丁華琳 于蘇國(guó)

濱州醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院內(nèi)分泌科 山東 濱州 256603

糖尿病是一組由于胰島素分泌缺陷或胰島素作用障礙所致的以高血糖為特征的慢性代謝性疾病。高血糖與長(zhǎng)期代謝紊亂等可導(dǎo)致全身組織器官，特別是眼、腎、心血管及周?chē)窠?jīng)系統(tǒng)的損害及其功能障礙和衰竭[1]。根據(jù)國(guó)際糖尿病聯(lián)盟的最新統(tǒng)計(jì)顯示估計(jì)到2040年全球?qū)⒂?.42億人患糖尿病，而幾乎所有的糖尿病患者最終均死于糖尿病并發(fā)癥。糖尿病慢性并發(fā)癥已成為危害人類(lèi)健康的公共衛(wèi)生問(wèn)題，因此也是臨床防治糖尿病的重點(diǎn)、難點(diǎn)。當(dāng)前，糖尿病慢性并發(fā)癥的控制仍需要更有效的降糖藥物來(lái)滿(mǎn)足傳統(tǒng)降糖藥物未能滿(mǎn)足的治療需求。

來(lái)源于蘋(píng)果樹(shù)皮提取物的天然產(chǎn)物根皮苷(phlorizin)是第一個(gè)報(bào)道的SGLT-2i。早在20世紀(jì)80年代，根皮苷就被作為一種非胰島素依賴(lài)型藥物來(lái)控制血糖，但因其穩(wěn)定性及選擇性較差當(dāng)時(shí)并未得到大規(guī)模應(yīng)用[2]。達(dá)格列凈(dapagliflozin)，一種高選擇性、高抑制性的SGLT-2i以其為先導(dǎo)的新型結(jié)構(gòu)抑制劑如C-芳基糖苷類(lèi)表現(xiàn)出良好的穩(wěn)定性及活性，成為近來(lái)研究的熱點(diǎn)。目前達(dá)格列凈已在歐美等國(guó)家上市，其降糖效果得到臨床醫(yī)師的肯定，但其對(duì)糖尿病慢性并發(fā)癥的具體作用尚不清楚。因此，深入了解達(dá)格列凈對(duì)糖尿病慢性并發(fā)癥的作用機(jī)制和未來(lái)的研究方向，有助于達(dá)格列凈在臨床中的應(yīng)用?，F(xiàn)就達(dá)格列凈對(duì)糖尿病慢性并發(fā)癥的治療作用及研究進(jìn)展予以綜述。

1 達(dá)格列凈對(duì)糖尿病心血管疾病的作用

糖尿病心血管疾病是糖尿病最常見(jiàn)的慢性并發(fā)癥，也是糖尿病慢性并發(fā)癥最常見(jiàn)的死亡原因，因此糖尿病患者的心血管危險(xiǎn)因素管理一直是臨床研究熱點(diǎn)。近年國(guó)外對(duì)21個(gè)IIb/III期達(dá)格列凈臨床試驗(yàn)進(jìn)行薈萃分析，結(jié)果顯示達(dá)格列凈不但沒(méi)有增加心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)，甚至存在潛在的心血管獲益。其具體作用如下：

1.1 抗心律失常 根據(jù)EMPA-REG結(jié)果，SGLT-2i可以誘導(dǎo)的胰高血糖素分泌的增加。臨床上，胰高血糖素先前被用作休克和心衰的輔助治療。因此我們推測(cè)，SGLT-2i治療患者胰高血糖素水平的持續(xù)升高可能有助于心臟保護(hù)作用。據(jù)最新DECLARE研究證實(shí)達(dá)格列凈不僅能夠強(qiáng)效降糖，而且具有抗心律失常等心臟保護(hù)作用，基于DECLARE研究結(jié)果，2019美國(guó)心臟病學(xué)會(huì)(ACC)心血管疾病一級(jí)預(yù)防指南最新發(fā)布，推薦達(dá)格列凈等SGLT-2i用于2型糖尿病患者。

