徐 丹，尹 琳

腦動脈夾層(cerebral artery dissection，CAD)是指血液進(jìn)入腦動脈血管壁的假腔，形成壁內(nèi)血腫，可能導(dǎo)致管腔狹窄、閉塞或夾層動脈瘤，引起腦缺血癥狀或蛛網(wǎng)膜下腔出血。約60%的CAD是自發(fā)的，但其余病例可能存在機械觸發(fā)因素。在腦動脈的其中一個部位若出現(xiàn)夾層，可能無癥狀，也可能引起頭痛、頸痛、顱神經(jīng)病變、腦卒中、蛛網(wǎng)膜下腔出血等癥狀[1-4]。頸痛和/或頭痛是約15%～20%CAD的唯一癥狀[5]?？傮w上，CAD是腦卒中的罕見原因，但是是中青年人腦卒中的重要原因。CAD患者可能完全無癥狀或長時間無癥狀，可能出現(xiàn)延遲性卒中，從而導(dǎo)致診斷困難，引起嚴(yán)重的不良后果，比如嚴(yán)重的致殘性腦卒中。因此，避免漏診誤診尤為重要。本文重點對CAD的流行病學(xué)、危險因素、臨床表現(xiàn)、影像學(xué)檢查及治療進(jìn)行綜述。

1 流行病學(xué)

流行病學(xué)調(diào)查結(jié)果示，歐洲人群頸部動脈夾層cervical artery dissection，CeAD)發(fā)生率約為2.6/10萬，其中頸內(nèi)動脈顱外段為1.7/10萬，椎動脈顱外段為0.97/10萬。但最近的流行病學(xué)研究很少。2014年的流行病學(xué)研究示，CeAD在卒中患者中僅占2%。溫哥華的研究中，438名短暫性腦缺血發(fā)作(transient ischemic attack, TIA)或缺血性卒中患者，大約5.9%是由于CeAD[6]。但是，在年輕人群中，CeAD在缺血性卒中中所占的比例要大很多?？傮w上，頸內(nèi)動脈夾層(internal carotid artery aissection，ICAD)的發(fā)生率大約是椎動脈夾層(vertebral artery dissection，VAD)的兩倍[7]。VAD在年輕女性中更常見，而ICAD在老年男性中更常見[8]。大多數(shù)關(guān)于CeAD的流行病學(xué)研究都是基于歐洲人群進(jìn)行的，因此，在其他人群中CeAD的發(fā)生率可能不同。

顱內(nèi)動脈夾層(intracranial artery dissection，IAD)的發(fā)生率尚不清楚，但在歐洲人群中可能低于CeAD的發(fā)生率。在不同的種族和年齡段，IAD在所有CAD中的比例差異很大，同時也與病人來源的科室使用的確診方法有關(guān)。來自神經(jīng)內(nèi)科的患者多為沒有蛛網(wǎng)膜下腔出血(subarachnoid hemorrhage,SAH)的CAD患者，而來自神經(jīng)外科或介入科患者多為伴有SAH的CAD患者。在法國和瑞士來自神經(jīng)內(nèi)科的195名VAD患者中，只有11%的IAD患者。在墨西哥的研究中，100名因缺血性卒中和SAH而入院的VAD患者中，IAD患者占27%。在東亞的研究中，患者主要來自神經(jīng)外科和介入科，IAD占所有CAD的67%～78%。

由此可見，CAD的發(fā)生率可能因夾層部位、人群不同而不同。而且，這些比率可能被低估，因為無癥狀CAD的病例可能未被診斷。

2 危險因素

CAD的發(fā)病機制尚不清楚，可能是由于多種遺傳和環(huán)境因素引起的各種復(fù)雜的血管病變的結(jié)果[9]。從理論上講，與血管壁完整性有關(guān)的內(nèi)部和外部因素都是形成夾層的危險因素。

2.1 遺傳因素

雖然CAD通常情況下不是一組綜合征，但是它可能存在于以結(jié)締組織疾病為特征的先天性綜合征中，例如Loeys-Dietz綜合征，Ehlers-Danlos綜合征和Marfan’s綜合征。結(jié)締組織患者的夾層患病率很高，一些研究認(rèn)為遺傳因素是VAD的基礎(chǔ)[10]。

