李冬艷，張錦文

(華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬同濟(jì)醫(yī)院藥學(xué)部，武漢 430030)

自新型冠狀病毒肺炎(coronavirus disease 2019，COVID-19)疫情發(fā)生至今，我國先后制定更新了七版《新型冠狀病毒肺炎診療方案》[1]。在對(duì)新型冠狀病毒認(rèn)識(shí)不足、缺乏有效治療藥物的疫情階段，診療方案推薦了多個(gè)試用藥物。藥品具有雙重性，既可以起到治療疾病的作用，又可能產(chǎn)生藥品不良反應(yīng)(adverse drug reaction，ADR)。ADR是臨床患者主要死因之一，目前已成為醫(yī)藥護(hù)共同關(guān)注的重要問題[2]。合理評(píng)價(jià)分析藥物不良反應(yīng)，提高不良反應(yīng)的信息利用度，有利于發(fā)揮藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)促進(jìn)臨床合理用藥的作用。本文對(duì)華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬同濟(jì)醫(yī)院(簡稱同濟(jì)醫(yī)院)2020年2月—5月上報(bào)的COVID-19患者治療藥物ADR報(bào)告進(jìn)行回顧性分析，總結(jié)COVID-19患者治療藥物ADR發(fā)生的特點(diǎn)，為臨床用藥提供參考。

1 資料與方法

1.1資料來源 資料來源于同濟(jì)醫(yī)院不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)辦公室收集的2020年2—5月的68例COVID-19患者治療藥物ADR報(bào)告表。數(shù)據(jù)納入標(biāo)準(zhǔn)：①新冠肺炎確診或疑似病例；②藥品名稱、ADR名稱、性別、年齡、ADR發(fā)生時(shí)間、處置及轉(zhuǎn)歸等相關(guān)信息清晰明確；③ADR關(guān)聯(lián)性評(píng)價(jià)為可能、很可能或肯定。數(shù)據(jù)排除標(biāo)準(zhǔn)：重復(fù)報(bào)告、待評(píng)價(jià)、無法評(píng)價(jià)及ADR評(píng)價(jià)可能無關(guān)的數(shù)據(jù)。

1.2標(biāo)準(zhǔn) ①新的和嚴(yán)重ADR標(biāo)準(zhǔn)：根據(jù)2011年中華人民共和國衛(wèi)生部令第81號(hào)《藥品不良反應(yīng)報(bào)告和監(jiān)測(cè)管理辦法》，新的藥品不良反應(yīng)是指藥品說明書中未載明的不良反應(yīng)，藥品嚴(yán)重ADR是指因服用藥品引起以下?lián)p害情形之一的反應(yīng)：引起死亡；致癌、致畸、致出生缺陷；對(duì)生命有危險(xiǎn)并能夠?qū)е氯梭w永久的或顯著的傷殘；對(duì)器官功能產(chǎn)生永久損傷；導(dǎo)致住院或住院時(shí)間延長；導(dǎo)致其他重要醫(yī)學(xué)事件，如不進(jìn)行治療可能出現(xiàn)上述所列情況的。

②超說明書用藥標(biāo)準(zhǔn)：根據(jù)國家藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)的最新版藥品說明書，從適應(yīng)證、單次劑量、給藥頻次、給藥途徑、溶媒、用藥人群及相互作用等方面，對(duì)每份 ADR 報(bào)告的每條醫(yī)囑逐條判斷其是否與說明書相符，若一種藥物根據(jù)適應(yīng)證或疾病嚴(yán)重程度有不同的給藥劑量，則以最高的給藥劑量為準(zhǔn)，若不相符則判斷為超說明書用藥，如同一條用藥醫(yī)囑中存在多個(gè)超說明書用藥類型均做記錄[3]。

