王曉晶 張杜平 酉鵬華

(1 陜西省西安市第九醫(yī)院老年病一科，西安市 710000，電子郵箱：xiao5656jing@163.com；2 兵器工業(yè)五二一醫(yī)院泌尿外科，陜西省西安市 710000；3 陜西省人民醫(yī)院心血管內(nèi)科，西安市 710000)

臨床上，2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus,T2DM)、骨質(zhì)疏松癥(或低骨密度)及動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)生率較高，且多以“共病”形式出現(xiàn)[1-3]。目前，已有研究表明絕經(jīng)后婦女骨密度降低與動(dòng)脈粥樣硬化高風(fēng)險(xiǎn)有關(guān)[1-2]。T2DM不僅可引起血糖水平異常，也會(huì)影響身體其他系統(tǒng)，可導(dǎo)致鈣穩(wěn)態(tài)、骨骼代謝和骨質(zhì)量紊亂。研究表明，T2DM患者腰椎T評(píng)分較健康人群顯著下降[4]。此外，血糖水平異常與多種大血管并發(fā)癥(冠狀動(dòng)脈疾病和腦血管疾病)和微血管并發(fā)癥(腎功能衰竭、失明、截肢、神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥)有關(guān)[3]。頸動(dòng)脈內(nèi)膜中層厚度(intima-media thickness,IMT)是一種無(wú)創(chuàng)篩查臨床動(dòng)脈粥樣硬化的有效臨床指標(biāo)。但目前很少有研究單獨(dú)評(píng)估男性T2DM患者骨密度與IMT的關(guān)系。本研究在傾向性評(píng)分匹配研究基礎(chǔ)上，分析男性T2DM患者的股骨頸、腰椎骨密度及其與頸動(dòng)脈IMT的關(guān)系。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2016年1月至2019年5月間于西安市第九醫(yī)院、兵器工業(yè)五二一醫(yī)院、陜西省人民醫(yī)院就診的206例T2DM男性患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：符合美國(guó)糖尿病協(xié)會(huì)制定的T2DM診斷標(biāo)準(zhǔn)[5]。排除標(biāo)準(zhǔn)：1型糖尿病患者；長(zhǎng)期使用糖皮質(zhì)激素患者；甲狀腺功能亢進(jìn)、甲狀腺功能減退、甲狀旁腺功能低下或甲狀旁腺功能亢進(jìn)、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、Paget′s骨病、骨源性骨病患者。同時(shí)，納入在西安市第九醫(yī)院進(jìn)行體檢的247例男性，均無(wú)糖尿病，排除標(biāo)準(zhǔn)同上。根據(jù)年齡、體質(zhì)指數(shù)進(jìn)行傾向評(píng)分匹配，按照1 ∶1不取代的最近鄰匹配法完成匹配。最終T2DM組與非T2DM組均納入98例研究對(duì)象。T2DM組患者年齡(56.87±10.52)歲，體質(zhì)指數(shù)(31.44±4.58)kg/m2，T2DM病程(11.36±10.36)年；非T2DM組研究對(duì)象年齡(56.67±10.64)歲，體質(zhì)指數(shù)(31.26±4.62)kg/m2。本研究經(jīng)西安市第九醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，均獲得研究對(duì)象知情同意且簽署知情同意書。

1.2 數(shù)據(jù)收集 收集一般資料(年齡、體質(zhì)指數(shù)、吸煙史、高血壓史、高膽固醇血癥史)，血液指標(biāo)[總膽固醇、三酰甘油、LDL、HDL、糖化血紅蛋白(hemoglobin A1c,HbA1c)]，以及血壓(收縮壓、舒張壓)。其中，吸煙定義為每天至少吸1支煙，連續(xù)吸煙1年以上；高血壓定義為未使用降壓藥物的情況下診室收縮壓≥140 mmHg和(或)舒張壓≥90 mmHg；高膽固醇血癥定義為空腹?fàn)顟B(tài)下血清中總膽固醇含量>200 mg/dL。

