分為疾病活動。

1.5 統(tǒng)計學(xué)分析

采用SPSS 22.0統(tǒng)計軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計數(shù)資料使用構(gòu)成比和百分率描述，組間比較運用卡方檢驗；計量資料采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差描述，兩獨立樣本均數(shù)比較采用t檢驗。多個樣本均數(shù)比較采用單因素方差分析，兩兩比較采用 LSD-t檢驗。P<0.05表示差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

1.6 倫理學(xué)

本研究獲得青島大學(xué)附屬醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)。

2 結(jié)果

2.1 臨床表現(xiàn)及初診科室

2.1.1 一般情況：90例MPA患者中，男性42例，女性48例，男女比例1∶1.14；年齡16～90歲，平均(66.0±12.7)歲，年齡最小者16歲，最大者90歲。65歲以下者36例(40%)，65歲及以上者54例(60.0%)。

2.1.2 確診時間：發(fā)病至確診時間(2～2 555)d，中位確診時間50 d，30 d內(nèi)確診者43例(47.8%)，90 d內(nèi)確診者72例(80.0%)，180 d內(nèi)確診者81例(90.0%)，1年以上確診者8例(8.9%)。

2.1.3 臨床表現(xiàn)及初診科室：患者發(fā)病時臨床表現(xiàn)各異，以累及腎臟和肺臟最多(表1)。發(fā)病時就診科室不一，其中腎內(nèi)科44例(48.9%)，風(fēng)濕免疫科23例(25.5%)，呼吸內(nèi)科11例(12.2%)，急診科7例(7.7%)，血液科、老年醫(yī)學(xué)科、疼痛科、脊柱關(guān)節(jié)外科、消化內(nèi)科各1例(共5.5%)。

2.2 實驗室、病理及影像學(xué)等指標(biāo)

2.2.1 實驗室資料：90例患者中，88例p-ANCA/抗MPO抗體陽性，1例c-ANCA/抗PR3抗體陽性，1例c-ANCA/抗MPO抗體陽性。其他實驗室檢查見表2。

2.2.2 病理學(xué)資料：90例 MPA患者中，有18例肌酐升高的患者行腎穿刺活檢，新月體型10 例(55.5%)，局灶型3例(16.7%)，混合型3例(16.7%)，硬化性1例(5.6%)，膜性腎病1例(5.6%)。經(jīng)治療后新月體型中8例CREA下降，2例行長期腎臟替代(血液透析)治療；局灶型中2例CREA恢復(fù)正常，1例CREA較前下降但未降至正常；混合型3例中，CREA均未見明顯下降，均行長期腎臟替代治療；硬化性1例CREA較前升高；膜性腎病1例CREA下降但未降至正常。

2.2.3 影像學(xué)及其他相關(guān)輔助檢查資料：90例患者行胸部CT檢查，胸腔積液8例(8.8%)，支氣管擴(kuò)張并感染17例(18.9%)，炎性滲出27例(30.0%)，間質(zhì)纖維化30例(33.3%)，斑片、條索影57例(63.3%)。76例行心臟超聲檢查，心包積液7例(9.2%),心臟瓣膜反流67例(88.2%)。67例行顱腦CT或者M(jìn)RI檢查，其中腦梗塞8例(11.9%),腦血管脫髓鞘11例(16.4%)。19例行肌電圖檢查，神經(jīng)源性損害4例(21.1%)。26例行頭部CT，鼻竇炎17例(65.4%)。

2.3 療效

所有患者均經(jīng)過糖皮質(zhì)激素治療，21例行甲強(qiáng)龍1 g/d，3～5 d沖擊治療，沖擊結(jié)束后給予激素[相當(dāng)于潑尼松0.5～1 mg/(kg·d)]聯(lián)合環(huán)磷酰胺(CTX)治療，其中7例為CR,5例為PR，9例為NR。65例給予激素[相當(dāng)于潑尼松0.5～1 mg/(kg·d)]聯(lián)合環(huán)磷酰胺治療，其中6例為CR,48例為PR，11例為NR。2例給予激素[相當(dāng)于潑尼松0.5～1 mg/(kg·d)]聯(lián)合嗎替麥考酚酯治療，1例給予激素[相當(dāng)于潑尼松0.5～1 mg/(kg·d)]聯(lián)合羥氯喹，1例給予激素[相當(dāng)于潑尼松0.5～1 mg/(kg·d)]聯(lián)合利妥昔單抗治療。治療3個月后90例患者中14例(15.6%)患者達(dá)CR，55例(61.1%)為PR，21例(23.3%)為NR，1例因肺部出血并發(fā)重癥感染死亡。90例患者中13例接受血漿置換治療,7例行床旁連續(xù)性血液濾過連續(xù)性腎臟替代治療(continuous renal replacement therapy,CRRT)治療，2例行血液透析治療，6例給予丙種球蛋白治療。65例(72.2%)患者咳嗽、咳痰、胸悶、憋氣、呼吸困難等臨床癥狀較前好轉(zhuǎn),復(fù)查胸部CT示炎癥反應(yīng)、感染等較前好轉(zhuǎn)。6例(6.7%)肺部感染加重，其中包括1例死亡患者。