據(jù)報道，在CeAD患者中，亞甲基四氫葉酸還原酶的c.677C>T基因型的發(fā)生率增加。已發(fā)現(xiàn)PHACTR1常見變異與VAD或ICAD風(fēng)險增加或降低相關(guān)[11]，但機制不明。Wang K等[12]在一個44名孤立的椎-基底動脈夾層(isolated vertebral-basal artery dissection,IVAD)患者的研究中，確定了IVAD相關(guān)的基因具有更高的突變率。結(jié)果表明，25個IVAD相關(guān)基因中的罕見變異可能與導(dǎo)致IVAD的遺傳背景有關(guān)。在沒有結(jié)締組織疾病的自發(fā)性CAD患者中，大約50%具有真皮膠原原纖維和彈性纖維的超微結(jié)構(gòu)畸變，表明細(xì)胞外基質(zhì)的生物合成中存在分子缺陷。家族性先天性巨結(jié)腸的VAD病例報告提示，兩者之間可能存在共同的遺傳背景，比如EDNRB基因[13]。少部分纖維肌發(fā)育不良(fibromuscular dysplasia，F(xiàn)MD)是家族性的，據(jù)報道PHACTR1基因的變異體與FMD和CeAD有關(guān)。FMD患者CeAD患病率更高[14]?？赡芤驗镕MD常引起多動脈受累，從而增加CeAD的發(fā)生率?；谶@些研究結(jié)果，遺傳因素被考慮為CAD的危險因素。

2.2 先天性因素

一些研究表明，椎動脈發(fā)育不良是VAD的易感因素[15]。椎動脈發(fā)育不良的人群在30歲以后VAD發(fā)生率增加，其原因可能是因為雙側(cè)椎動脈不對稱的血流引起的局部血管病變。Matsukawa H等[16]研究顯示，小腦后下動脈受累及基底動脈延長與VAD進(jìn)展顯著相關(guān)?；讋用}延長擴張的部分病因可能也是夾層形成的影響因素，比如自身免疫和炎癥。受累的小腦后下動脈改變腦動脈血流動力學(xué)，從而導(dǎo)致VAD不穩(wěn)定。Han J等[17]報道，ICAD形成的原因之一可能是永存的原始舌下動脈，其致頸內(nèi)動脈同時向前、后循環(huán)供血，導(dǎo)致血流動力學(xué)異常。

2.3 偏頭痛

一些研究提示偏頭痛會增加CeAD的風(fēng)險。根據(jù)Rist PM等[18]研究顯示，偏頭痛會使患CeAD的發(fā)生率增加兩倍。偏頭痛和CeAD之間的確切機制尚不清楚，可能與血管內(nèi)皮功能障礙、共同的遺傳易感性、血清彈性蛋白酶的活性增加等有關(guān)。

2.4 吸煙、高血壓、肥胖、感染

2.4.1 吸煙：Chien C等[19]的研究提示，CAD患者較普通人群吸煙率高。Nakamura等[20]研究了約100名IAD的患者，而具有吸煙史的IAD患者超過一半，這說明了吸煙是IAD潛在的危險因素。最大的CeAD病例系列的分析報告顯示，CeAD與吸煙有關(guān)[21]。這些結(jié)果表明，吸煙在動脈夾層的形成程中起著一定的作用。長期吸煙會引起血管收縮及內(nèi)皮功能障礙，這些與吸煙有關(guān)的血管損傷可能會增加動脈夾層的發(fā)生率。

2.4.2 高血壓：相對于顱外動脈夾層，高血壓可能會使患IAD的風(fēng)險增加[22]。一項大腦前動脈夾層的研究示，超過一半的病例有高血壓[23]。Kobayashi H等[22]與Shin等[24]的研究結(jié)果一致，顱內(nèi)VAD較顱外VAD與高血壓的相關(guān)性更強。季節(jié)變化，尤其是秋季或冬季CeAD發(fā)病率比春季或夏季高，已被證明是天氣變化引起血壓改變的結(jié)果。實驗研究顯示，高血壓會引起內(nèi)皮功能障礙。