1.3 骨密度的測(cè)定 采用Hologic?QDR-4500 DXA密度計(jì)測(cè)定股骨頸、腰椎(L1～L4)的骨密度，結(jié)果以g/cm2和標(biāo)準(zhǔn)偏差分?jǐn)?shù)(T評(píng)分)表示。根據(jù)世界衛(wèi)生組織標(biāo)準(zhǔn)[6]，T評(píng)分<-2.5定義為骨質(zhì)疏松癥，T評(píng)分在-1至-2.5之間定義為骨量減少，T評(píng)分>-1定義為骨質(zhì)正常。骨質(zhì)疏松癥或骨量減少定義為低骨密度組，骨質(zhì)正常定義為正常骨密度組。

1.4 IMT的測(cè)定 采用配備10 MHz線性陣列換能器的超聲機(jī)(韓國(guó)Medison Accuvix V20 Prestige)對(duì)雙側(cè)頸總動(dòng)脈進(jìn)行高分辨率超聲檢查?；颊呷⊙雠P位，頭向后傾斜。橫斷面掃描定位頸動(dòng)脈，探頭旋轉(zhuǎn)90°，獲取并記錄左右頸動(dòng)脈的縱向圖像。IMT的定義是管腔內(nèi)膜界面與中層外膜界面之間的距離。IMT測(cè)量起始點(diǎn)位于頸總動(dòng)脈遠(yuǎn)端壁靠近頸動(dòng)脈球0.5～1.0 cm處。測(cè)量舒張末期頸總動(dòng)脈遠(yuǎn)端壁10 mm長(zhǎng)度內(nèi)血管壁回聲之間距離。計(jì)算10 mm長(zhǎng)度內(nèi)IMT平均值。本研究中，IMT定義為左側(cè)頸動(dòng)脈IMT與右側(cè)頸動(dòng)脈IMT平均值。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 采用SPSS 22.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)數(shù)資料以例數(shù)或百分比表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)；計(jì)量資料以(x±s)表示，組間比較采用t檢驗(yàn)；采用Spearman檢驗(yàn)分析骨密度、T評(píng)分與IMT的相關(guān)性；IMT的影響因素采用一元及多元線性回歸模型分析。以P<0.05表示差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 T2DM組與非T2DM組的臨床資料的比較 兩組一般資料、血液指標(biāo)及血壓差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05)，具有可比性。見表1。

表1 兩組臨床資料的比較

組別n總膽固醇(x±s,mg/dL)三酰甘油(x±s,mg/dL)LDL(x±s,mg/dL)HDL(x±s,mg/dL)收縮壓(x±s,mmHg)舒張壓(x±s,mmHg)T2DM組98177.72±26.85143.67±48.68105.74±24.4744.69±19.68143.40±23.4186.14±15.34非T2DM組98172.98±30.98140.34±41.69106.11±20.3842.65±20.41136.62±35.2885.65±16.75 t/χ2值1.3350.5140.1150.7121.5850.214P值0.1830.6080.9090.4770.1150.831

2.2 T2DM組與非T2DM組的骨密度、T評(píng)分及IMT的比較 T2DM組股骨頸骨密度、腰椎骨密度、股骨頸T評(píng)分、腰椎T評(píng)分均低于非T2DM組，而IMT高于非T2DM組(均P<0.05)。見表2。

表2 兩組骨密度、T評(píng)分及IMT的比較(x±s)

2.3 低骨密度組與正常骨密度組的臨床資料及IMT的比較 98例T2DM患者中，股骨頸部位的骨質(zhì)疏松患者41例(41.8%)，骨量減少患者20例(20.4%)；腰椎部位的骨質(zhì)疏松患者31例(31.6%)，骨量減少患者25例(25.5%)。腰椎低骨密度組體質(zhì)指數(shù)高于正常骨密度組，而不同部位低骨密度組IMT高于正常骨密度組(均P<0.05)。見表3。

