張國志，于景宏，徐曉光

（內(nèi)蒙古赤峰市敖漢旗醫(yī)院，內(nèi)蒙古 赤峰）

0 引言

近十幾年以來，臨床對于骨髓增殖性腫瘤疾病的診斷與治療研究取得較大進展，為進一步提高對該疾病的治療與防治，本文立足于工作實踐，就我國骨髓增殖性腫瘤診治現(xiàn)狀及未來即將面臨的挑戰(zhàn)進行深入探討。

1 我國目前骨髓增殖性腫瘤診斷現(xiàn)狀分析

1.1 骨髓活檢病理分析現(xiàn)狀

骨髓活檢病理作為臨床對于骨髓增殖性腫瘤疾病的診斷標(biāo)準(zhǔn)，在WHO2016年標(biāo)準(zhǔn)中由WHO2008年標(biāo)準(zhǔn)中的次要診斷標(biāo)準(zhǔn)，上升為主要診斷標(biāo)準(zhǔn)。由此可見，臨床對于骨髓增殖性腫瘤分型診斷、精準(zhǔn)診斷的關(guān)鍵因素之一，即是針對骨髓活檢病理的規(guī)范分析[1]。而就我國目前情況看，與國際先進診斷相對比，最大的短板在于缺乏血液病理?？漆t(yī)師，這也是就我國目前綜合性醫(yī)院而言，一方面需強化對血液病理?？漆t(yī)師培養(yǎng)以及對現(xiàn)有人員進行專業(yè)培訓(xùn)；另一方面亟待進一步建立與完善骨髓增殖性腫瘤骨髓病理分析標(biāo)準(zhǔn)[2]。

1.2 骨髓增殖性腫瘤基因突變定量分析現(xiàn)狀

目前，骨髓增殖性腫瘤的主要診斷標(biāo)準(zhǔn)之一即是骨髓增殖性腫瘤始動引起疾病基因突變，而臨床其他非始動致疾病基因突變，可為克隆性造血提供證據(jù)，且同樣有助于診斷該病癥[3]。在我國，目前很多實驗室已經(jīng)可以檢測到該疾病始動致病基因突變狀況，但僅能做陽性或陰性的定性檢測。隨著JAK抑制劑的應(yīng)用，臨床研究提出骨髓增殖性腫瘤分子學(xué)緩解的定義，因此，定量分析基因突變已經(jīng)勢在必行[4]。

2 我國目前骨髓增殖性腫瘤治療現(xiàn)狀分析

2.1 骨髓增殖性腫瘤臨床癥狀

主要有[5]：一是患者在就診與治療過程中，骨髓增殖性腫瘤的血栓發(fā)生率較高，臨床顯示約有20%的患者將出現(xiàn)血栓。二是患者一旦患病，多會出現(xiàn)腹部不適、早飽感、骨痛、皮膚瘙癢以及存在疲勞感、體重下降、注意力與活動力下降，同時伴有重度盜汗、無法解釋的發(fā)熱等癥狀，使得患者的生活質(zhì)量受到嚴(yán)重影響。三是患者出現(xiàn)血細胞計數(shù)減少或者升高、肝臟與脾臟腫大等相關(guān)癥狀。四是患者在骨髓增殖性腫瘤確診后10年時，通常會出現(xiàn)骨髓纖維化轉(zhuǎn)化明顯、真性紅細胞增多癥、急性髓細胞白血病轉(zhuǎn)化、等癥狀。五是患者存在髓外造血導(dǎo)致的相關(guān)體征與癥狀。

2.2 應(yīng)用骨髓增殖性腫瘤-10量表情況分析

骨髓增殖性腫瘤患者臨床最為常見的主訴是腹部不適、骨痛、皮膚瘙癢、性功能障礙、體重下降、發(fā)熱等癥狀。自2012年以來，臨床對于患者癥狀負荷的定量評估主要是采用骨髓增殖性腫瘤-10量表進行，臨床實踐證實，髓增殖性腫瘤-10量表對于醫(yī)師全面了解與掌握患者臨床癥狀，并對其臨床療效進行評估，具有積極作用。因此，當(dāng)患者就診時或者對其不同療效時點進行評價時，建議醫(yī)師常規(guī)采用該量表評估患者的癥狀負荷。但從目前情況看顧，我國對于骨髓增殖性腫瘤-10量表的應(yīng)用并不樂觀，據(jù)相關(guān)調(diào)查數(shù)據(jù)顯示，接受該量表進行評估的患者不到10%[6]。