1.2 抑制左心室肥厚 高達(dá)70%的糖尿病患者存在左心室肥厚，左心室肥厚可早于很多心血管不良事件，因此成為心血管死亡的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子。經(jīng)發(fā)現(xiàn)，左心室肥厚與胰島素抵抗和高胰島素血癥有關(guān)。臨床前研究表明，SGLT-2i能夠在具有漸進(jìn)性心力衰竭的大鼠模型中減少左心室質(zhì)量[3]。另有研究表明，達(dá)格列凈可以改善胰島素抵抗。其中一項(xiàng)研究證實(shí)，僅用達(dá)格列凈治療2周，胰島素介導(dǎo)的組織葡萄糖處理就增加了約18%。綜上研究達(dá)格列凈可通過(guò)改善胰島素抵抗和高胰島素血癥達(dá)到抑制左心室肥厚的心臟保護(hù)作用。

1.3 減少內(nèi)臟脂肪或皮下脂肪 2型糖尿病患者通過(guò)減輕體重能減少心血管事件發(fā)生。Bolinder等[4]進(jìn)行多中心、隨機(jī)、雙盲研究顯示，182名平均體重指數(shù)31.9 Kg/m2的糖尿病患者，經(jīng)過(guò)24周分別服用達(dá)格列凈或安慰劑10 mg/天，最終達(dá)格列凈組體重減輕 2.96 Kg，而對(duì)照組體重僅減輕0.88 Kg，當(dāng)治療至102周，達(dá)格列凈組體重減輕4.54 Kg，進(jìn)一步研究顯示其總減重量的2/3是體脂，說(shuō)明達(dá)格列凈能夠改變局部脂肪組織分布。

1.4 平穩(wěn)降糖 一項(xiàng)前瞻性研究顯示發(fā)生低血糖的2型糖尿病患者的心血管不良事件風(fēng)險(xiǎn)將增加2.09倍[5]。SGLT-2i能有效平穩(wěn)地降低血糖，一項(xiàng)由中國(guó)2型糖尿病人群參與的研究顯示：連續(xù)24周服用達(dá)格列凈10 mg /天，其中中國(guó)人群HbA1c水平降低幅度達(dá)1.16%，而血糖基線(xiàn)較高的患者，如HbA1c≥9.0的患者，達(dá)格列凈降低 HbA1c的幅度高達(dá) 1.84%，且低血糖事件發(fā)生率較低，無(wú)嚴(yán)重低血糖事件的報(bào)告。

1.5 抗動(dòng)脈粥樣硬化 田中等[6]最近發(fā)表了PROTECT研究的方案，該研究是對(duì)480名日本T2DM患者的一項(xiàng)為期24個(gè)月的前瞻性研究，其旨在評(píng)估 SGLT-2i——達(dá)格列凈對(duì)頸動(dòng)脈IMT(一種廣泛使用的動(dòng)脈粥樣硬化的替代指標(biāo))進(jìn)展的預(yù)防作用。研究結(jié)果將提供有助于預(yù)防糖尿病動(dòng)脈粥樣硬化與心血管疾病相關(guān)性的臨床數(shù)據(jù)。

2 達(dá)格列凈對(duì)糖尿病腎病的作用

糖尿病腎病是目前引起終末期腎病的首要原因。SGLT-2i是通過(guò)腎臟發(fā)揮血糖穩(wěn)態(tài)的調(diào)節(jié)作用，因此SGLT-2i的腎臟安全性問(wèn)題一直備受關(guān)注。在糖尿病動(dòng)物模型的研究中，發(fā)現(xiàn)達(dá)格列凈治療可顯著減輕巨噬細(xì)胞浸潤(rùn)、腎臟氧化應(yīng)激及細(xì)胞凋亡，延緩糖尿病腎病的發(fā)生、發(fā)展[7]。達(dá)格列凈對(duì)糖尿病腎病的具體作用如下：