表3 低骨密度組與正常骨密度組的臨床資料及IMT的比較

2.4 T2DM患者IMT與股骨頸和腰椎部位骨密度及T評(píng)分的相關(guān)性 T2DM患者的IMT與股骨頸和腰椎部位的骨密度及T評(píng)分均呈負(fù)相關(guān)(均P<0.05)。見圖1。

圖1 T2DM患者的IMT與不同部位骨密度及T評(píng)分的散點(diǎn)圖

2.5 T2DM患者IMT影響因素的一元及多元線性回歸分析 以IMT為因變量，分別以年齡、體質(zhì)指數(shù)、吸煙史、高血壓史、高膽固醇血癥、血脂指標(biāo)、HbA1c、血壓、股骨頸和腰椎的骨密度及T評(píng)分為自變量，進(jìn)行一元線性回歸分析。變量賦值：吸煙史為否=0，是=1；高血壓史為否=0，是=1；其余變量均為實(shí)測(cè)值。結(jié)果顯示，年齡、體質(zhì)指數(shù)、吸煙史、股骨頸骨密度、腰椎骨密度、股骨頸T評(píng)分、腰椎T評(píng)分均與IMT相關(guān)(均P<0.05)，見表4。將一元回歸分析差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的指標(biāo)為自變量納入多元線性回歸模型(逐步回歸法)分析，結(jié)果顯示，體質(zhì)指數(shù)、吸煙史、股骨頸骨密度、腰椎骨密度、股骨頸T評(píng)分、腰椎T評(píng)分是IMT的影響因素(均P<0.05)，見表5。

表4 一元及線性回歸分析結(jié)果

表5 多元及線性回歸分析結(jié)果

3 討 論

T2DM和骨質(zhì)疏松癥或骨量減少均是臨床常見疾病。T2DM已成為世界上最大的健康問(wèn)題之一，幾乎影響人體所有器官系統(tǒng)，發(fā)病率和遠(yuǎn)期死亡率均較高。糖尿病通常與骨量變化有關(guān)，因此“糖尿病性骨病”概念隨即被提出。在我國(guó)，糖尿病性骨病常被忽略，因此患者及臨床醫(yī)師均對(duì)糖尿病性骨病缺乏認(rèn)識(shí)。雖然骨質(zhì)疏松癥或骨量減少是1型糖尿病的并發(fā)癥之一，但是T2DM對(duì)骨密度的影響仍存在爭(zhēng)議[7]，在不同研究中發(fā)現(xiàn)T2DM患者的骨密度值有所增加[8]、減少[4]或者保持不變[9]。而早期發(fā)現(xiàn)T2DM患者骨質(zhì)疏松癥或者骨量減少，可能有助于預(yù)防骨丟失和降低骨折發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。

本研究結(jié)果顯示，T2DM患者股骨頸及腰椎骨密度及T評(píng)分較非T2DM者下降(P<0.05)，股骨頸或腰椎的骨質(zhì)疏松/骨量減少的總發(fā)生率均超過(guò)50%。由此可見，男性T2DM患者合并骨質(zhì)疏松癥或骨量減少較普遍。目前，有學(xué)者提出一些潛在機(jī)制來(lái)解釋T2DM和骨質(zhì)疏松癥或骨量減少之間的關(guān)系[4]：胰島素的合成代謝失調(diào)可導(dǎo)致骨質(zhì)疏松癥或骨量減少；此外，組織病理學(xué)檢查顯示，T2DM患者骨細(xì)胞表面、皮質(zhì)厚度、骨樣厚度、骨樣體積、骨體積均較低，提示T2DM可抑制成骨細(xì)胞的骨形成。