2.4.3 肥胖：Kim等[25]研究了69名顱內(nèi)VAD患者，平均BMI>25 kg/m2，表明肥胖可能通過影響血管而增加VAD的發(fā)生率。但是，肥胖與CAD的相關(guān)性尚未系統(tǒng)評估。

2.4.4 感染：Compter A等[26]對1958名CeAD患者的研究發(fā)現(xiàn)，早期復(fù)發(fā)的或多發(fā)的CeAD與先前感染之間有顯著關(guān)聯(lián)。這種聯(lián)系可能是感染引起的一過性血管病變，導(dǎo)致更容易出現(xiàn)CeAD。潛在的機制可能是自由基、促炎因子和蛋白酶的分泌，血管壁內(nèi)的直接存在的感染性物質(zhì)或小血管炎。某些應(yīng)用抗感染藥物的患者據(jù)報告患夾層的概率增加[27]。此外，CeAD也可能與慢性鼻竇炎等隱秘感染有關(guān)[28]。白細(xì)胞、白細(xì)胞介素-6、腫瘤壞死因子、C反應(yīng)蛋白等炎癥標(biāo)記物的升高，可能影響血管舒張，增加CAD的易感性。

2.5 機械觸發(fā)事件

盡管有各種混雜因素，包括“創(chuàng)傷”的定義以及回憶偏倚等，但是CAD中機械力起作用是公認(rèn)的。輕度創(chuàng)傷、頸部按摩或嚴(yán)重創(chuàng)傷等以前的機械觸發(fā)事件的報道高達(dá)40.5%[29]。大部分創(chuàng)傷性CeAD主要是因為穿透性或鈍性創(chuàng)傷。CeAD的發(fā)生率率在鈍性頸部創(chuàng)傷患者中大約為1%～2%，且隨著創(chuàng)傷強度的增加而增加。CeAD可發(fā)生在輕微創(chuàng)傷中，如頸部按摩、各種體育活動、等咳嗽。據(jù)報道在CeAD患者中，輕微創(chuàng)傷發(fā)生率估計是12%～34%[30]。在幾項研究中，已證明頸部推拿與CeAD有關(guān)。是否頭頸部外傷是IAD的危險因素尚不明確，在比較CeAD與IAD的研究中，輕微創(chuàng)傷史常出現(xiàn)在CeAD患者中[22]。

3 臨床表現(xiàn)

在腦動脈的其中一個部位若出現(xiàn)夾層，可能無癥狀，也可能引起頭痛、頸痛、顱神經(jīng)病變、腦卒中、蛛網(wǎng)膜下腔出血等癥狀[1-4]。

VAD的假腔會引起遠(yuǎn)端血流減少，或血液湍流而導(dǎo)致血栓栓塞，從而導(dǎo)致椎動脈供血區(qū)血流量減少，最常影響小腦、延髓外側(cè)及后部。相對于前循環(huán)缺血性卒中,動脈夾層是后循環(huán)缺血性卒中更常見的病因[31]，占后循環(huán)缺血性卒中的25.9%[32]。動脈夾層引起后循環(huán)缺血性卒中的患者大多是男性。在動脈夾層導(dǎo)致的后循環(huán)缺血性卒中中，IAD患者顯著多于CeAD患者[2]。90%的VAD患者的主訴多為頸痛和/或頭痛。隨著疾病的發(fā)展，可能會出現(xiàn)感覺異常、眩暈、共濟失調(diào)、言語障礙或Horner綜合征等癥狀。另外，癲癇發(fā)作、視覺改變、鎖骨上疼痛或背部疼痛也可能是VAD的癥狀。案例報道了一些有趣的VAD表現(xiàn)，如舌頭腫脹、聲帶麻痹和頸神經(jīng)根痛。