1.3方法 回顧性分析68例COVID-19患者治療藥物的ADR報(bào)告，按照國家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)中心的《藥品不良反應(yīng)報(bào)告和工作手冊(cè)》[4]中的藥品不良反應(yīng)/事件報(bào)告表內(nèi)容、嚴(yán)重ADR的標(biāo)準(zhǔn)、關(guān)聯(lián)性評(píng)價(jià)的五個(gè)原則(有無合理的時(shí)間關(guān)系、是否符合藥物已知的ADR類型、停藥或減量后癥狀是否消失或減輕、再次使用是否出現(xiàn)同樣的反應(yīng)事件、反應(yīng)事件是否可用并用藥作用、病情進(jìn)展及其他治療的影響來解釋)，運(yùn)用Excel對(duì)ADR報(bào)告中患者性別、年齡、藥品種類、ADR類型、發(fā)生時(shí)間、累及器官和(或)系統(tǒng)及主要臨床表現(xiàn)、轉(zhuǎn)歸及關(guān)聯(lián)性評(píng)價(jià)(肯定、很可能、可能、可能無關(guān)、待評(píng)價(jià)、難以評(píng)價(jià))等信息進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。

2 結(jié)果

2.1ADR報(bào)告類型分布 一般的ADR 42例，占61.76%，新的一般的ADR 7例，占10.29%。嚴(yán)重的ADR 26例，占38.24%，新的嚴(yán)重的ADR 2例，占2.94%，新的/嚴(yán)重的35例，占總ADR的51.47%。

2.2發(fā)生ADR患者性別與年齡分布 男29例，占42.65%，女39例，占57.35%；年齡31～84歲，平均年齡為57.5歲，61～80歲38例，占總ADR的55.88%(表1)。

表1 ADR患者年齡、性別分布

2.3ADR給藥途徑、聯(lián)合用藥和發(fā)生時(shí)間 給藥途徑最多見口服給藥(73.53%)，余為靜脈給藥(23.53%)、鼻飼給藥(1.47%)和霧化吸入給藥(1.47%)。7例存在聯(lián)合用藥，其中包括兩種中藥聯(lián)用1例，中西藥聯(lián)用1例，兩種抗病毒藥物聯(lián)用2例，抗病毒藥物與糖皮質(zhì)激素聯(lián)用1例，糖皮質(zhì)激素與抗生素聯(lián)用1例，保肝藥與降壓藥聯(lián)用1例。68例ADR病例均為首次用藥即發(fā)生不良反應(yīng)，發(fā)生在用藥后1 h以內(nèi)1例，占1.47%，用藥1 h～1 d發(fā)生ADR 23例，52.94%患者ADR發(fā)生在用藥1～7 d，見表2。

2.4ADR大于2例的藥品品種與主要臨床表現(xiàn) 涉及ADR大于2例的藥品共8種，抗病毒藥物居首位，其次為免疫抑制劑和抗感染藥物。ADR的臨床表現(xiàn)以胃腸道不適、肝功能異常等消化系統(tǒng)損害為主，見表3。

表2 ADR發(fā)生時(shí)間

2.5引起嚴(yán)重ADR的藥品品種與主要臨床表現(xiàn) 對(duì)26例嚴(yán)重ADR涉及到的藥品進(jìn)行統(tǒng)計(jì)，位于前5位的分別是硫酸羥氯喹片5例(19.23%)、托珠單抗注射液3例(11.54%)、洛匹那韋/利托那韋片2例(7.69%)、鹽酸莫西沙星氯化鈉注射液2例(7.69%)及注射用硫酸多粘菌素B 2例(7.69%)，共涉及藥物品種16種。嚴(yán)重ADR臨床表現(xiàn)以肝功能異常(7例)、血液系統(tǒng)異常(6例)為主，見表4。

2.6ADR累及器官/系統(tǒng)及臨床表現(xiàn) 68例ADR報(bào)告中，累積器官或系統(tǒng)合計(jì)80例次，消化系統(tǒng)損害最多，共37 例(46.25%)，主要表現(xiàn)為惡心、嘔吐等，其次為皮膚損害，共17例(21.25%)，主要表現(xiàn)為皮膚發(fā)黑、皮疹(紅斑疹、蕁麻疹)，見表5。

2.7ADR涉及的藥品超說明書用藥情況 發(fā)生ADR的超說明書用藥涉及的藥品、占比及超說明書用藥類型見表6。68例不良反應(yīng)報(bào)告中，36例(52.94%)存在超說明書用藥，發(fā)生ADR的患者用藥均存在超適應(yīng)證用藥，硫酸羥氯喹還存在超劑量使用的情況。

