李夢(mèng)依，楊玉丹，馬青青，高明

(鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院 腫瘤科，河南 鄭州 450000)

肺癌是目前世界范圍內(nèi)發(fā)病率及死亡率最高的惡性腫瘤，其中非小細(xì)胞肺癌(non-small cell lung cancer，NSCLC)患者占肺癌總數(shù)的80%～90%。多數(shù)NSCLC在確診時(shí)已處于晚期。對(duì)晚期NSCLC治療方案的選擇一直是臨床研究的重點(diǎn)及難點(diǎn)。既往培美曲塞與鉑類聯(lián)合化療因其較好的臨床療效被用作晚期NSCLC一線化療及一線化療后的維持治療[1]，但化療后容易出現(xiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移、局部復(fù)發(fā)、部分療效不顯著及全身毒副作用等問(wèn)題。表皮生長(zhǎng)因子受體(epidermal growth factor receptor，EGFR)在NSCLC中高表達(dá)[2]。有研究顯示，50.2%的晚期肺腺癌患者伴有EGFR敏感突變[3]。對(duì)EGFR基因擴(kuò)增陽(yáng)性的肺腺癌患者，一代表皮生長(zhǎng)因子受體酪氨酸激酶抑制劑(epidermal growth factor receptor-tyrosine kinase inhibitors，EGFR-TKIs)在無(wú)進(jìn)展生存期(progress-free survival，PFS)、疾病客觀緩解率(objective response rate，ORR)方面均優(yōu)于化療組[4]。一代EGFR-TKIs開啟了精準(zhǔn)靶向治療的先鋒，在NSCLC中的一線標(biāo)準(zhǔn)治療地位也由此被奠定。

目前，一代EGFR-TKIs是治療EGFR基因突變的NSCLC的常用藥物[5]，但治療9.2～14.7個(gè)月后EGFR基因的獲得性耐藥突變限制了其在臨床上的應(yīng)用。三代EGFR-TKIs是使用一代EGFR-TKIs出現(xiàn)獲得性耐藥突變后的常用選擇[6]，但對(duì)于初診時(shí)即選用三代EGFR-TKIs的患者在出現(xiàn)耐藥后或?qū)o(wú)藥可用。有研究表明，EGFR-TKIs聯(lián)合化療對(duì)攜帶EGFR基因突變的NSCLC患者的療效更佳[7]。常見(jiàn)的EGFR基因突變類型為19外顯子缺失突變(19Del突變)和21外顯子L858R點(diǎn)突變(21L858R突變)，稱為經(jīng)典突變，占50%～90%，但EGFR-TKIs聯(lián)合化療對(duì)EGFR基因19Del突變的NSCLC患者和EGFR基因21L858R突變的NSCLC患者的臨床療效可能不同。本研究比較一代EGFR-TKIs聯(lián)合化療對(duì)兩種EGFR基因經(jīng)典突變NSCLC的療效。

1 資料與方法

1.1 一般資料回顧性分析2017年4月至2019年12月鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院腫瘤科收治的34例攜帶EGFR經(jīng)典突變而其他基因突變?yōu)殛幮缘耐砥?ⅢB期或Ⅳ期)NSCLC患者。按基因突變種類將患者分為兩組，即EGFR基因19Del突變?yōu)锳組(18例)，EGFR基因21L858R突變?yōu)锽組(16例)。本研究經(jīng)鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)?；颊呒凹覍僭诮邮苤委熐熬炇鹬橥鈺組：男9例，女9例；年齡<65歲11例，≥65歲7例；臨床分期為ⅢB期4例，Ⅳ期14例；有吸煙史3例；腦轉(zhuǎn)移6例。B組：男8例，女8例；年齡<65歲8例，≥65歲8例；臨床分期為ⅢB期3例，Ⅳ期13例；有吸煙史3例；腦轉(zhuǎn)移9例。A組性別、年齡、臨床分期、吸煙史及腦轉(zhuǎn)移情況分別與B組比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