ICAD的三聯(lián)征是同側(cè)眼眶、頭部和頸部疼痛，視網(wǎng)膜缺血或腦缺血及霍納綜合征[1]。然而，不是ICAD的所有患者都有這些典型癥狀。多達(dá)三分之二的ICAD患者出現(xiàn)眼科表現(xiàn)，其通常是ICAD的最初(有時也是唯一)表現(xiàn)[33]。ICAD的眼科表現(xiàn)可分為3類：視覺癥狀、眼運動神經(jīng)麻痹和眼交感神經(jīng)麻痹[34]。低顱神經(jīng)病變一個尚未認(rèn)識的原因是ICAD。English SW等[35]報道了1名48歲男性，他表現(xiàn)為進(jìn)行性左側(cè)舌頭無力、構(gòu)音障礙、吞咽困難和左臂不協(xié)調(diào)。最終診斷為左ICAD致第Ⅸ、Ⅹ、Ⅺ和Ⅻ顱神經(jīng)的壓迫性神經(jīng)病變，而沒有腦缺血。多項研究提示，顱神經(jīng)病變存在于7%～12%的ICAD病例中。最常受累的是第Ⅻ對顱神經(jīng)，其次是第Ⅸ、Ⅹ和Ⅺ對顱神經(jīng)。相對罕見的是面神經(jīng)，三叉神經(jīng)和動眼神經(jīng)[5]。罕見的，ICAD患者可能出現(xiàn)癥狀與霍納綜合征相反的Pourfour du Petit綜合征[36]。

在所有缺血性卒中/TIA患者中，確認(rèn)患者是否有頭痛或頸痛，并考慮動脈夾層至關(guān)重要。CAD的頭痛缺乏特異性[37]，最常見的是偏頭痛樣疼痛，也可能是霹靂樣或緊張型頭痛。此外，疼痛位置常與夾層動脈同側(cè)，ICAD疼痛主要在顳區(qū)，VAD疼痛主要在枕區(qū)。疼痛持續(xù)時間長短不一，強度常為輕度至中度。孤立的頸痛，伴或不伴頭痛，應(yīng)高度懷疑夾層[38]。VAD患者也可出現(xiàn)類三叉神經(jīng)痛樣面痛[39]，體位性頭痛(與腦脊液的滲漏導(dǎo)致腦向下移位有關(guān)，導(dǎo)致頭痛在站立時加重并臥位緩解)[40]。

4 影像學(xué)檢查

在CAD的診斷和指導(dǎo)治療中，影像學(xué)起重要作用。CAD的識別和診斷越來越依賴于先進(jìn)的影像學(xué)檢查。可以通過超聲、數(shù)字減影血管造影(digital subtraction angiography，DSA)、磁共振成像(magnetic resonance imaging，MRI)、計算機斷層掃描動脈造影(computed tomography angiogram，CTA)等神經(jīng)影像學(xué)檢查來確定診斷，每種方法在不同的臨床情況下有各自的優(yōu)缺點。

4.1 CTA

CTA圖像的空間分辨率是DSA的一半，是磁共振血管造影(magnetic resonance angiography，MRA)的兩倍。椎動脈血管直徑小，并且緊鄰骨性結(jié)構(gòu)，因此CTA可能更適合于VAD。CTA最常見的夾層發(fā)現(xiàn)是不規(guī)則和不對稱的血管，其次是壁內(nèi)血腫(表現(xiàn)為新月體形高密度伴血管壁增厚而血管直徑?jīng)]有變化)[41]。CTA還可以檢測到內(nèi)膜瓣和夾層動脈瘤。錐束CTA在每個平面上空間分辨率高。與其他影像方式相比，錐束CTA可以作為檢測內(nèi)膜瓣和“雙腔”征象的優(yōu)越方式，特別是在VAD診斷中[42]。

一項比較128層雙源CTA和1.5T MRA在CeAD相關(guān)的缺血性卒中有效性的研究，報告了這兩種技術(shù)在識別內(nèi)膜瓣、狹窄和管腔不規(guī)則方面有可比性效果[43]。CTA的缺點包括壁內(nèi)血腫的低密度新月形信號的輕微特異性，這可能被誤認(rèn)為存在動脈粥樣硬化斑塊。此外，在假性閉塞的情況下可以觀察到“火焰”征象。