2.8ADR處理、轉(zhuǎn)歸及關(guān)聯(lián)性評(píng)價(jià) 68例中，35例(51.47%)停藥并經(jīng)抗過敏、護(hù)胃、抑酸、護(hù)肝、升白細(xì)胞、止瀉、菌群調(diào)節(jié)等對(duì)癥治療后好轉(zhuǎn)；27例(39.71%)僅停藥出現(xiàn)好轉(zhuǎn)；2例(2.94%)未停藥出現(xiàn)好轉(zhuǎn)；2例(2.94%)未停藥，分別經(jīng)護(hù)肝、抗過敏治療后好轉(zhuǎn)；1例(1.47%)減量并予以護(hù)胃對(duì)癥處理后好轉(zhuǎn)；1例(1.47%)未停藥，結(jié)果不詳。根據(jù)國家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)中心使用的Karch和Lasagna評(píng)價(jià)方法[5-6]對(duì)ADR進(jìn)行因果關(guān)系評(píng)價(jià)，很可能43例(63.24%)，可能25例(36.76%)，肯定0例。

表3 8種ADR大于2例的藥品及主要臨床表現(xiàn)

表4 嚴(yán)重的ADR涉及藥品及臨床表現(xiàn)

表5 ADR累及的器官或系統(tǒng)分布和臨床表現(xiàn)

表6 ADR涉及的超說明書用藥的藥品及類型

3 討論

3.1重視新的和嚴(yán)重ADR的監(jiān)測(cè) 依據(jù)世界衛(wèi)生組織發(fā)布的《藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)和報(bào)告指南》，若通過多份報(bào)告發(fā)現(xiàn)病例報(bào)告事件與某藥品之間有必然聯(lián)系，且是先前未知或未被描述過的，那么便獲得了一個(gè)有效“信號(hào)”，ADR信號(hào)的獲得取決于AE的嚴(yán)重程度和報(bào)告中所含信息的質(zhì)量。由此可見，新的和嚴(yán)重的報(bào)告是有效預(yù)警信號(hào)的來源。因此，新的和嚴(yán)重的ADR是藥品ADR監(jiān)測(cè)的重點(diǎn)，其比例是衡量ADR報(bào)告質(zhì)量和可利用性的一個(gè)重要指標(biāo)[7]。2020年2—5月，我院COVID-19患者共上報(bào)不良反應(yīng)68例，其中新的ADR報(bào)告9例，比例為13.24%；嚴(yán)重的(包括嚴(yán)重的、新的嚴(yán)重的) 報(bào)告26例，比例達(dá)到總ADR報(bào)表數(shù)的38.24%，比我院非疫情時(shí)期上報(bào)的新的/嚴(yán)重的不良反應(yīng)比例大幅度增加，這主要與疫情期間我院ADR監(jiān)測(cè)模式及疾病治療藥物有關(guān)。一方面，COVID-19疫情期間我院ADR監(jiān)測(cè)除自主呈報(bào)方式外，臨床藥師還對(duì)有潛在風(fēng)險(xiǎn)的藥物進(jìn)行了重點(diǎn)監(jiān)測(cè)，發(fā)揮了其專業(yè)敏感性，也更加關(guān)注新的和嚴(yán)重的ADR的監(jiān)測(cè)。另一方面，COVID-19作為一種新發(fā)傳染病，暴發(fā)初期其發(fā)展進(jìn)程相當(dāng)迅猛，對(duì)其發(fā)病機(jī)制缺乏充分的了解，進(jìn)行防治時(shí)缺乏針對(duì)性的抗病毒治療藥物，不可避免地存在超說明書用藥現(xiàn)象。一項(xiàng)研究表明，超說明書用藥與ADR的發(fā)生率有關(guān)，超說明書用藥的ADR發(fā)生率遠(yuǎn)高于按說明書用藥[8]。由表6可以看出，總的不良反應(yīng)病例中，一半以上(52.94%)的病例存在超說明書用藥。因此，超說明書用藥的潛在風(fēng)險(xiǎn)可能是新的嚴(yán)重的ADR發(fā)生的不容忽視的原因。當(dāng)臨床治療需要超說明書用藥時(shí)，應(yīng)權(quán)衡患者治療風(fēng)險(xiǎn)與獲益，并進(jìn)行ADR的嚴(yán)密監(jiān)測(cè)，尤其重視新的和嚴(yán)重的ADR監(jiān)測(cè)。