表1 90例MPA患者臨床表現(xiàn)Table 1 Clinical manifestations of 90 MPA patients

表2 實驗室血液相關(guān)指標(biāo)化驗數(shù)據(jù)Table 2 Laboratory blood test data

2.4 不同結(jié)局組間臨床指標(biāo)比較

將CR、PR、NR 3組進(jìn)行比較，發(fā)現(xiàn)CR組的ALB明顯高于PR組和NR組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)；CR組的ESR明顯低于PR組和NR組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)；CR組的SA、BUN、CREA、CRP、BVAS評分明顯低于NR組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)；CR組的HGB明顯高于NR組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。PR組的BUN、CREA、CRP、ESR、BVAS評分明顯低于NR組，ALB高于NR組，差異均具有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)(表3)。

表3 不同結(jié)局組間各項指標(biāo)比較Table 3 Comparison of indicators among different outcome groups

3 討論

MPA是一種ANCA介導(dǎo)的肉芽腫性壞死性小血管炎，伴寡或無免疫復(fù)合物沉積[7]。流行病學(xué)數(shù)據(jù)表明，歐洲MPA患病率為2.4/100萬～10.1/100萬， 5年生存率為45%～76%[8]。我國目前尚缺乏AAV的大樣本流行病學(xué)數(shù)據(jù)，小樣本的臨床研究提示，MPA約占AAV的80%,發(fā)生率明顯高于歐洲國家，可能與地域、環(huán)境、基因等原因有關(guān)[9-11]，本病在各年齡均可發(fā)病，其中以中老年人居多，本組90例MPA患者，平均年齡(66.0±12.7)歲，年齡≥65歲者占60%，男女比例為1∶1.14，同國內(nèi)外報道[12-13]。研究報道，AAV的臨床表現(xiàn)復(fù)雜多樣，從無癥狀的鼻病變、皮疹到暴發(fā)性腎衰竭或危及生命的肺出血均可出現(xiàn)[14-15]，疾病累及的主要器官通常決定了就診的科室[16]。本組MPA患者首診科室以腎內(nèi)科、風(fēng)濕免疫科、呼吸科為主，提示呼吸道及腎臟等臟器是其最常累及的器官，需引起相應(yīng)科室臨床醫(yī)師的關(guān)注。本組 MPA患者有81例(90.0%)在發(fā)病6個月內(nèi)確診，與國外文獻(xiàn)報道 1/3 的 AAV 患者診斷時間超過 6 個月相比診斷時間縮短[17]，可能與近年來國內(nèi)對本病的認(rèn)識提高及相關(guān)實驗室檢查的逐漸完善有關(guān)。