4.2 磁共振

磁共振可以對夾層進(jìn)行非侵入性成像，并能更好地識別壁內(nèi)小血腫[44]。MRI在顱外段ICAD中的特征性發(fā)現(xiàn)包括信號流空的減少或消失及新月形征象[45]。根據(jù)T1和T2加權(quán)磁共振成像上血腫的信號強度可以確定夾層的分期。高分辨率磁共振(high-resolution MRI,HRMRI)可以揭示DSA中不可見的夾層情況，包括完全閉塞的假腔中大的壁內(nèi)血腫。HRMRI目前被視為最佳的診斷技術(shù)，特別是對于在常規(guī)技術(shù)中沒有明顯夾層跡象的患者。HRMRI支持的CAD，減少了排除諸如栓塞或動脈粥樣硬化狹窄所致閉塞性血管病變的必要性。HRMRI特別適用于檢查位于骨骼和靜脈叢附近的VAD病變。動脈曲折，直徑變化大和動脈發(fā)育不全是使用HRMRI的另一個指征[46]。使用HRMRI的不便之處在于需提前在MRI中定位潛在病變。與顱外動脈夾層相比，IAD的患者更常見夾層動脈瘤、內(nèi)膜皮瓣和雙管腔[47]。

最近的研究證明了磁敏感加權(quán)成像(susceptibility-weighted imaging，SWI)用于檢測壁內(nèi)血腫的作用。Kim等[48]研究表明，相對于常規(guī)MRI，SWI夾層檢出率更高。近年來出現(xiàn)的多節(jié)運動敏化驅(qū)動平衡成像技術(shù)可檢測到小動脈的小的壁內(nèi)血腫，且對于顱內(nèi)VAD的檢測，有良好的診斷性能[49]。

4.3 超 聲

超聲觀察到的CAD病變包括血流速度異常、不規(guī)則的動脈狹窄、壁內(nèi)血腫(離心回聲病變)、管腔血栓、活動性皮瓣和“雙管腔”征[50]。超聲的優(yōu)勢包括安全性(幾乎沒有禁忌癥)和手術(shù)的非侵入性。 超聲還存在某些局限性：操作員依賴性，與流量有關(guān)的偽像(如多普勒角依賴性)，混疊偽像和遠(yuǎn)端動脈節(jié)段檢查的困難[51]。造影增強超聲(contrast-enhanced ultrasound,CEUS)利用微泡作為超聲造影劑。一些研究表明，由于假性動脈腔內(nèi)部存在內(nèi)膜瓣或血流緩慢，CEUS可以診斷出常規(guī)超聲遺漏的CAD[52]。超聲可檢測短暫高信號，它是選擇合適的抗血栓治療方法的決定性因素。短暫高信號是動脈栓塞的標(biāo)志，在多達(dá)50%的CAD病例中可以觀察到。

4.4 DSA

DSA被一些作者視為一種決定性的成像技術(shù)，由于血流的高空間和時間分辨率，可以驗證可疑的發(fā)現(xiàn)[52]?！盎鹧妗闭魇荄SA中最常見的發(fā)現(xiàn)，是錐形閉塞的結(jié)果。“雙腔”征象起源于血管外膜下病變，將內(nèi)膜和中膜之間的“真”動脈腔與“假”動脈腔分開?！罢妗鼻煌ǔＥc狹窄遠(yuǎn)端的“假”腔相通。不幸的是，在不到10%的CAD病例中可以觀察到內(nèi)膜瓣和“雙腔”征象[53]。DSA的優(yōu)點包括檢測到血管壁不規(guī)則和內(nèi)膜撕裂。DSA的兩個主要局限性是手術(shù)的侵入性和缺乏對動脈壁或壁內(nèi)血腫的可視化。目前，DSA主要在考慮血管內(nèi)手術(shù)的情況下進(jìn)行。橫截面技術(shù)，例如CTA或MRA，與DSA相比，通常足夠有效[52-53]。DSA逐漸被無創(chuàng)成像方法所取代。