1.2 選取標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1納入標(biāo)準(zhǔn) (1)經(jīng)病理學(xué)確診的手術(shù)不可切除的晚期(ⅢB期或Ⅳ期)NSCLC，經(jīng)二代測(cè)序(NGS法)檢測(cè)到EGFR基因19Del突變或EGFR基因21L858R突變，其他基因突變均為陰性；(2)初治或曾接受過(guò)化療但已從過(guò)去任何一次化療的毒副反應(yīng)中恢復(fù)；(3)根據(jù)實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)(RECIST 1.1)評(píng)估至少含1個(gè)可測(cè)量病灶；(4)ECOG體力狀況評(píng)分為0～1分；(5)年齡≥18歲，性別不限；(6)規(guī)律隨訪，依從性良好，臨床資料完整；(7)對(duì)化療藥及靶向藥物有較好的耐受性，至少接受4個(gè)周期的化療，每天規(guī)律口服靶向藥。

1.2.2排除標(biāo)準(zhǔn) (1)既往曾確診或者治療過(guò)的其他惡性腫瘤；(2)有神經(jīng)疾病或精神病史；(3)已知具有嚴(yán)重或未能控制的基礎(chǔ)疾??；(4)存在化療禁忌證。

1.3 治療方法給予所有患者化療聯(lián)合口服一代EGFR-TKIs治療。一代EGFR-TKIs：埃克替尼(貝達(dá)藥業(yè)股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20110061)每次125 mg，每日3次，或吉非替尼[齊魯制藥(海南)有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20163465]每次250 mg，每日1次。根據(jù)患者耐受情況選用培美曲塞聯(lián)合洛鉑進(jìn)行化療。培美曲塞(齊魯制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20060672)500 mg·m-2，第1天靜脈滴注；洛鉑(海南長(zhǎng)安國(guó)際制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20080359)40 mg，第1天靜脈滴注。21 d為1個(gè)周期，最多6個(gè)周期后改為每周期使用培美曲塞500 mg·m-2第1天靜脈滴注的單藥維持治療，直至患者不能耐受或因疾病進(jìn)展而終止治療或死亡，觀察評(píng)價(jià)臨床療效。

1.4 療效觀察治療前對(duì)患者進(jìn)行基線評(píng)估，采用胸腹部CT及全身骨掃描評(píng)估顱外病灶，選用MRI評(píng)估顱內(nèi)病灶。根據(jù)實(shí)體腫瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)(RECIST 1.1)評(píng)價(jià)療效，包括完全緩解(complete response，CR)、部分緩解(partial response，PR)、疾病穩(wěn)定(stable disease，SD)和疾病進(jìn)展(progressive disease，PD)?？陀^緩解率(objective response rate，ORR)為CR率與PR率之和。隨訪記錄PFS和不良反應(yīng)。每2個(gè)化療周期采用影像學(xué)檢查評(píng)估臨床療效。每周期化療前1 d、第7天及第14天復(fù)查血常規(guī)、肝腎功能。通過(guò)在院觀察及電話溝通方式獲得患者不良反應(yīng)的相關(guān)資料。隨訪記錄至患者不能耐受或因疾病進(jìn)展而終止治療或死亡，隨訪截止到2019年12月31日。研究終點(diǎn)：主要終點(diǎn)為中位PFS和1 a PFS率，次要終點(diǎn)為ORR。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法采用SPSS 19.0統(tǒng)計(jì)軟件處理數(shù)據(jù)。計(jì)數(shù)資料以頻數(shù)和率(%)表示，組間比較采用Fisher確切概率法；采用Kaplan-Meier法繪制生存曲線，采用log-rank檢驗(yàn)比較生存率。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 不良反應(yīng)兩組患者均未發(fā)生≥3級(jí)的胃腸道反應(yīng)。兩組不良反應(yīng)(骨髓抑制、≥3級(jí)骨髓抑制、胃腸道反應(yīng)、肝功能受損、≥3級(jí)肝功能受損)發(fā)生率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見(jiàn)表1。