ANCA檢測為AAV敏感而特異的血清學(xué)診斷工具，常需聯(lián)合IIF法和 ELISA法。2016年歐洲血管炎研究組(European Vasculitis Study Group，EUVAS)[18]開展了IIF和抗原特異性免疫學(xué)方法檢測ANCA的多中心研究。結(jié)果提示，與IIF相比，直接采用抗原特異性的免疫學(xué)方法檢測PR3-ANCA和MPO-ANCA對AAV(主要為GPA和MPA)有著更高的診斷性能。既往研究發(fā)現(xiàn)，MPA患者人群中C-ANCA約占 25%～35%，P-ANCA占 50%～ 60%[19]。本組90例MPA患者，88例(97.8%)P-ANCA，2例(2.2%)C-ANCA、P-ANCA比例較高，考慮可能與地區(qū)局限性及收集樣本量相對較少有關(guān)。另有報道，cANCA或pANCA亦可在其他不同疾病中出現(xiàn)，尤其是炎癥性腸病和自身免疫性肝病[20]。因此ANCA對MPA的敏感性和特異性均非100%，需結(jié)合臨床表現(xiàn)進(jìn)行診斷。此外，本組研究幾乎所有的患者HGB下降，ALB下降，ESR增快， CRP升高；半數(shù)以上患者白細(xì)胞及中性粒細(xì)胞增高，52.2%的患者BVAS評分大于15分，提示本組MPA患者處于活動狀態(tài)，機(jī)體炎癥反應(yīng)明顯，蛋白消耗明顯。1項2012年的系統(tǒng)回顧中，AAV被認(rèn)為是靜脈血栓栓塞癥的重要危險因素[21]，而血漿D-二聚體水平升高，可以反映體內(nèi)高凝狀態(tài)加重，常作為一種排除性診斷工具，在靜脈血栓栓塞癥(VTE)、腫瘤、彌散性血管內(nèi)凝血(DIC)等疾病的預(yù)測、診斷中發(fā)揮著重要作用[22]，這可能與血管內(nèi)皮損傷、凝血-纖溶系統(tǒng)異常、系統(tǒng)損害進(jìn)一步加重等因素有關(guān)[23]。本組51例(56.7%)患者D-二聚體升高，提示患者可能存在高凝狀態(tài)，需警惕血栓形成的風(fēng)險。腎臟為AAV最常侵犯的器官之一，腎活檢對于確診AAV有較大的意義。目前普遍采用2010年Berden等[4]提出的病理分型，按照腎損傷程度分為 4 型：局灶型、新月體型、混合型以及硬化型。本研究有18例患者行腎穿刺活檢，病理類型及結(jié)局符合國外研究提出的該分型在腎預(yù)后判斷上的價值：局灶型腎預(yù)后較好，硬化型預(yù)后最差，新月體型和混合型的介于局灶型和硬化型之間[24-25]。

本研究發(fā)現(xiàn)CR組的ALB明顯高于PR組和NR組，HGB高于NR組，ESR、BUN、CREA、CRP、SA、BVAS評分明顯低于NR組或PR組，提示CR組患者在起病時腎功受損較輕，血管炎癥活動較輕，血漿白蛋白等消耗少，一般營養(yǎng)狀況好，這可能為臨床評估患者病情及預(yù)后提供了依據(jù)。比較發(fā)現(xiàn)NR組有更高的SA，SA存在于人體各種組織，主要是細(xì)胞膜內(nèi)，是真核細(xì)胞膜上糖蛋白、糖脂的重要組成部分。正常代謝時血清中SA含量非常穩(wěn)定。只有在細(xì)胞受損或者惡變時，細(xì)胞膜上糖脂合成增加及轉(zhuǎn)化異常會使其更多的脫落或分泌入血，從而導(dǎo)致患者血清中 SA水平升高[26]。NR組更高的SA提示患者的血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷更嚴(yán)重，病情相對偏重，治療效果可能較差。

有研究認(rèn)為，細(xì)胞免疫調(diào)節(jié)障礙是包括MPA在內(nèi)的AAV的主要發(fā)病機(jī)制[27]，因此激素和免疫抑制劑是臨床上治療MPA的主要手段[28]。臨床醫(yī)師應(yīng)根據(jù)AAV 類型，參照病理類型，制訂AAV的治療方案[29]。研究表明，早期治療相關(guān)的白細(xì)胞減少和感染以及后期的心血管疾病，而非未受控制的血管炎是目前死亡的主要原因[30-31]。由于部分AAV患者治療過程中需應(yīng)用大劑量糖皮質(zhì)激素和環(huán)磷酰胺治療，更增加了機(jī)會性感染的風(fēng)險，尤其是卡氏肺孢子蟲感染，因此，Schonermarck等[32]認(rèn)為使用環(huán)磷酰胺治療的患者應(yīng)預(yù)防性使用復(fù)方磺胺甲惡唑治療。臨床治療過程中需重點關(guān)注感染的預(yù)防及治療。

綜上，MPA可累及多系統(tǒng)，首診科室不一，需引起廣大臨床醫(yī)師的重視。ALB、ESR、CRP、SA、HGB、BUN、CREA、BVAS評分對于評估患者的預(yù)后有一定的指導(dǎo)意義。