5 治 療

5.1 抗血栓治療

5.1.1 溶栓治療：到目前為止，還沒有隨機對照試驗專門評估CAD溶栓治療的安全性和有效性。在使用阿替普酶靜脈溶栓的急性缺血性卒中患者中，CeAD相關(guān)的缺血性卒中和其他病因引起的缺血性卒中的患者比較，是相對有效和安全的[54]。2015中國頸部動脈夾層診治指南建議在發(fā)病4.5 h內(nèi)運用靜脈rtPA治療CAD所致急性缺血性卒中是安全的(Ⅱ級推薦，c級證據(jù))。靜脈溶栓利大于弊，所以它仍然是那些符合溶栓標(biāo)準(zhǔn)的CeAD患者的選擇。

5.1.2 抗凝治療和抗血小板治療：目前缺乏應(yīng)用抗凝(anticoagulation,AC)和抗血小板(antiplatelet，AP)治療CAD的隨機對照研究。在CeAD引起的缺血性卒中患者中，應(yīng)用AP或AC治療是合理的。2015年《中國頸部動脈夾層診治指南》提出使用AP或AC都可以預(yù)防癥狀性CeAD的患者卒中或死亡。臨床上應(yīng)根據(jù)實際情況來選擇。當(dāng)有抗凝禁忌癥(比如全身性的出血或者近期手術(shù))、大面積腦梗死、嚴(yán)重的神經(jīng)功能殘疾(NIHSS評分≥15)時，建議首選AP治療。若夾層擴展到顱內(nèi)，應(yīng)用AP治療。通常AP維持維持3～6月。療程結(jié)束的時候復(fù)查若仍存在動脈夾層，建議長期應(yīng)用AP治療。若存在不穩(wěn)定血栓，嚴(yán)重的狹窄、閉塞，同一動脈供血區(qū)有多個缺血灶，檢測出微栓塞、腔內(nèi)血栓或者假性動脈瘤的患者，建議選擇AC治療[55]。若CeAD患者出現(xiàn)缺血性卒中，AC治療維持3～6月。療程結(jié)束后復(fù)查若仍存在動脈夾層，建議更換為應(yīng)用AP治療。超聲示顱內(nèi)微栓子的發(fā)生率很高，絕大多數(shù)夾層造成的梗死的原因是血栓栓塞，而不是血流動力學(xué)的改變。2019年Latacz等[56]的研究表明為了預(yù)防血栓栓塞，CeAD患者推薦首選AC，持續(xù)3～6個月,國際標(biāo)準(zhǔn)化比值為2.0～3.0。然而，盡管AP和AC治療均被證明有效，但在治療過程中仍可能發(fā)生新的缺血性腦損傷。

5.2 血管內(nèi)治療和手術(shù)治療

血管內(nèi)治療是CAD病人的另外一種治療選擇，常采用支架置入。 血管內(nèi)治療目前沒有任何的隨機臨床試驗。因此，其適應(yīng)證、安全性、時機和療效仍不確定。若出現(xiàn)SAH，再出血率高，可以考慮采用手術(shù)和血管內(nèi)治療。2015《中國頸部動脈夾層診治指南》提出如積極采用藥物治療后仍有缺血性卒中發(fā)生，可以考慮采用血管內(nèi)治療或手術(shù)治療。2018年《顱內(nèi)夾層動脈瘤的血管內(nèi)治療中國專家共識》建議，對破裂出血的Ⅰ型和Ⅱ型顱內(nèi)夾層動脈瘤，應(yīng)盡快行血管內(nèi)治療。2019年Kim等[39]的研究建議，對于使用藥物治療后如果仍多次出現(xiàn)缺血癥狀、存在夾層血管擴張或明顯狹窄的，且沒有發(fā)生顱內(nèi)出血的CAD患者，建議應(yīng)用手術(shù)或血管內(nèi)治療。有研究顯示，對于急性缺血性卒中與CeAD相關(guān)的患者，血管內(nèi)治療比靜脈溶栓有效。盡管單獨采用血管內(nèi)治療是安全的，但其安全性仍需要進(jìn)一步評估。

盡管有關(guān)外科治療的數(shù)據(jù)有限，但大多數(shù)研究者指出，一些情況可考慮手術(shù)治療：盡管接受了藥物治療，但仍存在復(fù)發(fā)性腦缺血的患者；有抗凝藥或抗血小板藥物禁忌證的患者；管腔嚴(yán)重狹窄或閉塞的患者；以及夾層動脈瘤擴大的患者[57]。