表1 兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較[n(%)]

2.2 臨床療效(1)治療后，A組達(dá)到PR者16例，SD者2例，ORR為88.9%(16/18)；治療后，B組達(dá)到PR者4例，SD者12例，ORR為25.0%(4/16)。B組ORR低于A組(P=0.001)。(2)B組1 a PFS率[25.0%(4/16)]與A組[44.4%(8/18)]比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.297)。(3)A組中位PFS為18個(gè)月(95% CI：15.72～20.28)，B組中位PFS為10個(gè)月(95% CI：8.38～11.62)。B組中位PFS短于A組(P=0.039)。見(jiàn)圖1。

圖1 EGFR基因19Del突變與EGFR基因21L858R突變

3 討論

近些年來(lái)，新藥物的研發(fā)上市使得NSCLC的精準(zhǔn)靶向治療方案趨于多樣化。EGFR是人類表皮因子生長(zhǎng)受體(human epidermal growth factor receptor，HER)的眾多家庭成員之一，由胞外段的配體結(jié)合區(qū)、跨膜區(qū)及胞內(nèi)酪氨酸激酶區(qū)組成。其激酶結(jié)構(gòu)域是由18～24號(hào)外顯子編碼，調(diào)控腫瘤形成的過(guò)程，而突變主要集中于胞內(nèi)編碼結(jié)構(gòu)域(外顯子18～21)，其中以19Del突變和21L858R突變最常見(jiàn)。19Del突變是EGFR第746～752位密碼子缺失突變導(dǎo)致編碼蛋白部分氨基酸序列丟失，使受體ATP結(jié)合囊的角度發(fā)生改變。TKIs藥物通過(guò)與ATP位點(diǎn)的競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合發(fā)揮抗腫瘤的作用。21L858R突變?yōu)镋GFR第858位密碼子的錯(cuò)義突變，由R-亮氨酸代替原來(lái)的L-精氨酸。該突變位點(diǎn)與激酶活化環(huán)中高度保守的模體緊密相鄰，增強(qiáng)了腫瘤細(xì)胞對(duì)TKIs的敏感性。

Lee等[8]對(duì)帶有EGFR突變的NSCLC患者進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn)，單用EGFR-TKIs時(shí)，19Del突變的NSCLC患者預(yù)后好于21L858R突變的患者。本研究結(jié)果顯示，接受一代EGFR-TKIs聯(lián)合化療的19Del突變的NSCLC患者PFS長(zhǎng)于21L858R突變者，兩組不良反應(yīng)發(fā)生率無(wú)明顯差別。無(wú)論單一EGFR-TKIs靶向治療還是與化療藥物聯(lián)合應(yīng)用，對(duì)19Del突變患者的療效均好于21L858R突變患者，可以推測(cè)這種療效差異可能與基因突變位點(diǎn)本身的結(jié)構(gòu)有關(guān)。有研究顯示該療效差異可能與初治NSCLC患者19Del突變與T790M耐藥突變共存的概率低于21L858R突變有關(guān)[9]，更明確的原因還有待研究。本研究的不足之處為樣本例數(shù)較少，需要更大的樣本量進(jìn)一步驗(yàn)證結(jié)果。在本研究中，采用靶向藥物與化療藥物聯(lián)合治療患者，3級(jí)以上不良反應(yīng)發(fā)生率較高。雖然經(jīng)過(guò)對(duì)癥處理后不良反應(yīng)均得到緩解，但可能會(huì)影響該方案在臨床上的推廣。如何優(yōu)化治療方案及減少不良反應(yīng)值得進(jìn)一步探討。

綜上所述，一代EGFR-TKIs聯(lián)合化療治療EGFR基因19Del突變NSCLC患者較EGFR基因21L858R突變患者的PFS更長(zhǎng)。這一特征在臨床用藥及預(yù)測(cè)患者預(yù)后方面具有重要意義。