3.2嚴(yán)重ADR涉及的藥品種類及臨床表現(xiàn) 如表3所示，我院此次的ADR報(bào)告中嚴(yán)重ADR共涉及16種藥物，硫酸羥氯喹片ADR發(fā)生比例最高(20.59%)。表5顯示硫酸羥氯喹致5例嚴(yán)重ADR，其中包括1例出現(xiàn)嚴(yán)重胃腸道反應(yīng)。國家衛(wèi)生健康委員會(huì)發(fā)布的各版《新型冠狀病毒肺炎診療方案》均未推薦羥氯喹的使用。雖然目前羥氯喹對(duì)新冠肺炎的療效及安全性尚未得到一致的結(jié)論，但我院的ADR監(jiān)測(cè)結(jié)果提示臨床應(yīng)盡可能避免使用療效及安全性未經(jīng)證實(shí)的治療藥物(包括適應(yīng)證、用法、用量等)。此外，因皮膚與胃腸道系統(tǒng)的臨床表現(xiàn)較為直觀、容易被發(fā)現(xiàn)，而肝、腎、血液系統(tǒng)等損害需要進(jìn)行相關(guān)的實(shí)驗(yàn)室檢查方可確定[9]。我院此次監(jiān)測(cè)到的嚴(yán)重ADR臨床表現(xiàn)以肝功能異常、血液系統(tǒng)異常為主，提示臨床醫(yī)師使用這些藥物時(shí)需注意密切監(jiān)測(cè)相關(guān)實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)，降低用藥風(fēng)險(xiǎn)。

3.3重視老年人ADR監(jiān)測(cè) 由表1可知，我院收集的68例COVID-19患者ADR報(bào)告中，發(fā)生ADR最多的年齡段為61～80歲，占總ADR的55.88%，這與文獻(xiàn)[10]報(bào)道的老年人用藥ADR的構(gòu)成比是一致的。一方面，老年患者和有基礎(chǔ)疾病的COVID-19患者相對(duì)年輕人預(yù)后不良[1]，病情危重的患者中老年患者數(shù)量相對(duì)較多，我院為COVID-19重癥患者定點(diǎn)醫(yī)院，因此接診的老年患者數(shù)量較多，發(fā)生ADR的老年患者比例較大。另一方面，中老年人ADR發(fā)生率高與中老年患者基礎(chǔ)疾病較多，病情復(fù)雜，用藥品種較多，肝腎功能降低，藥物消除減慢相關(guān)[11]。因此，提示臨床醫(yī)師對(duì)于老年人的藥物治療需格外謹(jǐn)慎，須詳細(xì)了解患者既往病史、過敏史、用藥史，結(jié)合患者實(shí)際制定個(gè)體化方案，同時(shí)加強(qiáng)用藥監(jiān)測(cè)，減少ADR的發(fā)生。

由于藥物的雙重性，藥物的ADR不可避免，同時(shí)ADR的發(fā)生也與多種因素有關(guān)，但合理用藥是一種減少ADR發(fā)生的有效手段。通過對(duì)我院2020年2—5月COVID-19患者ADR報(bào)告的分析，提示臨床用藥應(yīng)嚴(yán)格把握適應(yīng)證和用法用量，超說明書用藥應(yīng)特別加強(qiáng)ADR監(jiān)測(cè)，詳細(xì)詢問患者既往用藥史及不良反應(yīng)史，同時(shí)要注意加強(qiáng)對(duì)老年人的用藥監(jiān)護(hù)，根據(jù)患者的病情制定個(gè)體化用藥方案。此外，ADR的監(jiān)測(cè)模式可多種方式相結(jié)合，此次我院臨床藥師參與臨床實(shí)踐，重點(diǎn)監(jiān)測(cè)有潛在風(fēng)險(xiǎn)的超說明書用藥，從而及早發(fā)現(xiàn)ADR尤其是嚴(yán)重的和新的ADR并反饋給臨床，最大限度地減少、避免類似ADR再次發(fā)生，促進(jìn)臨床合理用藥。