2.1 改善腎小球超濾 Thomas等[8]研究發(fā)現(xiàn)，SGLT-2i可緩解糖尿病患者的腎小球高濾過(guò)和腎小管肥大，減少葡萄糖的腎小管毒性反應(yīng)，其機(jī)制是SGLT-2i降低了近端小管對(duì)鈉的重吸收，使得遠(yuǎn)曲小管中鈉離子濃度升高，小管液通過(guò)致密斑的鈉負(fù)荷量增加，進(jìn)而通過(guò)管球反饋機(jī)制使得腎小球血液動(dòng)力學(xué)發(fā)生改變，導(dǎo)致腎小球內(nèi)壓下降，降低了GFR。Ⅱb/Ⅲ期臨床試驗(yàn)的Meta分析顯示，達(dá)格列凈治療后第1周，患者的eGFR可出現(xiàn)小幅度下降，隨后返回基線(xiàn)值甚至可達(dá)到更高水平。在其他評(píng)估SGLT-2i中長(zhǎng)期 (1～3年)治療的觀(guān)察中發(fā)現(xiàn)，與安慰劑組相比，接受SGLT-2i治療的患者eGFR無(wú)顯著改變。綜上研究，腎小球高濾過(guò)狀態(tài)的患者可能更受益于達(dá)格列凈。

2.2 減輕蛋白尿 Kohan等[9]研究觀(guān)察到，伴中度腎損害的2型糖尿病患者經(jīng)達(dá)格列凈治療后，有42.2%的患者蛋白尿水平降至輕度，20%患者發(fā)展成大量蛋白尿；而相應(yīng)的比例在安慰劑組中僅為21.4%和28.6%。

2.3 促進(jìn)促細(xì)胞生成素(EPO)分泌 EPO已被證明可以預(yù)防足細(xì)胞損傷引起的腎病綜合征，因此，EPO分泌受損可能是糖尿病并發(fā)糖尿病腎病的又一機(jī)制。一項(xiàng)薈萃分析顯示，經(jīng)SGLT-2i治療患者的紅細(xì)胞壓積可較基線(xiàn)值明顯升高[10]。另一研究發(fā)現(xiàn)達(dá)格列凈還能增加腎素和血管緊張素Ⅱ (AngⅡ) 分泌，其結(jié)果可能是由于降低血容量的作用引起，但這又與少量增加B型鈉尿肽 (BNP) 反應(yīng)不相符，因此可能的解釋是達(dá)格列凈會(huì)短暫的增加EPO的分泌，而EPO會(huì)進(jìn)一步促進(jìn)BNP的分泌。由此，SGLT-2i刺激EPO分泌可能是其發(fā)揮腎臟保護(hù)作用的潛在機(jī)制。

2.4 降低血尿酸水平 血漿尿酸水平升高與糖尿病腎病相關(guān)[11]，尿酸誘導(dǎo)DN的機(jī)制尚不清楚，但內(nèi)皮功能障礙，RAAS介導(dǎo)的傳入性動(dòng)脈病和小管間質(zhì)纖維化被認(rèn)為與之相關(guān)，已有研究證實(shí)降尿酸治療在保護(hù)糖尿病患者的腎功能上具有一定作用。有意義的是，SGLT-2i有促進(jìn)尿酸排泄，降低血尿酸水平的作用，這或許是SGLT-2i發(fā)揮其腎臟保護(hù)作用的又一途徑。達(dá)格列凈介導(dǎo)的尿酸降低可能是有益的，但這種效應(yīng)的臨床相關(guān)性尚待研究。

3 達(dá)格列凈對(duì)糖尿病視網(wǎng)膜病變(DR)的作用

糖尿病視網(wǎng)膜病變(DR)是目前造成雙眼致盲的主要原因之一。據(jù)國(guó)內(nèi)外研究報(bào)道, DR平均發(fā)病率占糖尿病患者50%以上, 發(fā)病率高、病情嚴(yán)重是該病的特點(diǎn)[12]。達(dá)格列凈對(duì)DR的具體作用如下：