絕經(jīng)后雌激素水平會(huì)下降，這導(dǎo)致絕經(jīng)后女性體內(nèi)雌激素對(duì)頸動(dòng)脈粥樣硬化和骨質(zhì)疏松癥的保護(hù)作用降低[1]?？紤]到雌激素與骨密度和IMT之間存在這樣的生物學(xué)聯(lián)系，本研究?jī)H納入男性T2DM患者進(jìn)行分析。低骨密度與頸動(dòng)脈粥樣硬化可能有共同危險(xiǎn)因素，如高齡、雌激素缺乏、炎癥、高同型半胱氨酸血癥和核因子κB受體活化因子配體/骨保護(hù)素系統(tǒng)的激活[10]。最近一項(xiàng)循證醫(yī)學(xué)研究證實(shí)，低骨密度是老年頸動(dòng)脈粥樣硬化高風(fēng)險(xiǎn)的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子，隨著骨密度降低，動(dòng)脈粥樣硬化性血管畸形的風(fēng)險(xiǎn)增加[11]。在本研究T2DM男性患者中，無(wú)論是股骨頸還是腰椎，低骨密度組IMT均高于正常骨密度組，且IMT與股骨頸及腰椎部位的骨密度及T評(píng)分均呈負(fù)相關(guān)(均P<0.05)；進(jìn)一步行多元線性回歸分析，結(jié)果也顯示，股骨頸骨密度、腰椎骨密度、股骨頸T評(píng)分、腰椎T評(píng)分均與男性T2DM患者IMT水平呈負(fù)相關(guān)(均P<0.05)，即骨密度越低，頸動(dòng)脈IMT越高，表明骨密度降低可能會(huì)增加動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。研究表明[12],維生素D受體多態(tài)性可能是將骨密度變化與動(dòng)脈粥樣硬化聯(lián)系起來(lái)的因素，最直接潛在機(jī)制可能是：維生素D受體通過(guò)增強(qiáng)破骨細(xì)胞介導(dǎo)的吸收過(guò)程，以毛細(xì)血管叢的形式從骨中釋放鈣離子和磷酸鹽；這些礦物離子和/或復(fù)合物可能會(huì)定位到血管壁上，為未來(lái)礦化提供機(jī)會(huì)。另外，體外研究表明，在局部磷酸鹽濃度升高的情況下，血管平滑肌細(xì)胞可能呈現(xiàn)成骨細(xì)胞表型并沉積羥基磷灰石鈣[13]。此外，骨質(zhì)疏松癥與血管疾病相關(guān)基因多態(tài)性和表型具有相關(guān)性，成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子23的共受體、骨保護(hù)素和骨形態(tài)發(fā)生蛋白7均支持骨轉(zhuǎn)換和血管疾病之間聯(lián)系[14-16]。值得注意的是，在本研究中我們觀察到股骨頸及腰椎低骨密度組體質(zhì)指數(shù)高于正常骨密度組，且體質(zhì)指數(shù)增高也是頸動(dòng)脈IMT增加的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(P<0.05)。鑒于此，我們推測(cè)體質(zhì)指數(shù)可能是另外一個(gè)解釋男性T2DM患者低骨密度與頸動(dòng)脈粥樣硬化之間關(guān)聯(lián)的原因:高體質(zhì)指數(shù)會(huì)增加骨骼的機(jī)械負(fù)荷；此外，高體質(zhì)指數(shù)通過(guò)與慢性炎癥和胰島素抵抗相關(guān)的機(jī)制增加動(dòng)脈粥樣硬化的風(fēng)險(xiǎn)[17]。

此外，與腰椎骨密度相比，股骨頸骨密度測(cè)量獲可更準(zhǔn)確預(yù)測(cè)IMT增加。由于腰椎形態(tài)及密度不規(guī)則，在系統(tǒng)測(cè)量中缺乏準(zhǔn)確性，導(dǎo)致假陽(yáng)性結(jié)果。因此，世界衛(wèi)生組織在制定骨質(zhì)疏松性骨折的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分時(shí)，并不推薦使用腰椎骨密度測(cè)量。本研究結(jié)果也顯示，股骨頸骨密度或T評(píng)分的標(biāo)準(zhǔn)化系數(shù)絕對(duì)值高于腰椎骨密度或T評(píng)分，提示股骨頸骨密度或T評(píng)分對(duì)頸動(dòng)脈IMT的影響程度大于腰椎骨密度或T評(píng)分。

綜上所述，男性T2DM患者合并骨質(zhì)疏松癥或骨量減少的發(fā)生率較高，且骨密度越低IMT越高，動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)可能越高。