2.3 治療方法

針對患者的不同病癥類型采用不同的治療方法，即[7]：一是真性紅細胞增多癥患者的治療：由于該類患者需行降細胞治療措施，因此，靜脈放血應(yīng)是首選的治療方法。但由于我國目前尚未制定相應(yīng)的治療收費標(biāo)準(zhǔn)，而導(dǎo)致無法實施這一治療措施。所以，我國目前對于該類患者的治療主要是采用羥基脲進行治療，同時，還有多數(shù)患者行干擾素治療措施。二是原發(fā)性血小板增多癥患者的治療：多數(shù)患者接受羥基脲或者干擾素治療；而小數(shù)患者接受蘆可替尼或者其他JAK抑制劑措施治療。就目前臨床就應(yīng)用JAK抑制劑情況看，主要是用于對羥基脲耐藥性不強的真性紅細胞增多癥患者，而多數(shù)原發(fā)性血小板增多癥患者并未接受JAK抑制劑治療，由此可見，我國臨床治療仍存在著不適當(dāng)治療或者藥物接受過度的情況。針對于此，臨床探究認為， 對于上述兩類患者應(yīng)以羥基脲為首選治療藥物；而對于如育齡期婦女等不適合行羥基脲治療的患者，則可采用干擾素進行治療；真性紅細胞增多癥患者中對于羥基脲藥物不耐受者，則可以蘆可替尼進行治療。三是原發(fā)性骨髓纖維化患者治療：該類患者臨床主要有血小板減少、貧血、髓外造血、癥狀性脾臟腫大、血栓、急性白血病轉(zhuǎn)化等癥狀，對其的治療措施臨床主要采用羥基脲、干擾素、血制品輸注、沙利度胺、糖皮質(zhì)激素、來那度胺、蘆可替尼、雄激素、脾臟切除等方式。

與西方國家治療情況相對比，我國對于原發(fā)性骨髓纖維化患者的治療行脾臟切除術(shù)的占比較高，且患者中大部分是在其原發(fā)性骨髓纖維化未經(jīng)確診前，即因脾臟腫大而行脾臟切除術(shù)，由此說明，我國在診斷骨髓增殖性腫瘤方面與西方國家存在一定差距，亟待提高[8]。

目前，國際上針對原發(fā)性骨髓纖維化患者的治療已形成共識，即采用蘆可替尼進行治療。若對于患者的治療以縮脾為主要目的時，即可采用蘆可替尼可作為一線治療藥物使用；若對于患者治療以減低癥狀負荷為主要目的時，在以下任意情況下，蘆可替尼均可作為一線治療藥物使用，即[9]：一是骨髓增殖性腫瘤-10量表總積分：①＞44分時；②難治性嚴(yán)重，即單項評分＞6分時；③不是由其他原因?qū)е碌某A(yù)期的體重下降；三條件中滿足一項，即需采用蘆可替尼進行治療。二是患者無法以解釋的發(fā)熱，需采用蘆可替尼進行治療。

3 挑戰(zhàn)與展望

致病基因JAK2 V617F突變自2005年被研究者發(fā)現(xiàn)后，針對骨髓增殖性腫瘤的研究就從未停止過，諸多的血液學(xué)家在過去十多年時間里，不僅針對該疾病的基礎(chǔ)研究取得重大成效，而且就該疾病的臨床診治也獲得重大突破性進展，而我國針對骨髓增殖性腫瘤領(lǐng)域的相關(guān)研究，與西方國家相對比，仍處于“跟跑”階段。因此，還在諸多方面需要改進、加強與提高，總體而言，主要是：一是我國在對于骨髓增殖性腫瘤疾病的基礎(chǔ)研究, 止前為止并未取得更多創(chuàng)新性成果，仍處于重復(fù)國外發(fā)現(xiàn)的階段，但相信，伴隨著我國投入與加大建立與完善單細胞組學(xué)、轉(zhuǎn)基因動物模型等平臺，有望實現(xiàn)創(chuàng)新與突破[9]。二是加強對血液病理專科醫(yī)師的培養(yǎng)，重視對現(xiàn)有人員的培訓(xùn)，以提高診斷的準(zhǔn)確率與治療的有效率。三是盡快建立與完善骨髓病理分析標(biāo)準(zhǔn)與JAK2 V617F等基因檢測技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)。四是與西方國家相比，我國具有病例資源較多的優(yōu)勢，應(yīng)充分加以利用，并據(jù)此建立與完善骨髓增殖性腫瘤患者的資料庫，利于我國進一步研究時，獲得具有價值意義的大數(shù)據(jù)[10]。五是我國各臨床研究中心要積極組織與開展臨床協(xié)作研究。從我國目前發(fā)表的研究成果看，多屬于回顧性臨床病例報告或分析，且均未經(jīng)嚴(yán)格設(shè)計，無法作為循證醫(yī)學(xué)的證據(jù)，這也今后亟待加強與提高的重要部分[11]。

對于未來更深入的研究，目前我國也有一定的基礎(chǔ)，即2個具有自主知識產(chǎn)權(quán)的JAK抑制劑臨床試驗已經(jīng)啟動，且已分別在進行Ⅰ期與Ⅱ期臨床試驗，這些具有前瞻性的臨床試驗，必將為治療骨髓增殖性腫瘤疾病尋找到新的突破，必將取得重大的進展[12]。