3.1 降低視網(wǎng)膜毛細(xì)血管血流量 Patel等[13]報(bào)道有視網(wǎng)膜病變跡象的糖尿病患者視網(wǎng)膜血流量會(huì)增加。Grunwad等人發(fā)現(xiàn)，在控制不佳的糖尿病患者中，視網(wǎng)膜總體積血流量比正常值高23%。德國(guó)埃朗根—紐倫堡臨床研究中心進(jìn)行的一項(xiàng)前瞻性隨機(jī)雙盲安慰劑對(duì)照交叉IIIb期臨床試驗(yàn)研究顯示[14]，達(dá)格列凈治療6周后，與基線(xiàn)相比，視網(wǎng)膜毛細(xì)血管血流量降低。

3.2 改善視網(wǎng)膜缺血 長(zhǎng)期高血糖的狀態(tài)容易對(duì)血管壁周細(xì)胞造成損傷, 血管壁周細(xì)胞減少，視網(wǎng)膜屏障形成破壞, 血液滲透到人體組織之間的間隙, 導(dǎo)致視網(wǎng)膜滲血等癥狀, 血管膜增厚的同時(shí)減少了血液的流通, 視網(wǎng)膜缺血從而造成DR。因此有效控制血糖能夠有效降低糖尿病患者的致盲率。

4 達(dá)格列凈對(duì)糖尿病周?chē)窠?jīng)病變(DNP)的作用

糖尿病周?chē)窠?jīng)病變(DNP)是糖尿病常見(jiàn)的并發(fā)癥之一。糖尿病患者體內(nèi)的氧化應(yīng)激反應(yīng)隨著病情控制不佳、病程進(jìn)展而加劇，而體內(nèi)血糖異常升高可以使非酶糖基化作用增強(qiáng), 產(chǎn)生大量自由基導(dǎo)致周?chē)窠?jīng)的病變[15]。研究發(fā)現(xiàn), 神經(jīng)組織受到持續(xù)高血糖的影響, 多元醇旁路可以被激活, 出現(xiàn)了神經(jīng)組織醇代謝的紊亂、神經(jīng)軸突萎縮、神經(jīng)細(xì)胞結(jié)構(gòu)等障礙。這一系列機(jī)制均是DPN產(chǎn)生的重要原因。機(jī)體長(zhǎng)時(shí)間處于高血糖狀態(tài), 可以對(duì)局部血管產(chǎn)生氧化應(yīng)激損傷, 導(dǎo)致以SOD為代表的氧化應(yīng)激與脂質(zhì)過(guò)氧化損傷指標(biāo)發(fā)生明顯的異常，參與的外周神經(jīng)損傷，因此在T2DM合并DPN的治療中, 除了神經(jīng)保護(hù)滋養(yǎng)外嚴(yán)格控制血糖水平，才能從源頭改善神經(jīng)功能。達(dá)格列凈可以很好地改善T2DM合并DPN患者的血糖水平, 緩解臨床癥狀, 促進(jìn)感覺(jué)和運(yùn)動(dòng)神經(jīng)的傳導(dǎo)速度, 其作用與減輕氧化損傷反應(yīng)有關(guān), 所以達(dá)格列凈常被用于治療糖尿病引起的T2DM神經(jīng)病變。

糖尿病患者體內(nèi)持續(xù)性的高糖狀態(tài)能夠?qū)е露嗥鞴俅x紊亂，因此改善糖尿病慢性并發(fā)癥是治療糖尿病的重要目的。達(dá)格列凈作為一種高活性、高選擇性的SGLT-2i，越來(lái)越多的臨床試驗(yàn)和數(shù)據(jù)顯示，它在抑制腎臟葡萄糖重吸收、增加尿糖排泄來(lái)降低血糖的同時(shí)，通過(guò)影響體質(zhì)量、血脂、血壓等來(lái)發(fā)揮心、腎、眼等多器官保護(hù)作用，最終延緩糖尿病慢性并發(fā)癥的發(fā)生發(fā)展。因此，隨著SGLT-2i改善糖尿病慢性并發(fā)癥機(jī)制的逐漸完善，使達(dá)格列凈成為臨床改善及延緩糖尿病慢性并發(fā)癥的新趨勢(shì)。